DE19731300C1 - Perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Kontrastmittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, daß heißt neue, perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik sowie für die Magnetresonanzdiagnostik und -spektroskopie mittels Fluor-Messung. Gegenstand der Erfindung sind auch diagnostische Mittel enthaltend diese neuen Verbindungen.

Es gibt eine Vielzahl jodierter organischer Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel dienen können, da das Jodatom die Röntgenstrahlung effektiv absorbiert. Derartige Röntgenkontrastmittel sind z. B. in US 2.786.055, US 3.795.698, US 4.735.795 und US 5.047.228 beschrieben. Auch in DE 43 44 464 A1 werden jodhaltige Röntgenkontrastmittel beschrieben, die insbesondere zur Darstellung der Gefäße geeignet sind. Bei den in DE 43 44 464 A1 beschriebenen Verbindungen handelt es sich um jodhaltige dendrimere Polymere, die einen stickstoffhaltigen Kern und Trijodaromaten enthaltende bildgebende Reste aufweisen.

Desweiteren werden Röntgenkontrastmittel, die Jodaromaten enthalten, zur Untersuchung des Gastrointestinaltraktes in US 5.422.114 und US 5.326.553 beschrieben. Beispiel 4 in US 5.326.553 offenbart als Röntgenkontrastmittel die Verbindung (2,4,6-Triiodphenoxy)-1H,1H,2H,2H-perfluoroctan, bei der es sich um einen perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten handelt.

WO 94 5335 A1 offenbart Trijodaromaten mit einer -COCF₃-Gruppe als kernmagnetische Resonanz erzeugende Gruppe, insbesondere N-Trifluoracetyl­ iopansäure und α-Fluor-N-trifluoracetyl-iopansäure. Die Verbindungen werden als Röntgenkontrastmittel als auch als Kontrastmittel für das ¹⁹F-Imaging beschrieben (siehe geänderte Ansprüche 9 und 10).

Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Kontrastmittel des Standes der Technik nicht für alle Anwendungen befriedigend einzusetzen sind. Aufgabe der Erfindung war es deshalb, neue Kontrastmittel aufzufinden, die sowohl für die Röntgendiagnostik als auch für die Magnetresonanzdiagnostik mittels Fluor-Messung, insbesondere für die Magnetresonanztomographie, sehr gut geeignet sind.

Die Aufgabe der Erfindung wird mit den perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und der Unteransprüche 2 bis 10 gelöst.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind erfindungsgemäß solche bevorzugt, in denen L¹ eine direkte Bindung oder einen C₁-C₁₅-Alkylrest, vorzugsweise einen C₁-C₁₀-Alkylrest, bedeutet, der, wie in Anspruch 1 angegeben, gegebenenfalls unterbrochen oder substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet L¹:
eine direkte Bindung

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Reste L¹ der in den Beispielen genannten Verbindungen.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche bevorzugt, in denen R^F-C_nF_2n+1 bedeutet, wobei n vorzugsweise für die Zahlen 4-15 steht. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₂F₂₅ und -C₁₄F₂₉ sowie die Reste der in den Beispielen genannten Verbindungen.

In der allgemeinen Formel I bedeutet A vorzugsweise einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II.

R³ bedeutet in den allgemeinen Formeln II, III, IV und V vorzugsweise Wasserstoff oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 CO-oder SO₂-Gruppen und/oder substituiert ist durch 1-3 Hydroxygruppen. Insbesondere kann R³ auch den Rest R^F-L¹-L²- bedeuten, vorzugsweise C₄F₉CO-, C₈F₁₇SO₂- oder C_nF_2n+1CH₂CH₂, wobei n für die Zahlen 4-15 steht.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet R³:
Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CO-CH₂OCH₃, C₆H₅CH₂-, -CH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂-CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -COCH₂OH, -COCH(OH)CH₃, -COCH(OH)CH₂OH,- COCH(CH₂OH)₂ und die in den Beispielen aufgeführten Reste.

X in den allgemeinen Formeln II, IV und V sowie Y in der allgemeinen Formel II haben unabhängig voneinander bevorzugt die folgenden Bedeutungen:

R⁸ in den allgemeinen Formeln III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, insbesondere Methyl, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(CH₂OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂-[OCH₂CH₂]-_uOCH₃, -CH₂CH₂O-[CH₂CH₂O]-_n-H wobei u = 1-5, (-CH₂-)_tCOOH, wobei t = 1-5.

