DE3002004C2

DE3002004C2 - Kontrastmittelemulsion für die Angiographie

Info

Publication number: DE3002004C2
Application number: DE3002004A
Authority: DE
Inventors: Toshinari Tokyo Itaoka; Juro Wada
Original assignee: WADA JURO TOKYO JP
Current assignee: WADA JURO TOKYO JP
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-21
Publication date: 1983-08-04
Also published as: SE445973B; DK156621C; LU82103A1; IT1143008B; AU5464780A; FI800195A7; JPS55100312A; IL59149A; AR229084A1; CH646062A5; ZA80287B; NO152863B; BE881324A; US4285928A; JPS617171B2; NZ192600A; GB2041221B; ATA39080A; AT369266B; NL8000310A

Description

Röntgenkontrastmittel ermöglichen eine morphologische und funktionell Röntgenstrahlendiagnose von inneren Organen, da sie einen Unterschied in der Durchlässigkeit für Röntgenstrahlen zwischen den zu beobachtenden Organen und dem umgebenden Gewebe verursachen. Hierzu gehören positive und negative Röntgenkontrastmittel, wobei für die Angiographie zur Zeit vorwiegend die erstgenannten eingesetzt werden. Vorwiegend werden dabei Präparate mit einem Gehalt an organischen Jodverbindungen als Hauptbestandteile verwendet. Unerläßliche Eigenschaften von Kontrastmitteln für die Angiographie sind chemische Stabilität, wirksame Ausscheidung aus dem System, gute Verträglichkeit der zu verabfolgenden Dosen, geringe Viskosität, geringe Reizwirkung auf die Blutgefäße, geringe Störung von Leber und Nieren und insbesondere eine starke Absorption von Röntgenstrahlen. Es wurden eine Reihe von Kontrastmitteln für die Angiographie entwickelt, die sich in bezug auf Kontrast und Sicherheit bei der Anwendung als relativ günstig erweisen. In letzter Zeit werden häufig Derivate von Trijodbenzoesäure fiir diesen Zweck eingesetzt. Es wurden aber auch neben verschiedenen anderen Verbindungen entsprechende Dijod- und Monojodverbindungen entwickelt. Bei Verwendung derartiger Kontrastmittel treten aber viele Nebenwirkungen auf, die ernsthafte Probleme verursachen, wie Gefäßschmerzen (Brennen) in den von der Injektion betroffenen Blutgefäßen, Brennen im Mund, bitterer Geschmack, systemische Fiebererscheinungen, Rötungen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Herzklopfen, Beklemmungsgefühle im Thorax und Ausschläge. Vor allem wurden in fast allen Fällen Gefaßschmerzen und damit im Zusammenhang stehende Bestrahlungsschmerzen festgestellt Obgleich diese Schmerzen vorübergehender Natur sind, sind sie für den Patienten doch sehr lästig. Auch Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen treten in 8 bis 10 Prozent der FIHe als nicht zu vernachlässigende, starke Nebenwirkungen auf.

Kontrastmittel für Gefäße müssen je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise gewählt werden. Muß beispielsweise eine Kontrastwirkung im Bereich der Koronararterien erzeugt werden, kann ein Verbleiben des Kontrastmittels nur für einige Sekunden hingenommen werden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen auf das Herz sind Arrhythmien und ein Nachlassen der Herztätigkeit Diese

is Nebenwirkungen scheinen darauf zurückzuführen zu sein, daß der-Patient aufgrund einer durch das Kontrastmittel hervorgerufenen Anoxie einen H-.x-zstillstand oder einen kritischen Schockzustand erleidet. Es wird berichtet, daß derartige gefährliche Nebenwirkungen in 0.35 Prozent der Fälle zum Tode führen. Daher ist vor einer Verabfolgung eines Kontrastmittels eine gründliche vorbereitende Untersuchung des Patienten erforderlich.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß herkömm-

