DE3004554A1 - Antihypertensive quinazoline derivs. - substd. by 2-acylamino: alkylamino group - Google Patents
Antihypertensive quinazoline derivs. - substd. by 2-acylamino: alkylamino groupInfo
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Abstract
Description
Alkylendiaminderivate, ihre Herstellung und Alkylenediamine derivatives, their preparation and
pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue Alkylendiaminderivate und ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten. pharmaceutical agents The invention relates to new alkylenediamine derivatives and their manufacture and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients contain.
Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 2g 04 445.9) betrifft Alkylendiaminderivate der Formel I in der bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig H, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl, R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2, eine Gruppe oder eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2 und p = 0, 1 oder 2 und n 2, 3 oder 4 sowie ihre Salze.The main patent (patent application P 2g 04 445.9) relates to alkylenediamine derivatives of the formula I. in which: R1 and R2 each independently denote H, C1- to C4-alkyl or benzyl, R is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a group with m = 0, 1 or 2, a group or a group with m = 0, 1 or 2 and p = 0, 1 or 2 and n 2, 3 or 4 and their salts.
Diese Verbindungen bzw ihre Salze besitzen insbesondere kardiovaskuläre Wirksamkeit und sind entsprechend beispielsweise auf diesem Indikationsgebiet vorteilhaft anwendbar.These compounds or their salts are particularly cardiovascular Effectiveness and are accordingly advantageous in this area of indication, for example applicable.
Aufgrund umfangreicher Strukturuntersuchungen wurde überraschend festgestellt, daß die Struktur der nach dem im Hauptpatent angegebenen Verfahren hergestellten beispielhaften Verbindungen nicht der dafür angegebenen Formel entspricht, sondern die Substituentcn R1 und R2 in den Formeln der Beispiele gegeneinander zu vertauschen sind.Due to extensive structural investigations, surprised found that the structure of the process specified in the main patent prepared exemplary compounds does not correspond to the formula given for it, rather, the substituents R1 and R2 in the formulas of the examples are assigned to one another are swapped.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel Ia in der bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl, R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2 eine Gruppe oder eine Gruppe mit m = 0, 1 ode 2 und p = O, 1 oder 2 und n 2, 3 oder 4.The compounds according to the invention correspond to the formula Ia in which: R1 and R2 are each independently of one another H, C1 to C4 alkyl or benzyl, R is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a group with m = 0, 1 or 2 a group or a group with m = 0, 1 or 2 and p = 0, 1 or 2 and n 2, 3 or 4.
Die neue Struktur der Verbindungen Ia wurde in umfangreichen IR- und SMR-Untersuchungen bestätigt.The new structure of the compounds Ia was in extensive IR and SMR tests confirmed.
Die Struktur der Verbindungen der Formel I gemäß HaupUpatent ergibt sich aus der Struktur der intermediären Amine (III), die mit den 4-Amino-6.7-dimethoyychinazolinen (II) kondensiert werden.The structure of the compounds of the formula I according to the main patent results from the structure of the intermediate amines (III), those with the 4-amino-6.7-dimethoyychinazolinen (II) to be condensed.
Die Struktur der Amine (III) entspricht nicht der im Haupt patent angegebenen Formel III sondern der Formel IIIa Insbesondere die Amin-Zwischenprodukte, in deren Formel R1 = H ist und die durch Umsetzung eines Aminonitrils mit einer Osrbonsäure R-C00E oder einem ihrer funktionellen Derivate und anschließende Reduktion der acylierten Zwischenverbindung erhältlich sind, besitzen die Formel III'a Das 15N- und das 13C-NMR-Spektrum bestätigten die Formel III'a entsprechende Struktur der Amin-Zwischenprodukte.The structure of the amines (III) does not correspond to the formula III given in the main patent but the formula IIIa In particular, the amine intermediates, in the formula of which R1 = H and the reaction of an aminonitrile with a carbonic acid R-C00E or one of its functional derivatives and subsequent reduction of the acylated intermediate are available have the formula III'a The 15N and 13C-NMR spectra confirmed the structure of the amine intermediates corresponding to formula III'a.