R⁹ in den allgemeinen Formeln III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, insbesondere Methyl, CH₂OH, CH₃CH(OH)-, CH(OH)CH₂OH, -CH(CH₂OH)₂ und -CH(CH₂OH)CH(OH)CH₂OH.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem die funktionellen Gruppen am entsprechenden Trijodaromaten durch alkylierende oder acylierende Umsetzung mit einem Perfluoralkylrest derivatisiert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II und l = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 10

worin R³, X und Y die o. g. Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 11

worin R^F und L¹ die oben genannte Bedeutung haben und Nu in der Bedeutung eines Nucleofugs steht.

Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste:

Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen wie:
Isopropanol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Essigester durchgeführt.

Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen -10°C-100°C, vor­ zugsweise zwischen 0°C-30°C durchgeführt.

Als Säurefänger dienen anorganische und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin. Alkali und Erdalkalihydroxide, ihre Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 12 erhalten:

HO₂C-L¹-R^F (12)

in der
R^F, L¹ die oben genannte Bedeutung haben, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Säureaktivierung wie:
durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid N- Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen:

• - Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
• - Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Helv. 46 : 1550 (1963).
• - E. Wünsch et al., B. 100 : 173 (1967).
• - Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86 : 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53 : 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
• - Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90 : 1651(1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26 : 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73 : 3547 (1951).
• - Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Merrifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91 : 2691 (1969).
• - Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42 : 1653 (1959).
• - Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29 : 843 (1964).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 12 sind Kaufware oder werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel 13

H-Q-L¹-R^F (13)

in der R^F und L¹ die oben genannte Bedeutung haben und
Q in der Bedeutung von

mit einer Bindung vom Stickstoffatom zum Wasserstoffatom, oder

mit Verbindungen der allgemeinen Formel 14 erhalten

Hal-CH₂-CO-OR¹⁰ (14)

in der
Hal Cl, Br, I bedeutet und
R¹⁰ in der Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl, Isopropyl steht, dargestellt beispielsweise nach C.F. Ward, Soc. 121, 1161(1922), nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten S. 33] oder N-Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96 : 2268, 1974, 96 : 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54 : 2990].

Für den Fall, daß Q die Gruppe

bedeutet, wird die Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz der Struktur

wobei r die Zahlen 0-16 bedeutet, vorgenommen. Die dabei entstandene -CH=CH-Doppelbindung kann als Bestandteil der Struktur erhalten bleiben oder durch katalytische Hydrierung (Pd 5%/C) in eine -CH₂-CH₂-Gruppierung überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 14 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR, Aldrich, Fluka, Merck).

Verbindungen der allgemeinen Formel 10, in denen X die Hydroxygruppe bedeutet, werden nach dem in EP 0 308 364 A2 beschriebenen Verfahren erhalten.

Verbindungen der Formel 10 mit X=NR⁴R⁵, wobei einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine Polyhydroxyalkylgruppe ist, werden analog den in EP 0 308 364 A2 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Umsetzung des Benzoesäurerestes mit den entsprechenden Polyhydroxyalkylaminen erhalten.

Verbindungen der Formel 10, in denen X NR⁴R⁵ und Y NR⁶R⁷ bedeuten und einer der Reste R⁴ oder R⁵ und einer der Reste R⁶ oder R⁷ eine Polyhydroxyalkylgruppe bedeuten, können nach dem in EP 0 015 867 A1 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II und I = 2 erhält man analog zu den o. g. Verfahren. Das Vorgehen ist detailliert im Beispiel 9 beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 15

worin Hal Chlor bedeutet
R⁸, R⁹ in der oben genannten Bedeutung steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin
R^F, L¹ und R³ die oben genannte Bedeutung haben.

Falls die Reste R⁸, R⁹ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Verbindungen der allgemeinen Formel 15 erhält man ausgehend von 2,4,6-Triiod- 3,5-diaminobenzoesäure (DE 19 61 289 A1) und deren Derivatisierung am Stickstoff und Herstellung des wie im Beispiel 7 beschrieben oder analog zu den in DE 20 31 724 A1, DE 34 07 473 C2, US 5.191.119, WO 84 01727 A1, EP 0406992 A2 beschriebenen Verfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 16

worin Hal, X, R⁶ und R⁷ die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin R^F, L¹, und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen
Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Verbindungen der allgemeinen Formel 16 werden durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid zugänglich gemacht. Die Darstellung der Säure erfolgt gemäß in den EP 0032388 A1 und DE 30 01 293 A1 beschriebenen Verfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17