2j liehe Röntgenkontrastmittel trotz zahlreicher Neuentwicklungen starke und nicht zu vernachlässigende Nebenwirkungen aufweisen und eine Reihe von ungelösten Schwierigkeiten mit sich bringen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Kon-

jo trastmittelemulsion für die Angiographie bereitzustellen, die sich gegenüber herkömmlichen Kontrastmitteln dadurch auszeichnet, daß sie geringere Nebenwirkungen aufweist, in höheren Dosen verträglich ist und über längere Zeiträume hinweg verabfolgt werden kann. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß dem kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1. Der Anspruch 2 betrifft die Verwendung bestimmter Perfluorkohlenstoffverbindungen zur Herstellung von organischen Jodverbindungen als Röntgenkontrastmittel ent-

■><> haltenden Emulsionen für die Angiographie.

Für die erfindungsgemäßen Kontrastmittelemulsionen können beliebige organische Jodverbindungen verwendet werden, die herkömmlicherweise als Kontrastmittel fiir die Angiographie eingesetzt werden, sofern

■»* sichergestellt ist, daß sie einen hohen Jodgehalt pro Molekül, eine hohe Löslichkeit in Wasser, eine hohe intravaskuläre Stabilität und Löslichkeit, eine geringe Viskosität, eine rasche Ausscheidungsgeschwindigkeit durch die Nieren, keine oder nur sehr geringe Wirkungen auf den Kreislauf und eine geringe Tendenz zur Vereinigung mit Plasmaproteinen aufweisen. Beispiele für entsprechende handelsübliche Kontrastmittel sind in Tabelle I zusammengestellt. Diese Kontrastmittel sind im allgemeinen in Form von wäßrigen Lösungen

™ erhältlich, die ein wasserlösliches Salz einer organischen Jodverbindung, beispielsweise ein Natriumsalz, ein Methylglucaminsalz oder ein Gemisch dieser Salze, enthalten. Derartige wäßrige Präparate weisen einen Jodgehalt von 250 bis 500 mg/ml, eine Viskosität von 5

w) bis 11 Cp bei 37^eC und einen Gehalt an der Jodverbindung von 20 bis 85 Prozent auf.

Tabelle I

Common name

Strukturformel und Bezeichnung Gehalt und Dosisform

Methiodalnatrium NFUSP NNR 1952

J odopy racetd i ethanolaminsalz USP

BP

Jodopyracetmethylglucaminsalz (Jodopyracetmethylgluminsalz)

Natriumacetrizoat BP

NND 1964

Natriummetrizoat

J CH₂SO₃Na

Natrium-jodmethan-sulfonat; wäßrige Lösung

CH₂COOH₂N

C₂H₄OH

S.S-Dijod^-pyridon-N-essigsäure-diäthanolamin CH₂(CHOH)₄CH₂OH

CH₂COOH₂N

«I \

CH₃

^,S-DijeJ^-pyridon-N-essigsäure-N'-methylgljcp.minsalz; wäßrige Lösung

NHCOCH₃

COONa

NatriumO-acetylamino^Aö-trijodbenzoat; wäßrige Lösung

CH₃

H₃COC-N	Y	NHCOCH₃	γ	Ca-SaIz = 69 : 2,5 : 3,5
Λ	A
J I	j	Ca-SaIz= 10,1 : 65,7 : 1.13
COONa
NatriumO-acetamido^Ao-trijod-SN-methyl-	59,1 : 1,13
acetamidobenzoat
Triodil
Na-SaIz : Mg-SaIz :
Isopaque 370
Na-SaIz : Mg-SaIz :
Isopaque 280
Mg-SaIz : Ca-SaIz =

wäßrige Lösung eines Gemisches aus Mcthylglucaminsalz und Natriumsaiz von Acetrizoesiiure Na-SaIz : MeG-SaIz = 1:4 Injektionsfiüssigkeit 20% 10 ml

njektionsfl üssigkeit 70% 5 ml 70% 30 ml 35% 30 ml

Injektionsflüssigkeit 45% 10 ml 60% 20 ml 80% 10 ml 80% 20 ml

Injektionsflüssigkeit 30% 25 ml 70% 25 ml

Injektionsflüssigkeit 75% 20 ml 76% 20 ml 60% 20 ml

Injektionsflüssigkeit 60% 20 ml 75% 20 ml

Tabelle I (Fortsetzung)