Insbesondere in dem Fall, wenn R1 = H, R2 = CH3 und ii = 3 sind, besitzt das Amin-Zwischenprodukt folgende Formel III"a: und stellt folglich ein sekundares Amin dar.In particular in the case when R1 = H, R2 = CH3 and ii = 3, the amine intermediate has the following formula III "a: and is therefore a secondary amine.
In der Beschreibung der Hauptanmeldung ist für diese Verbindung die Formel III also die eines primären Amins, angegeben.In the description of the main application, the formula III is for this compound i.e. that of a primary amine.
Die 15N- und 13C-NMR-Spektren bestätigen die Struktur als sekundäres Amin: 15-NMR-Spektrum: Das mit 15N gekoppelt NMR-Spektrum zeigt ein Dublett mit Zentrum bei 90,4 ppm/15NH4#, NO3#, das dem Amidstickstoff entspricht (1J(15NH) = 91,5 Hz), sowie ein Singulett bei 1,6 ppm/15NH4#, NO3#. Es liegt keine Kopplung mit dem Wasserstoff vor, da dieser sehr beweglich ist (Austauschgeschwindigkeit über 1J-1(15NH)).The 15N and 13C NMR spectra confirm the structure as secondary Amine: 15-NMR spectrum: the NMR spectrum coupled with 15N shows a doublet with Center at 90.4 ppm / 15NH4 #, NO3 #, which corresponds to the amide nitrogen (1J (15NH) = 91.5 Hz), as well as a singlet at 1.6 ppm / 15NH4 #, NO3 #. There is no coupling with the hydrogen, as it is very mobile (exchange rate about 1J-1 (15NH)).
3O-NMR-spektrum: Das 13C-NMR-Spektrum ergibt für die CH-Gruppe eine Kopplungskonstante 1J(13CH) = 132,5 Hz, die für eine Gruppierung H3C-NH- charakteristisch ist. 3O-NMR spectrum: The 13C-NMR spectrum shows a for the CH group Coupling constant 1J (13CH) = 132.5 Hz, which is characteristic of a grouping H3C-NH- is.
Es handelt sich folglich beim Amin IIIa um ein sekundäres Amin.The amine IIIa is consequently a secondary amine.
Auch aufgrund chemischer Überlegungen hinsichtlich der Reduktion des Nitril-Zwischenprodukts konnte die Struktur der Amine IIIa bestätigt werden.Also due to chemical considerations regarding the reduction of the nitrile intermediate the structure of the amines IIIa could be confirmed.
Die katalytische Reduktion dieser Nitril-Zwischenverbindung führt Je nach den Reduktionsbedingungen zum primären Amin III sowie zum sekundären Amin IIIa, das sich durch Spaltung eines als Zwischenprodukt auftretenden Hydropyrimidins der Formel bildet, das in einigen Fällen bei der Reduktion isoliert werden konnte.The catalytic reduction of this nitrile intermediate leads, depending on the reduction conditions, to the primary amine III and to the secondary amine IIIa, which is formed by cleavage of an intermediate hydropyrimidine of the formula forms, which in some cases could be isolated during the reduction.
Die FR-PS 1 415 468 (Armour Co.) sowie die Publikation von H. Mikolajewska und A. Kotelko, Acta Polon. Pharlu. 22 (3) (1965) 219-24 (vgl C. A. 63, 17891-1965), bestätigen ebenfalls diese Reaktion.FR-PS 1 415 468 (Armor Co.) and the publication by H. Mikolajewska and A. Kotelko, Acta Polon. Pharlu. 22 (3) (1965) 219-24 (cf. C. A. 63, 17891-1965), also confirm this reaction.