worin Hal, X, R⁸ und R⁹ die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin R^F, L¹ und R³ die oben genannte Bedeutung haben
Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 17 werden ausgehend von den gemäß DE 39 37 118 A1, EP 0406992 A2, EP 0015867 A1, DE 28 05 928 A1, DE 25 23 567 A1, US 4954348, WO 9310825 A1, DE 29 26 428 A1, EP 0033426 A2, Invest. Radiol. 92, S.51-S.53 (1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurechloriden (z. B. 5-Acetoxyyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid) durch Umsetzung mit dem entsprechenden Polyfluoralkylamin erhalten. (5-Acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid),
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V und I = 2 erhält man ebenfalls ausgehend von den gemäß DE 39 37 118 A1, EP 0406992 A1, EP 0015867 A1, DE 28 05 928 A1, DE 25 23 567 A1, US 4954348, WO 9310825 A1, DE 29 26 428 A1, EP 0033426 A2, Invest. Radiol. 92, S.51-S.53 (1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurechloriden (z. B. 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N- (2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid) durch Umsetzung mit Triaminen, wie sie in Tetrahedron Letters 36 3451 (1995) beschrieben werden und anschließender Umsetzung mit dem entsprechenden Polyfluoralkylamin. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Es hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäßen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I sehr gut als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik, für die ¹⁹F-NMR-Diagnostik und -Spektroskopie und insbesondere für die kombinierte Röntgen- und NMR-Diagnostik eignen. Bevorzugt sind sie als Kontrastmittel zur Darstellung des Intravasalraumes (einschließlich Gefäßleckagen), der Leber und des Gallenganges, des Gastrointestinaltraktes und der Lymphbahnen einsetzbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in Kombination mit den Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallchelaten (z. B. Magnevist®, Dotarem®, ProHance®) appliziert werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Mittel als Ultraschallkontrastmittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch diagnostische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, die in der Galenik zur Formulierung von pharmazeutischen Mitteln üblich sind. Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur enteralen oder parenteralen Applikation bestimmt. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. DTPA, Natriumedetat, Calcium-dinatriumedetat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantien (wie z. B. Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z. B. Mannit, Glucose). Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.

Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wäßrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die üblichen Konzentrationen bewegen sich in den Bereichen von 2 bis 250 mMol/l, vorzugsweise 5 bis 150 mMol/l. Der Jodgehalt der Lösungen liegt üblicherweise im Bereich zwischen 50 bis 450 mg/ml, vorzugsweise 100 bis 350 mg/ml.

Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls hitzesterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Jodgehalts und der verwendeten röntgendiagnostischen Methode bzw. Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 5 mg Jod/kg bis 2000 mg Jod/kg und in Mengen von 1 bis 1000 ml appliziert.

Die Applikation der wäßrigen Röntgenkontrastmittel-Lösung kann enteral oder parenteral, so oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, interstitiell, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 a) 9,9,9,8,8,7,7-Nonafluor-3-oxa-nonansäure-tert-butylester

Zu einer Mischung aus 20 g (75.73 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluorhexan-1-ol und 2.57 g (7.57 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60% wäßrige Kalilauge/200 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 29.54 g (151.5 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester (100.0 mmol, 19.51 g) zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase 2 mal mit 50 ml Toluol. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
Ausbeute: 21.48 g (75% d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse:
ber.: C 38.11; H 4.00; F 45.21;
gef.: C 37.98; H 4.18; F 45.03.

b) 9,9,9,8,8,7,7-Nonafluor-3-oxa-nonansäure

20 g (52.88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a) werden in 300 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/ Diethyl­ ether um.
Ausbeute: 14.82 g (87% d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 38.11; H 4.00; F 45.21;
gef.: C 37.98; H 4.18; F 45.03.

c) 3-(2,3-Diacetoxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3-oxa- nonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoesäure

Die Titelverbindung aus Beispiel 1b) (71.4 mmol, 23.0 g) und Oxalylchlorid (74.0 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1,2-Dichlorethan werden 2 h bei 60°C gerührt. Man gibt 5- Amino-3-(2,3-diacetoxypropanaminocarbonyl)-2,4,6-triiodbenzoesäure (23.7 mmol, 17.0 g, EP 0308364) zu und erhitzt 20 h zum Sieden. Man engt im Vakuum zur Trockene ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol; 2/1).
Ausbeute: 20.34 g (84% d. Th.) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 27.08; H 1.98; N 2.75; I 37.32; F 16.76;
gef.: C 27.28; H 2.17; N 2.56; I 37.15; F 16.60.

d) 3-(2,3-Dihydroxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3-oxa- nonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoesäure

Die Titelverbindung aus Beispiel 1c) (10.0 mmol, 10.20 g) wird in 50 ml 2 N Natron­ lauge und 50 ml Methanol für 15 min zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in destilliertem Wasser, setzt die Säure mit Ionenaustauscher frei (Amberlite 120 IR, H⁺-Form), filtriert und dampft das Filtrat zur Trockenen ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Aceton/ Methanol; 4/1).
Ausbeute: 8.89 g (95% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 24.38; H 1.72; N 2.99; I 40.67; F 18.27;
gef.: C 24.51; H 1.90; N 2.75; I 40.51; F 18.20.