Common name

Strukturformel und Bezeichnung Gehalt und Dosisform

Natriumdiatrizoat

NND 1964

Meglucammdiatrizoat

Natrium-Jothalamat
USP

Meglucamin-JothalatTUU

H₃COCHN

NHCOCH₃

COONa

Natrium-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoat; wäßrige Lösung

H₃COCHN

NHCOCH₃

CH₂(CHOH)₄CHjOH

MethyIglucamin-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoat; wäßrige Lösung

wäßrige Lösung mit einem Gehalt an Methyl-

glucamin und Natriumdiatrizoat

Na-SaIz : Meg-Salz = 10 :

Hypague M:

Na-SaIz: Meg-Salz =1:2

Na-SaIz : Meg-Salz = 40 :

Na-SaIz: Meg-Salz= 10:66

H₃COCHN

CONHCH₃

COONa

Na'.rium-S-acetoamido-N-methyl^Ao-trijodisophthalamat; wäßrige Lösung

H₃COCHN

CONHCH₃

J j J CH₃

COO = N⁺H₂

CH₂(CHOH)₄CH₂OH

Methylglucamin-S-acetamido^Ao-trijod-isophthalamat; wäßrige Lösung

Injektionsflüssigkeit 50% 30 ml

InjeLtionsflüssigkeit 85% 50 ml

In;-iitionsflüssigkeit 65% 10 mi 65% 20 ml 65% 50 ml

Injektionsflüssigkeit 60% 20 ml 60% 100 ml 76% 20 ml

Injektionsflüssigkeit 56% 25 ml 60% 20 ml 75% 20 ml

Injektionsflüssigkeit 80% 20 ml 66,8% 20 rnl

Injektionsflüssigkeit 60% 20 ml 30% 220 ml

Tabelle I ι lortscl/mm)

Common n.inu

StmkiLirlorniel und He/eichnunn Cichilli und Dosisfnrm

Megluciimm-Jodaniid

CH₁COHN

CH,NHCOCH,

j-Acetamido-mcthyl-S-acetamid^^.o-trijodben/oesaure

Methylglucaminsalz von Jodamid; wäßrige Lösung eines Gemisches aus Methylglucaminsalz und Natriumsalz von Jodamid im Verhältnis 86 : 14

Injektionsllüssigkcit
64.')"'.. 20 ml
6-4.9"-n 100 ml

Injektionsflüssigkeit
32.45"/» 200 ml

Injek'.ionsllüssigkeil
80"/;, 20 ml

Die Konirastmittelemulsionen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine entsprechende Jodverbindung, beispielsweise eine der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen, direkt einer Emulsion eines Gemisches der im Anspruch 1 aufgeführten Perfiuorkohlenstoffe einverleibt.

Die Verwendung von Perfluorkohlenstoffverbindungen wird erst in neuester Zeit als Blutersatz diskutiert; vgl. Römpps Chemie-Lexikon, 7. Auflage, 1974, Spalte i« 2552.

Die Perfluorkohlenstoffe enthaltenden Emulsionen lassen sich herstellen, indem man die im Anspruch 1 aufgeführten Verbindungen im angegebenen Mischungsbereich in Gegenwart eines hochmolekularen, η nicht-ionogenen Tensids und/oder eines Phospholipids als Emulgator und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Fettsäureverbindung (in Form der freien Säure, eines Alkalimetallsalzes oder Monoglycerids) mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen als Hilfsemulgator zu einer Teilchengröße von 0.3 -i oder weniger emulgiert. Eine ausführliche Beschreibung derartiger Emulsionen findet sich in folgenden Literaturstellen: JP-OS 69 219/1975 und 96 722/1977. US-PS 39 62 439 und GB-PS 14 45 925 und 15 49 038. ,·.