Im speziellen Fall des Endprodukts mit R1 = II, R2 = CH3, und n. = 3 wurde nachgewiesen, daß sich bei der Reduktion des Nitrils also des Zwischenprodukts zur Herstellung des mit dem Chinazolin kondensierten Amins, ein Gemisch der beiden Amine III und IIIa bildet, die chromatographisch getrennt; wurden und deren Struktur ermittelt wurde.In the special case of the end product with R1 = II, R2 = CH3, and n. = 3 it has been demonstrated that when the nitrile that is, the intermediate product for the production of the amine condensed with the quinazoline, forms a mixture of the two amines III and IIIa, separated by chromatography; and whose structure has been determined.
In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, daß - das Amin III unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen nur langsam mit dem Chinazolin II reagiert, - das Amin IIIa mit dem Chinazolin II schnell reagiert und - das Amin III mit der Zeit in das Amin IIIa übergeht.In this connection it was found that - the amine III under reacts slowly with the quinazoline II under the process conditions described, - the amine IIIa reacts quickly with the quinazoline II and - the Amine III converts into amine IIIa over time.
Die als Endprodukte erhaltenen Verbindungen entsprechen demzufolge der Formel Ia.The compounds obtained as end products accordingly correspond of formula Ia.
Die Endverbindungen lassen sich ferner, wie erfindungsgemäß nachgewiesen wurde, auch nach einer anderen Verfahrensweise synthetisieren, die ebenfalls die Struktur Ia bestätigt, da die nach diesem neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen den gleichen Schmelzpunkt, gleiche physikalische Eigenschaften sowie gleiche Spektren wie die nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren zuganglichen Verbindungen aufweisen.The end connections can also be as demonstrated according to the invention was also synthesized by a different procedure, which also the Structure Ia confirmed, since the compounds obtained by this new process the same melting point, the same physical properties and the same spectra such as the compounds accessible according to the process described in the main patent exhibit.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren beruht auf der Umsetzung eines Chinazolins der Formel II mit einem Nitril der Formel R2-NH-Cn-1H2n-2-CN zu einem entsprechenden Nitril-Zwischenprodukt, das anschließend zu einer Verbindung der Formel reduziert wird, die dann mit einer Verbindung R-GO-X mit X = Halogen zum Endprodukt der Formel Ia umgesetzt wird.The novel process according to the invention is based on the conversion of a quinazoline of the formula II with a nitrile of the formula R2-NH-Cn-1H2n-2-CN to form a corresponding nitrile intermediate, which then leads to a compound of the formula is reduced, which then with a compound R-GO-X with X = halogen to the end product of the formula Ia is implemented.
Die folgenden Beispiele erläutern die Synthese der Verbindungen der Formel Ia.The following examples illustrate the synthesis of the compounds of Formula Ia.
Das erste Beispiel bezieht sich auf das im Hauptpatent angegebene Verfahren.The first example relates to the one given in the main patent Procedure.
Die Beispiele 2 und 3 erläutern die erfindungsgemäße Verfahrenweise.Examples 2 and 3 illustrate the procedure according to the invention.
Beispiel 1: N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-propylendiamin und sein Monohydrochlorid Die Tetrahydrofuran-2-carbonsäure wird nach dem Verfahren von Kaufman und Adams (J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 3t29) hergestellt; Kp. 84 °C/0,1 Torr (84 °C/13,3 Pa).Example 1: N1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-N2- (2-tetrahydrofuroyl) -propylenediamine and its monohydrochloride The tetrahydrofuran-2-carboxylic acid is prepared by the method of Kaufman and Adams (J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 3t29); Bp 84 ° C / 0.1 torr (84 ° C / 13.3 Pa).
34,8 g (0,3 mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäure und 30,) g (0,3 mol) Triäthylamin werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5 °C werden 32,4 g (0,3 mol) Äthylchlorformiat tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5 °C gehalten wird.34.8 g (0.3 mol) of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid and 30.) g (0.3 mol) Triethylamine are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran. After the solution has cooled 32.4 g (0.3 mol) of ethyl chloroformate are added dropwise to 0 to 5 ° C, keeping the temperature below 5 ° C.
Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1/4 h gerührt, worauf langsam eine Lösung von 25,2 g (0,3 mol) 3-Methylaminopropionitril in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wird.After the addition is complete, the mixture is stirred for a further 1/4 hour, whereupon slowly a solution of 25.2 g (0.3 mol) of 3-methylaminopropionitrile in 100 ml of tetrahydrofuran is added.
Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur unterhalb 5 °C gehalten, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und der Rückstand destilliert. Auf diese Weise wird 2-Cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroyläthylamin erhålten; Xp. 118 bis 120 °C/0,05 Torr (118 bis 120 °C/6,7 Pa).The mixture is kept at a temperature below 5 ° C for 1 hour, which is left to stand overnight at room temperature. Following this will the precipitate formed was filtered off and the solvent was evaporated from the filtrate and the residue is distilled. In this way, 2-cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroylethylamine is obtained obtain; Xp. 118 to 120 ° C / 0.05 torr (118 to 120 ° C / 6.7 Pa).
9,1 g dieses Nitrils werden bei 40 °C unter einem Wasserstoffdruck von 50 at ( 4,9 MPa) in Lösung in 100 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 % Ammoniak sowie in Gegenwart von 10 g Rhodium auf Aluminiumoxid hydriert.9.1 g of this nitrile are at 40 ° C under a hydrogen pressure of 50 at (4.9 MPa) in solution in 100 ml of ethanol with a content of 10% ammonia as in The presence of 10 g of rhodium hydrogenated on alumina.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert wird. Es wird N1-Methyl-N2-tetrahydrofuroylpropylendiamin erhalten; Kp. 1 114 bis 116 0C/ 0,07 Torr (114 bis 116 °C/9,3 Pa).After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off, after which the solvent is evaporated and the residue is distilled. It will N1-methyl-N2-tetrahydrofuroylpropylenediamine was obtained; Bp 1 114 to 116 0C / 0.07 Torr (114 to 116 ° C / 9.3 Pa).
Das IR-Spektrum erweist das Fehlen der Bande, die der -C - N-Gruppe entspricht.The IR spectrum reveals the absence of the band representing the -C - N group is equivalent to.
Anschließend wird eine Suspension von 3,7 g (0,02 mol) des obigen Amins und 4,8 g (0,02 mol) 4-Amino-2-chlor-6.7-dimethoxychinazolin in 35 ml Isoamylalkohol am Rückfluß erhitzt. Man hält 7 h am Sieden, worauf das Gemisch eine Nacht stehengelassen wird; im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthylacetat sowie danach mit Äther gewaschen.Then a suspension of 3.7 g (0.02 mol) of the above Amine and 4.8 g (0.02 mol) of 4-amino-2-chloro-6.7-dimethoxyquinazoline in 35 ml of isoamyl alcohol heated to reflux. The mixture is kept at the boil for 7 hours, whereupon the mixture is left to stand for one night will; then the precipitate formed is filtered off and washed with ethyl acetate and then washed with ether.
Die Mutterlaugen der Filtration werden zur Trockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mit Aceton verrieben wird. Es wird ein Niederschlag erhalten, der mit dem obigen ersten Niederschlag vereinigt wird, worauf dieses Produkt aus einem Äthanol-Äther-Gemisch kristallisiert wird.The mother liquors from the filtration are evaporated to dryness, whereupon the residue obtained is triturated with acetone. A precipitate is obtained which is combined with the above first precipitate, whereupon this product exits an ethanol-ether mixture is crystallized.
Auf diese Weise wird N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-2-tetrahydrofuroylpropylendiamin erhalten; F. 235 °C (unter Zersetzung).In this way, N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-N2-2-tetrahydrofuroylpropylenediamine becomes obtain; F. 235 ° C (with decomposition).
Beispiel 2* N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N -1 methyl-N2-2-tertrahydrofuroylpropylendiamin und sein Hydrochlorid Ein Gemisch von 14,4 g (0,06 mol) 2-Chlor-4-amino-6.7-dimethoxychinazolin und 10 g (0,12 mol) 3-Methylaminopropionitril wird in 100 ml Isoamylalkohol 5 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit warmem Äthanol gewaschen.Example 2 * N1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N -1 methyl-N2-2-tertrahydrofuroylpropylenediamine and its hydrochloride. A mixture of 14.4 g (0.06 mol) of 2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and 10 g (0.12 mol) of 3-methylaminopropionitrile in 100 ml of isoamyl alcohol for 5 h held at reflux. After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction and washed several times with warm ethanol.