e) Natrium-3-(2,3-dihydroxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor- 3-oxanonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoat

Die Titelverbindung aus Beispiel 1d) (5.0 mmol, 4.68 g) wird in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 0.1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7.2 eingestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter klarfiltriert und das Natriumbenzoat durch Ge­ friertrocknung isoliert.
Ausbeute: 4.74 g (99% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 23.82; H 1.58; N 2.92; I 39.74; F 17.85; Na 2.40;
gef.: C 23.63; H 1.44; N 2.83; I 39.70; F 18.01; Na 2.30.

Beispiel 2 a) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropan)-N¹-methyl-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3- oxanonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 1c) (10.0 mmol, 10.20 g) wird mit 50 ml Thionyl­ chlorid 2 h zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rück­ stand in 100 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit N-Methylamino-2,3-propandiol (20.0 mmol, 2.10 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (20.0 mmol, 2.12 g) 3 h bei 80°C gerührt. Man filtriert von den Salzen ab, engt das Fitrat im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlorme­ than/Methanol; 4/1).
Ausbeute: 9.41 g (79% d. Th.) eines farblosen Öls, das allmählich erstarrt.
Elementaranalyse:
ber.: C 31.25; H 2.79; N 3.53; I 31.96; F 14.35;
gef.: C 31.07; H 2.71; N 3.68; I 32.12; F 14.50.

b) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-N¹-methyl-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3- oxanonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 2a) (5.0 mmol, 5.96 g) wird mit 30 ml 2 N Natron­ lauge und 30 ml Methanol 15 min zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: tert- Butylmethylether/Methanol/25% Ammoniak; 4/2/1).
Ausbeute: 4.71 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 27.00; H 2.46; N 4.11; I 37.21; F 16.71;
gef.: C 26.83; H 2.40; N 4.30; I 37.50; F 16.55.

Beispiel 3 a) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfony)-amino-essigsäure-t-butylester

20 g (37,94 mmol) N-Ethylperfluorooctylsulfonamid und 15,73 g (113,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei 60°C.

Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton=10/10/1). Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Rückstand aus Methanol/Ether um.
Ausbeute: 21,66 g (89% d. Th.) eines wachsartigen farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
ber.: C 29,96; H 2,51; F 50,36; N 2,18; S 5,00;
gef.: C 29,81; H 2,70; F 50,15; N 2,30; S 4,83.

b) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino-essigsäure

20 g (31,18 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a) werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 17,34 g (95% d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 24,63; H 1,38; F 55,19; N 2,39; S 5,48;
gef.: C 24,48; H 1,50; F 55,01; N 2,17; S 5,59.

c) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropan)-N¹-methyl-5-(N-ethyl-N-perfluoroctansulfonyl­ glycylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 3b) (30.0 mmol, 17.56 g) und Oxalylchlorid (30.0 mmol, 3.81 g) in 150 ml 1,2-Dichlorethan werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 5-Amino-N¹,N³-bis(2,3-diacetoxypropanamino)-N¹-methyl-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (10.0 mmol, 8.87 g, erhalten gemäß EP 0 015867) zu und erhitzt 20 Stunden zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol; 9/1).
Ausbeute: 12.94 g (89% d. Th.) eines schwach gelblichen Öls, das allmählich er­ starrt.
Elementaranalyse:
ber.: C 28.90; H 2.36; N 3.85; S 2.21; I 26.18; F. 22.21;
gef.: C 28.74; H 2.21; N 3.68; S 2.26; I 26.40; F 22.48.

d) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-N¹-methyl-5-(N-ethyl-N-perfluoroctansulfonyl­ glycylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 3c) (5.0 mmol, 7.27 g) wird mit 30 ml 2 N Natron­ lauge und 30 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 20 ml 2 N Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol; 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 5.85 g (91% d. Th.) eines schwach gelblichen Öls, das allmählich erstarrt.
Elementaranalyse:
ber.: C 25.21; H 2.04; N 4.36; S 2.49; I 29.60; F 25.11;
gef.: C 25.25; H 1.98; N 4.50; S 2.38; I 29.76; F 24.87.