Vorteilhaft sind Kontrastmittelemuisionen, die Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecaline als Hauptbestandteile und Perfluor-tert.-amine als untergeordnete Bestandteile enthalten und bei Zusatz von Plasmaexpandern, wie Dextran. Hydroxystärke und modi- v> fizierter Gelatine (vgl. JP-OS 96 722 und GB-PS 15 49 038) keine Fällung ergeben.

Bei den Emulgatoren handelt es sich um hochmolekulare, nicht-ionogene Tenside mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 20 000, wie Polyoxyäthyien-PoIyoxypropylen-Copolymerisate, Polyoxyäthylenalkyläther und Polyoxyäthylenalkylaryläther, und/oder Phospholipide, wie Eigelblipide und Sojabohneniipide.

Bei den als Hilfsemuigatoren verwendeten Fettsäureverbindungen handelt es sich um Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und physiologisch verträgliche Natrium- und Kaliumsalze oder Monoglyceride. Beispiele dafür sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitjnsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure sowie die Natrium- oder Kaliumsalze oder Monoglyceride davon. Diese Fettsäureverbindungen werden entweder allein oder im Gemisch aus 2 oder mehr Bestandteilen eingesetzt.

Erfindungsgemäü wird eine F.mulsion mit einem Gehalt an 95 bis 50 Gewichtsteilcn Perfiuordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gewichtsteik^ Perfluor-N-alkylpiperidinen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorpholinen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-tert.-alkylamjnen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/oder Perfluoradamantan verwendet. Vorteile bieten Emulsionen mit einem Gehalt an 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfiuordecalin oder Perfluormethyldecaline und 5 bis 50 Gewichtsteilen eines Perfluov-tert.-amins aus der Gruppe Perfluor-N-(C₄-C,,)-alkylpiperidine, Perfluor-N-iCs-C-l-alkylmorpholine und Perfluor-tert.-(C₅-C7)-alkylamine oder Perfluoradamantan. Zur Herstellung einer wäßrigen Emulsion werden beispielsweise 10 bis 50 Gewichtsprozent (Gew./Vol.) des Gemisches der Perfluorkohlenstoffverbindungen, 2,0 bis 5 Prozent (Gew./Vol.) eines Emulgators und gegebenenfalls 0,1 bis 1,0 Prozent (Gew./Vol.) eines Phospholipids und 0,004 bis 0,1 Prozent (Gew./Vol.) einer Fettsäureverbindung als Hilfsemulgator mit einer physiologisch verträglichen wäßrigen Lösung, wie einer stark tonischen Elektrolytlösung mit einem Gehalt an 3 bis 7 Prozent NaCI, 0,15 bis 0,4 Prozent CaCI₂, 0,1 bis 0,5 Prozent MgCl₂, 0,7 bis 2,0 Prozent D-Glucose, 0,3 bis 0,5 Prozent KCl, 2 bis 4 Prozent NaHCO₅ und gegebenenfalls mit einem Plasmaexpander, um uie Emulsion physiologisch isoton zu machen, vermischt. Gegebenenfalls wird die erhaltene Emulsion weiter mit einem Puffer eingestellt, um eine Mischung mit einem Kontrastmittel möglich zu machen, wobei der EDTA-Gehalt des Kontrastmittels berücksichtigt wird.

Das Vermischen des wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel mit der Perfluorkohlenstoffemulsion kann unmittelbar vor der Anwendung erfolgen. Das Verhältnis der organischen Jodverbindung zum Perfluorkohlenstoff beträgt 0,17:1 bis 16:1. Die Konzentrationen beider Komponenten in der erfindungsgemäßen Kontrastmittelemulsion für die Angiographie beträgt 5 bis 80 Prozent (Gew./Vol.) für die organische Jodverbindung und 5 bis 30 Prozent (Gew./Vol.) für die Perfluorkohlenstoffverbindungen. Beispielsweise wird Urografin (76 Prozent) mit der Perfluorkohlenstoffemulsion (35 Prozent) in einem Verhältnis von 0,1 bis 9 (Urografin): 1 (Perfluorkohlenstoffemuision) und vorzugsweise

von 0,25 bis 4 :1 vermischt. Die Teilchengröße der I'erfluorkohlenstofle betrügt nach dem Vermischen 0,05 bis 0,3 y.m.