Auf diese Weise werden 12,1 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-2-cyanoäthylamin erhalten; F. # 270°C.In this way, 12.1 g of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-2-cyanoethylamine are obtained obtain; M.p. # 270 ° C.
5,65 g (0,0196 mol) des obigen Nitrils werden in einem 250-ml-Autoklaven in 120 ml Äthanol mit 15 % Ammoniak unter einem Wasserstoffdruck von 80 kg/cm² (7,8 MPa) bei 70°C in Gegenwart von Reney-Nickel hydriert.5.65 g (0.0196 mol) of the above nitrile are placed in a 250 ml autoclave in 120 ml of ethanol with 15% ammonia under a hydrogen pressure of 80 kg / cm² (7.8 MPa) hydrogenated at 70 ° C in the presence of Reney nickel.
Nach Abtrennen des Katalysators, Abdampfen des Lösung mittels und Wiederaufnehmen des Rückstands in Methylenchlorid zur Abtrennung eines leichten unlöslichen Niederschlags wird die resultierende Lösung zur Trockne eingedampft; das nach dem Eindampfen erhaltene Amin wird in Isopropanol mit der theoretischen Menge an Chlorwasserstoffsäure in Äthanol in das Hydrochlorid umgewandelt.After separating the catalyst, evaporating the solution by means of and Taking up the residue in methylene chloride to separate a slight insoluble precipitate, the resulting solution is evaporated to dryness; the amine obtained after evaporation is in isopropanol with the theoretical Amount of hydrochloric acid in ethanol converted to the hydrochloride.
Anschließend wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.It is then recrystallized twice from isopropanol.
Es werden 3 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1 methylpropylendiamin erhalten; F. ~ 270 °C.There are 3 g of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1 methylpropylenediamine obtain; F. ~ 270 ° C.
Eine Lösung von 0,987 g (0,0085 mol) Tetrahydrofurancarbonsäure und 1,37 g (0,0085 mol) Carbonyldiimidazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 20°C 10 min gerührt, anschließend wird 30 min bis zur Beendigung der Freisetzung von Kohlendioxid auf tE OC erwärmt. Danach werden 2,2 g (0,0075 mol) des obigen Amins auf einmal zugegeben, worauf 1,5 h am Rückfluß gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird dem Eindampfrückstand 2N NaOH-Lösung zugesetzt. Der Rückstand wird darinverrieben, worauf die Natriumlauge abdekantiert wird. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in Chloroform wiederaufgenommen; die organische Phase wird mit 2N NaOH-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.A solution of 0.987 g (0.0085 mol) of tetrahydrofuran carboxylic acid and 1.37 g (0.0085 mol) of carbonyldiimidazole in 30 ml of tetrahydrofuran is 10 at 20 ° C min stirred, then 30 min until the end of the release of carbon dioxide heated to tE OC. Thereafter, 2.2 g (0.0075 mol) of the above amine are added all at once added, whereupon the mixture is refluxed for 1.5 h. After evaporation of the solvent 2N NaOH solution is added to the evaporation residue. The residue is triturated in whereupon the sodium hydroxide solution is decanted off. The oil remaining as a residue is reabsorbed in chloroform; the organic phase is washed with 2N NaOH solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo.
Das als Rückstand verbleibende Amin wird in Isopropanol durch Zusatz der theoretischen Menge an Chlorwasserstoffsäure in äthanol in das Hydrochlorid umgewandelt.The amine remaining as a residue is added to isopropanol the theoretical amount of hydrochloric acid in ethanol into the hydrochloride converted.
Es werden 1,84 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinezoyl) N1 -methyl-N2-2-tetrahydro furoylpropylendi amin-hydrochlorid erhalten; F. 235 OC.1.84 g of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinezoyl) N1 -methyl-N2-2-tetrahydro obtained furoylpropylenediamine hydrochloride; F. 235 OC.