Beispiel 4 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N,N'-bis(-2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid

90,25 g (114,1 mmol) Isopromid (Ultravist®) werden in 90 ml Aceton suspendiert, mit 94 ml (684,6 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 217 mg (1,1 mmol) para- Toluolsulfonsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 570 mg (2 mmol) Natriumcarbonat, engt die Lösung ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf. Man wäscht mit halbkonzentrierter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft nach erfolgter Filtration zur Trockne ein.
Ausbeute: 97 g (97,6% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 33,09; H 3,70; I 43,70; N 4,82; O 14,69;
gef.: C 32,87; H 3,84; I 43,86; N 4,70.

b) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid

4,35 g (5 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-((2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid werden in 22 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 2,06 g (5,5 mmol) 1-Iod-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung bei 60°C rühren und addiert nach neun Stunden nochmals 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat und 2,06 g (5,5 mmol) 1-Iod- 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan. Die Reaktionsmischung rührt über Nacht bei 60°C. Nach beendeter Umsetzung wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und anschließend trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbes Öl, das zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird.
Ausbeute: 3,2 g (52,1% d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 32,25; H 3,16; F 15,30; I 34,07; N 3,76; O 11,46;
gef.: C 32,04; H 3,11; F 15,08; I 33,93; N 3,85.

c) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N,N'-bis(-2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid

3,0 g (2,7 mmol) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid werden in einer Lösung aus 5 ml 0,1 N wäßriger Salzsäure und 15 ml Methanol gelöst und für vier Stunden auf 55°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit einem schwach basischen Ionenaustauscher zur Entfernung der Salzsäure behandelt und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,35 g (83,9% d. Th.) farbloser, amorpher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,79; H 2,62; F 16,48; I 36,71; N 4,05; O 12,34;
gef.: C 27,91; H 2,53; F 16,30; I 36,58; N 3,92.

Beispiel 5 a) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropanamino)-N¹-methyl-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonaflu-or- 3-oxa-nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbox­ amid

Zu 20 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) in 200 ml Dimethyl­ formamid gibt man bei 0°C unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Na­ triumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man 2.23 g (20.15 mmol) 3-Chlor-1,2-propandiol zu und rührt 10 Stunden bei 80°C. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
Ausbeute: 16.63 g (83% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 32.27; H 3.11; N 3.32; I 30.08; F 13.51;
gef.: C 32.07; H 2.98; N 3.19; I 30.35; F 13.60.

b) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropanamino)-N¹-methyl-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor- 3-oxa-nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbox­ amid

Zu 10 g (7.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a) in 100 ml Methanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) und IRC 50 (H⁺-Form) das Leitfähigkeitsminimum ein. Man filtriert vom Ionenaus­ tauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werden einge­ engt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8.58 g (99% d. Th.) eines farblosen amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 28.46; H 2.85; N 3.83; I 34.69; F 15.58;
gef.: C 28.33; H 2.73; N 3.90; I 34.80; F 15.40.

Beispiel 6 5-(N-Dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3 dihydroxypropyl)-N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-diamid a) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-N'- hydroxyethyl]-diamid

16,7 g (20 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyl)-amidchlorid (DE 39 37 118) werden in 110 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 1,5 ml (20 mmol) Triethylamin und 1,22 g (20 mmol) Ethanolamin versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum.
Ausbeute: 14,1 g (82,1% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 29,36; H 2,82; I 44,31; N 4,89; O 18,62;
gef.: C 29,51; H 2,59; I 44,19; N 5,01.

b) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-hydroxyethyl]-diamid

13,7 g (16 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyl)-N'-hydroxyethyl]-diamid werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 2,41 g (16 mmol) 4-Chlormethyl- 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C und addiert nochmals die oben angegebene Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren sechs Stunden bei 60°C wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Man rührt den amorphen Feststoff mit 350 ml Hexan/tert.-Butylmethylether aus, saugt nach 15 Stunden den gelblichen Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.
Ausbeute: 11,8 g (75,8% d. Th.) gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 33,32; H 3,52; I 39,12; N 4,32; O 19,73;
gef.: C 33,24; H 3,60; I 38,99; N 4,21.

c) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3- oxanonyl)]-diamid

Zu 11,6 g (12 mmol) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]- acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''- hydroxyethyl]-diamid in 85 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 0,44 g (14,7 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Mineralöl) und rührt 20 min. bei -10°C. Anschließend addiert man 3,92 g (12 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluorhexylbromid und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt vorsichtig 350 ml Eiswasser zu, extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Zur Reinigung kann das Produkt an Kieselgel chromatographiert werden.
Ausbeute: 10,4 g (71,1% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 32,51; H 3,06; F 14,02; I 31,22; N 3,45; O 15,74;
gef.: C 32,42; H 3,24; F 13,88; I 31,08; N 3,37.

d) 5-(N-Dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-diamid

9,8 g (8 mmol) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino- 2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor. 3-oxanonyl)]-diamid werden in verdünnter Natronlauge suspendiert und drei Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und zwei Stunden gerührt. Nach vollständiger Entfernung der Schutzgruppen wird die Produktlösung über kationische und anionische Austauscher entsalzt. Zur Isolierung des Produktes wird die wäßrige Lösung eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 7,6 g (90,2% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,37; H 2,58; F 16,24; I 36,15; N 3,99; O 13,67;
gef.: C 27,24; H 2,73; F 16,07; I 36,09; N 3,87.