Vor der Verwendung wird lOOprozentig reiner Sauerstofl durch die erfindungsgemäße Kontrastmillelemulsion geblasen, um sie mit SauerstotTzu beladen. Bei der Di¹'. teilung von !Iτ'•blulgcfii'Jjn von stark cyanotischeir Patienten, die beispielsweise an Störungen der Koronarartcrien, wie einem akuten Myokardinfarkt oder Angina pectoris, oder an anomaler Drainage der-Lungenvenen leiden, wircl die Konzentration der Emulsion der FluorkohlenstolTverbindung aufein Verhältnis von 0,1:1 erhöht. In diesem Fall wird die Abnahme der Kontrastwirkung, die durch die Abnahme des Anteils des Kontrastmediums hervorgerufen wird, durch eine erhrhte Dosierung ausgeglichen. In normalen Fällen wird im allgemeinen ein Verhältnis von etwa 9:1 an-HC«,i?ndot was eine ausreichende Sauerstoffzufuhr gewährleistet und Gefäßschmerzen verhindert. Das Verhältnis kann je nach der beabsichtigten Gefäßdarstellunj; stark innerhalb des angegebenen Bereichs variiert werden.

Die Art der Verabfolgung der crfindungsgemäßen KoiHrastmittelemulsion wird nachstehend erläutert.

Las Röntgenkontrastmittel wird für die Kontrastmittelemulsion je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise ausgewählt. Die Art der Verabfolgung variiert ebenfalls mit dem zu untersuchenden Bersich. Bei der Darstellung von Arterien und Venen de- Extremitäten wird die Kontrastmittelemulsion in das Blutgefäß durch Hautpunktion injiziert. Zur Darstellung von Brust- und Bauchaorta oder Verzweigungen davon werden die Kontrastmittelemulsionen durch Hautpunktur oder du^rch Katheterisierung über die Femoralarterien in die Blutgefäße injiziert. Zur Darstellung von kardiopulmonalen Blutgefäßen erfolgt eine Injektion in die hllbogenvene durch kutane Punktur oder durch Herzkatheterisierung. Die Dosis beträgt jeweils 5 bis 100 ml und kann rasch innerhalb kurzer Zeit oder verzögert je nach den Erfordernissen (aber relativ unabhängig vom darzustellenden Bereich oder der zu verabfolgenden Menge) verabreicht werden.

Die erfindungsgemäße Kontrastmittelemulsion für die Angiographie erlaubt die Verabfolgung von großen Mengen eines Röntgenkontrastmittel über einen langen Zeitraum hinweg, wobei der Patient vor einem Organstillstand (beispielsweise Herzstillstand) oder vor dem Auftreten von schweren Schockzuständen aufgrund von Anoxie durch eine Zufuhr von Sauerstoff mittels der Perfluorkohlenstoffverbindungen bewahrt wird.

Beispiel 1

Eine Perfluorkohlenstoffemulsion folgender Zusammensetzung wird hergestellt und durch thermische Einwirkung sterilisiert: 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat (Pluronic F68; durchschnittliches Molekulargewicht 8350), 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid, 0,004 Prozent Kaliumoleat, 6 Prozent NaCl, 2,1 Prozent NaHCO₃, 0,336 Prozent KCl, 0,427 Prozent MgCl₂, 0,356 Prozent CaCI₂ und 1,8 Prozent D-Glucose. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt0,09 bisO,l am. Die Emulsion erweistsich als sehr stabil und zeigt nach ornonatiger Lagerung bei 4°C keine Zusammenballung der Teilchen. Das Vermischen der Emulsion mit dem Röntgenkontrastmittel wird vorher oder unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt. Als Röntgenkontrastmittel wird eine handelsübliche wäßrige Lösung (Urografin. 76prozentige Lösung) verwendet, die ein Gemisch aus Natrium- und Methylglucamin-diatrizoat enthält (Jodgehalt 37,03 ". Prozent, Viskosität 7,3 Cp bei 37°C. spezifisches Gewicht bei 20°C 1,422, pH-Wert 7,2 bis 7,6, Gehalt pro