Das erhaltene Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 1 dünnschichtchromatographisch identisch.The product obtained is thin-layer chromatographic with the product from Example 1 identical.
Die Schmelzpunkte der Verbindungen von Beispiel 1, Beispiel 2 und ihres Gemischs sind ferner gleich.The melting points of the compounds of Example 1, Example 2 and their mixture are also the same.
Beispiel 3 N1-(4-Amino-6. 7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,t -methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylendiamin und sein Monohydrochlorid 1,6 g (0,014 mol) Cyclopentancarbonsäure und 2,2 g (0,014 mol) Carbonyldiimidazol in Lösung in 30 ml Tetrahydrofuran werden in einem 100-ml -Erlenmeyerkolben gerührt.Example 3 N1- (4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N, t -methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylenediamine and its monohydrochloride 1.6 g (0.014 mol) cyclopentanecarboxylic acid and 2.2 g (0.014 mol) mol) Carbonyldiimidazole in solution in 30 ml of tetrahydrofuran are in a 100 ml -Erlenmeyer flask stirred.
Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Freisetzung on Kohlendioxid auf 40 °C erwärmt. Anschließend werden auf einmal 2,9 g (0,01 mol) N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methylpropylendiamin zugesetzt, wonach die Lösung 3 h am Rückfluß erhitzt wird.The mixture is kept until the release of carbon dioxide has ceased heated to 40 ° C. Then 2.9 g (0.01 mol) of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methylpropylenediamine are added all at once added, after which the solution is refluxed for 3 hours.
Im Anschluß daran wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 2N Natriumlauge wiederaufgenommen. Das als Rückstand anfallende Öl wird nach dem Abdekantieren der Natriumlauge in Chloroform wiederaufgenommen. Die organische Schicht wird zweimal mit 30 ml 2N Natronlauge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.The solvent is then evaporated off and the residue taken up again with 2N sodium hydroxide solution. The oil obtained as a residue is after resumed after decanting the sodium hydroxide solution in chloroform. The organic Layer is washed twice with 30 ml of 2N sodium hydroxide solution and then over magnesium sulfate dried.
Das als Rückstand verbleibende Amin wird in Isopropanol in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Auf diese Weise wird N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylendiamin-hydrochlorid erhalten; F. 229 bis 230 0C.The amine remaining as residue is in isopropanol in the usual way Way converted into the hydrochloride. In this way, N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylenediamine hydrochloride is obtained obtain; F. 229 to 230 0C.
Diese Verbindung ist identisch mit dem oben nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhal-tenen Produkt, wobei der Substituent R Cyclopentyl anstelle von Tetrahydrofuryl ist.This connection is identical to the one following the procedure of above Example 1 obtained product, wherein the substituent R is cyclopentyl instead of Is tetrahydrofuryl.
In der nachstehenden Tabelle sind in gleicher Weise hergestellte erfindungsgemäße
Verbindungen der Formel Ta aufgelistet.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7924373A FR2466462A2 (en) | 1978-02-06 | 1979-10-01 | Antihypertensive quinazoline derivs. - substd. by 2-acylamino: alkylamino group |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3004554A1 true DE3004554A1 (en) | 1981-04-02 |
Family
ID=9230164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803004554 Withdrawn DE3004554A1 (en) | 1979-10-01 | 1980-02-07 | Antihypertensive quinazoline derivs. - substd. by 2-acylamino: alkylamino group |
Country Status (2)
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| LU (2) | LU81835A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023185027A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 | Preparation method for isoquinoline compound |
-
1979
- 1979-10-29 LU LU81835A patent/LU81835A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-10-29 LU LU88229C patent/LU88229I2/xx unknown
-
1980
- 1980-02-07 DE DE19803004554 patent/DE3004554A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023185027A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 | Preparation method for isoquinoline compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU81835A1 (en) | 1981-06-04 |
| LU88229I2 (en) | 1994-02-03 |
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Legal Events
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| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8130 | Withdrawal |