Beispiel 7 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure-[N- (6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-amid a) N,N-Dibenzyl-6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonylamin

15 g (60 mmol) N,N-Dibenzylaminoethanol werden in 150 ml abs. Diethylether vorgelegt und mit 1,44 g (60 mmol) Natriumhydrid (80%ig) versetzt. Nach 20 Minuten addiert man 22,44 g (60 mmol) 1-Iod-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 23,7 g (81% d. Th.) schwach gelbes Öl.

b) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonylamin, Hydrochlorid

21 g (43,1 mmol) N,N-Dibenzyl-6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonylamin werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Zusatz von Salzsäure bei Normaldruck hydriert. Nach abgeschlossener Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der gewonnene Feststoff wird mit tert.-Butylmethylether ausgerührt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 13,2 g (89,1% d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,96; H 3,23; Cl 10,32; F 49,76; N 4,08; O 4,66;
gef.: C 27,81; H 3,09; Cl 10,45; F 49,64; N 3,92.

c) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetylaminobenzoesäure

54,8 g (10 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diaminobenzoesäure-monohydrat (DE 19 61 289 A) werden in 55 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Kühlung bei maximal 10°C tropfenweise mit 53 ml (480 mmol) Acetoxyacetylchlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend addiert man 750 ml Wasser, rührt über Nacht und saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das Produkt im Vakuum.
Ausbeute: 65,1 g (89,2% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 24,68; H 1,80; I 52,15; N 3,84; O 17,53;
gef.: C 24,49; H 1,87; I 52,01; N 3,68.

d) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetylaminobenzoesäurechlorid

51,1 g (70 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetylaminobenzoesäure werden in 255 ml Essigsäureethylester und 2,7 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 15,2 ml (210 mmol) Thionylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 10 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 48,4 g (92,2% d. Th.) blaßgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 24,07; H 1,62; Cl 4,74; I 50,87; N 3,74; O 14,96;
gef.: C 23,88; H 1,76; Cl 4,88; I 50,63; N 3,59.

e) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure­ chlorid

Unter Argonatmosphäre werden 23,95 g (32 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetyl­ aminobenzoesäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 8,84 g (64 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 7,74 g (70 mmol) 1-Chlorpropandiol versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C, filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Man rührt den Feststoff mit 600 ml Hexan/tert.-Butylmethylether aus, saugt nach 18 Stunden den blaßgelben Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.
Ausbeute: 24,3 g (84,7% d. Th.).
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 28,13; H 2,70; Cl 3,95; I 42,46; N 3,12; O 19,63;
gef.: C 28,30; H 2,87; Cl 3,81; I 42,22; N 3,06.

f) 3,5-Bis-((N-2,3-dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure- [N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-amid

8,97 g (10 mmol) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino]-2,4,6-triiod­ benzoesäurechlorid werden in 90 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und, unter Zusatz von 3,1 ml Triethylamin, mit 3,44 g (10 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3- oxanonylamin, Hydrochlorid umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 70°C, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einnormaler Natronlauge versetzt. Nach vollständiger Verseifung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethanol ausgerührt. Die vereinigten Ethanolextrakte werden eingedampft. Das Rohprodukt kann zur Reinigung über eine RP-HPLC chromatographiert werden.
Ausbeute: 9,2 g (84,9% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,72; H 2,70; F 15,78; I 35,15; N 3,88; O 14,77;
gef.: C 27,55; H 2,61; F 15,94; I 35,03; N 3,69.