. ImI: 597,30 mg Amidotrizoat (wasserfrei), b,29 mg Natriumhydroxid und 159,24 mg Meglumin). 5 Volumteile dieser Lösung und 2 Volumteile der vorerwähnten

in Perfluorkohlensloffemulsion werden vermischt und homogenisiert. Man erhält eine klinisch einsetzbare Kontrastmittelemulsion.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird eine Kontrastmittelemulsion

hergestellt, wobei die Emulsion ein Gemisch aus 17,5 Prozent Perfluordecalin und 17,5 Prozent Perfluoradamantan anstelle von 30,4 Prozent Perfluorüecaiin

.•ο und 5 Prozent Perfluortripropylamin enthält.

Beispiel 3

Eine Kontrastmittelemulsion wird gemäß Beispiel I

r> hergestellt, wobei die Emulsion 3,4 Prozent Polyoxyäthylenoctyläther mit einem Molekulargewicht von 3500 anstelle von 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat enthält.

ίο Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 wird eine Kontrastmittelemulsion hergestellt, wobei die Emulsion 35 Prozent Perfluordecalin und 3,4 Prozent Hühnereigelb-Lipid anstelle η von 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropyien-Copulyrnerisai und 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid enthält.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird eine Kontrastmittelemulsion hergestellt, die anstelle von Perfluordecalin Perfluormethyldecalin enthält.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1 werden Kontrastmittelemulsionen hergestellt, die anstelle von Perfluortripropylamin in der Emulsion Perfluor-N,N-dibutylmonomethylamin,

so Perfluor-HN-diäthylpentylamin, Perfluor-N,N-dipropylbutylamin, Perfluortripropylamin, Perfluor-N,N-diäthylcyclohexylamin, Perfluor-N-pentylpiperidin, Perfiuor-N-hexylpiperidin, Perfluor-N-butylpiperidin, Perfiuor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin oder Perfluor-N-heptylmorpholin enthalten.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 wird eine Kontrastmitielemulsion hergestellt, die ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-

Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 15 800

anstelle des Produkts mit einem Molekulargewicht von 8350 enthält

ö5 - Beispiel 8

Gemäß Beispiel 1 werden Kontrastmittelemulsionen hergestellt, die anstelle von Urografin (76prozentige

Il

Lösung) die nachstehenden handelsüblichen Röntgen-■kontrastmittelpräparate enthalten: Meglucamin-jodiimid. Jodopyracet-methylglucamin-salz, Natriumaceirizoat. Natrium-metrizoat, Meglucamin-diairizoat, Natriumjothalamat und Meglucamin-jothalamat.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel I wird eine Kontrastmittelemulsion hergestellt, wobei das Volumverhältnis von PerfluorkohlenstoH'emulsion zum Röntgenkontrastmittel 1:5 Volumteile beträgt.

Versuchsbeispiel

An männlichen Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von etwa 20 kg wird eine selektive Koronardarsiellung unter Verwendung der Kontrastmittelemulsion gemäß Beispiel 1. die mit Sauerstoff gesättigt worden ist, vorgenommen. Zur Kontrolle wird ein Röntgenkontrastmittel (Urografin, 76prozentig) allein verwendet. 50 ml der Kontrastmittelemulsion werden in einer Geschwindigkeit von 0,4 bis 0,6 ml/sec in die linke Koronararterie injiziert, wobei eine automatische Injektionsvorrichtung unter Anwendung von Preßluft eingesetzt wird. Beim Kontrollmittel entwickelt sich innerhalb einer Retentionszeit von 15 Sekunden ein perfektes Kammerflimmern, wonach sich der Herztod anschließt. Dagegen zeigt die erfindungsgemäße Kontrastmittelemulsion innerhalb einer Retentionszeit von 60 Sekunden keine Nebenwirkungen, was eine Darstellung über einen Zeitraum von mindestens 60 Sekunden gewährleistet. Dies entspricht mindestens einer Verlängerung der herkömmlichen Darstellungszeit um den Faktor 4. Das Elektrokardiogramm und der Blutdruck zeigen 30 Minuten nach der Injektion der Kontrastmitieiemuision keine bemerkenswerten Abnormaütaten. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der Kontrastmittelemulsion gemäß Beispiel 1 wird an männlichen Mäusen vom DD-Stamm mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 25 g untersucht. Die in Tabelle 11 angegebenen Dosen werden manuell einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe in einer Geschwindigkeit von 2 ml/min in die Vena coccygea injiziert. Die Tiere werden nach der Injektion 1 Woche lang beobachtet. Die LD₅|,-Werte sind in Tabelle H angegeben.