Beispiel 8 N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonyl)-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N''- methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäuretriamid a) N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäurediamid

12,4 g (16,6 mmol) 5-Carbamoyl-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N,N'-bis-(2,3- dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid werden in 66 ml Eisessig mit einer Mischung von. 1,4 g (20,2 mmol) Natriumnitrit in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 25 Minuten versetzt. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung in 166 ml Wasser eingerührt. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das teilacetylierte Produkt wird in 25 ml Wasser suspendiert und unter Zugabe von konzentrierter Natronlauge bei pH 10-11 innerhalb von 30 Minuten auf dem Dampfbad verseift. Die warme Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Fällung nach Rühren über Nacht abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,3 g (58,8% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 25,69; H 2,56; I 50,89; N 3,75; O 17,11;
gef.: C 25,42; H 2,68; I 50,91; N 3,63.

b) N,N'-Bis-(2,3-diacetoxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäurediamidchlorid

7,1 g (9,5 mmol) N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N'-methyl-2,4,6- triiodtrimesinsäurediamid werden in 30 ml Dioxan bei Raumtemperatur suspendiert, mit 5,7 ml (60 mmol) Essigsäureanhydrid und 12 mg (0,1 mmol) DMAP versetzt. Man rührt 24 Stunden bei 80°C, setzt der Lösung 0,6 g Aktivkohle zu und rührt den Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit Diethylether aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Reinigung kann die Substanz aus Acetonitril kristallisiert werden. Zur Herstellung des Säurechlorids wird das Zwischenprodukt in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 1,2 ml (16,4 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man refluxiert den Ansatz über Nacht, engt etwas ein und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 6,1 g (68,7% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 30,84; H 2,80; Cl 3,79; I 40,73; N 3,00; O 18,83;
gef.: C 30,72; H 2,95; Cl 3,91; I 40,56; N 2,87.

c) N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonyl)-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N''- methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäuretriamid

5,8 g (6,2 mmol) N,N'-Bis-(2,3-diacetoxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäure­ diamidchlorid werden in 60 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und, unter Zusatz von 2,0 ml Triethylamin, mit 2,13 g (6,2 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonylamin, Hydrochlorid umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung vier Stunden bei 75°C, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einnormaler Natronlauge versetzt. Nach vollständiger Verseifung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethanol ausgerührt. Die vereinigten Ethanolextrakte werden eingedampft. Das Rohprodukt kann zur Reinigung über eine RP-HPLC chromatographiert werden.
Ausbeute: 5,7 g (88,6% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,79; H 2,62; F 16,48; I 36,71; N 4,05; O 12,34;
gef.: C 27,61; H 2,49; F 16,27; I 36,52; N 3,80.

Beispiel 9 a) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptadecafluor-3-oxa-tridecansäure- t.-butylester

Zu einer Mischung aus 10 g (21,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluordecan-1-ol und 0,73 g (2,15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60%iger Kali­ lauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wäßrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato­ graphiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20/10/1).
Ausbeute: 9,72 g (78% d. Th.) eines farblosen viskosen Öls.
Elementaranalyse:
ber.: C 33,23; H 2,61; F 55,85;
gef.: C 33,09; H 2,78; F 55,71.

b) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptadecafluor-3-oxa-tridecansäure

9,0 g (15,56 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) werden in 180 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert. Ausbeute: 7,80 g (96% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
ber.: C 27,60; H 1,35; F 61,85;
gef.: C 27,48; H 1,49; F 61,66.

c) 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3-oxa-tridecanoyl­ amino]-glutarsäure

Zu 7 g (13,41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b, gelöst in 35 ml Dichlormethan gibt man 1,71 g Oxalsäuredichlorid und rührt 3 Stunden bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die so hergestellte Lösung tropft man bei 0°C zu einer Suspension, bestehend aus 1,97 g 12,07 mmol) 3- Aminoglutarsäure und 6,78 g (67 mol) Triethylamin in 40 ml Tetrahydrofuran. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan 150 ml 5%iger aqu. Salzsäure auf. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 6,84 g (87% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
ber.: C 31,35; H 2,17; N 2,15; F 49,59;
gef.: C 31,09; H 2,41; N 2,02; F 49,30.

d) 5-Methylamino-2,4,6-trijodisphthalsäure-{N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3- dioxepan-6-yl)}diamid

Zu 36,1 g (60,4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a in 150 ml Tetrahydrofuran gibt man 42,7 g (265 mmol) 5-Amino-6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3- dioxepan und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Feststoff aus 100 ml Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 42,36 g kristallines Material. Die Kristalle werden in 120 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden ausgerührt. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht mit etwas Wasser nach und trocknet bei 50°C im Vakuum.
Ausbeute: 31,14 g (60% d. Th.) kristalliner Feststoff.
Elementaranalyse:
ber.: C 32,15; H 3,75; N 4,89; I 44,31;
gef.: C 32,01; H 3,98; N 4,72; I 44,18.

e) Dimeres Diamid von 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3- oxa-tridecanoylamino]-glutarsäure mit 5-Methylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure- {N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)}diamid