Die LD<|,-Werte der Perfiuorkohlenstoilemulsionen (mit einem Gehalt an 35 Prozent PerfluorkohlenstolT-verbindung) und von Urografin (76%) (eine Lösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat beträgt 130 ml/kg (etwa 45,5 g Perfluorkohlenstoffverbindung pro 1 kg Körpergewicht) und etwa 19 g Gemisch aus Meglucamin- und Natriumdiatrizoat pro 1 kg Körpergewicht. Unter den hier angewendeten Versuchsbedingungen werden LD₅,,-Werte für die PerfluorkohlenstolTverbindung von 45 g/kg Körpergewicht und für das Gemisch aus Meglucamin-und Natrium-diatrizoat von 17,5 g/kg Körpergewicht ermittelt.

Aus Tabelle Il ergibt sich ein LDio-VVert für die Kontrastmittelemulsion von 34,7 ml/kg Körpergewicht (d. h. 18,8 g Gemisch aus Meglucamin- und Natriumdiatrizoat pro 1 kg Körpergewicht). Dies zeigt, daß durch das Vermischen des Röntgenkontrastmittel mit der Perfluorkohlenstoffemulsion die akute Toxizität nicht erhöht wird. Ähnliche Versuche werden mit Meglucamin-jothalamat und Meglucamin-Jodamid durchgeführt. Durch die Vermischung mit der Perfluorkohlenstoffemulsion ergeben sich keine besonderen Veränderungen.

Tabelle II	Ta?	2	3	4	5	6	7
Dosis	1	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10
(ml/kg Körper gewicht)	10/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10
20	10/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10
24	8/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10
28,8	5/10	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10
34,6	3/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10
41,5	2/10
49,8

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Kontrastmittelemulsion für die Angiographie im Vergleich zu herkömmlichen Röntgenkontrastmitteln geringere Nebenwirkungen aufweist, in größeren Dosen verträglich ist und eine längere Angiographiezeit ermöglicht, ohne daß im Elektrokardiogramm anormale Erscheinungen oder ein Abfall des Blutdrucks auftreten. Damit stellt die Kontrastmittelemulsion einen erheblichen Fortschritt auf dem Gebiet der Angiographie dar. Herkömmliche Röntgenkontrastmittel verursachen bei einer sofortigen Injektion von 5 bis 10 ml einen Abfall der Herztätigkeit, die zum Tode führen kann. Demgegenüber erlauben die Kontrastmittelemulsionen eine Darstellung von Koronararterien bei verzögerter Injektion für die Dauer von mindestens etwa 2 Minuten, da das Mengenverhältnis von Perfluorkohlenstoffverbindung und Röntgenkontrastmittel in Übereinstimmung mit dem Zustand der Koronararterien variiert werden kann.

Claims

Patentansprüche:

1. Kontrastmittelemulsion für die Angiographie mit einem Gehalt an einer organischen Jodverbindung als Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnet durch ein Gemisch aus 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gewichtsteilen Perfluor-N-alkylpiperidinen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorphoIinen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-tertalkylaminen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/ oder Perfluoradamantan.

2. Verwendung eines Gemisches aus 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gewichtsteilen Ferfluor-N-alkylpiperidinen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorpholinen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluortert-alkylaminen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/oder Perfluoradamantan zur Herstellung von organische Jodverbindungen als Röntgenkontrastmittel enthaltenden Emulsionen für die Angiographie.