6,0 g (9,21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9c werden in 200 ml 1,2-Dichlor­ methan gelöst und 3,84 g (18,42 mmol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 50°C. Anschließend gibt man 31,65 g (36,84 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d zu erhitzt 2 Tage unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt 300 ml 5%ige aqu. Natriumcarbonatlösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton = 20/1).
Ausbeute: 5,80 g (27% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
ber.: C 32,42; H 3,20; N 4,20; F 13,84; I 32,62;
gef.: C 32,17; H 3,39; N 4,01; F 13,70; I 32,47.

f) Dimeres Diamid aus 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3- oxa-tridecanoylamino]-glutarsäure mit 5-Methylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure- {N,N'-di(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)}diamid

5,0 g (2,14 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e werden in einer Mischung aus 30 ml Dioxan/40 ml Wasser gelöst und 5 ml 25%iger aqu. Salzsäure zugegen. Man rührt 12 Stunden bei 60°C. die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an eine Ionenaustauschersäule, gefüllt mit Anionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) gegeben. Man eluiert mit Wasser. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man löst in 100 ml Wasser und gibt 10 ml Kationenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) 110 ml Anionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) zu und rührt eine Stunde. Man filtriert vom Austauscher ab. Das Filtrat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,50 g (90% d. Th.) eines amorphen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,8%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 28,18; H 2,69; N 4,51; F 14,86; I 35,03;
gef.: C 27,95; H 2,81; N 4,38; F 14,61; I 34,85.

Beispiel 10 a) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecansäure-t.-butylester

Zu einer Mischung aus 10 g (27,46 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol und 0,73 g (2,15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60%iger Kali­ lauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wäßrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato­ graphiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton= 20/10/1).
Ausbeute: 10,38 g (79% d. Th.) eines farblosen viskosen Öls.
Elementaranalyse:
ber.: C 35,16; H 3,16; F 51,64;
gef.: C 35,28; H 3,31; F 51,52.

b) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecansäure

9,0 g (18,82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a) werden in 180 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert. Ausbeute: 7,63 g (96% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
ber.: C 28,45; H 1,67; F 58,51;
gef.: C 28,38; H 1,75; F 58,37.

c) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecanoylamino)-2,4,6-triiod­ isopthalsäure-{N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl)-N'-[2,3-bis(hydroxy­ acetyl]}-diamid

4,22 g (10 mmol) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecansäure werden in 50 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 1,269 g (10 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit 3,613 g (4 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäure-{N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxyacetyl)- propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyl]-propyl}-diamid und kocht unter Feuchtigkeitsausschluß 2 Tage am Rückfluß. Man engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Dichlormethan auf und reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan/Aceton 20 : 1. Die Titelverbindung wird als wachsartiger Feststoff erhalten.
Ausbeute: 3,894 g (82% d. Th.).
Elementaranalyse:
ber.: C 23,27; H 2,80; F 20,80; I 32,07; N 3,54;
gef.: C 23,38; H 2,90; F 20,71; I 32,19; N 3,61.

d) 5-(11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecanoylamino)-2,4,6- triiod-isopthalsäure-[N-methyl-N-[2,3-dihydroxy)-propyl-N'-(2,3-dihydroxy)- propyl]-diamid

In 100 ml Methanol werden 3,562 g (3 mmol) des unter 10c hergestellten Amides gelöst. Man versetzt mit 25 ml Ammoniaklösung 30% und erwärmt in einem Autoklaven 2 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen engt man zur Trockne ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel RP-18. Als Elutionsmittel dient ein Gradient aus Wasser, Tetrahydrofuran und Acetronitril. Die Titelverbindung wird als wachsartiger Feststoff erhalten.
Ausbeute: 3,156 g (79% d. Th.).
Elementaranalyse:
ber.: C 15,69; H 2,53; F 24,82; I 38,26; N 4,22;
gef.: C 15,56; H 2,60; F 25,91; I 38,13; N 4,29.

Beispiel 11 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-2,4,6- triiodisophthalsäurediamid a) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid

10,4 g (20 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecansäure werden in 20 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt und bei 0°C mit 1,46 ml (20 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man eine Stunde bei 10°C nach. Bei dieser Temperatur addiert man portionsweise 11,9 g (20 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid (DE 29 26 428 A1) und rührt den Ansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt den Ansatz in Eiswasser und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wird das Produkt mit Hexan ausgerührt.
Ausbeute: 18,3 g (83,3% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 21,84; H 0,64; Cl 6,45; F 29,36; I 34,61; N 1,27; O 5,82;
gef.: C 21,71; H 0,90; Cl 6,54; F 29,19; I 34,43; N 1,15.

b) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5- ylcarbamoyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

17,6 g (16 mmol) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 12,9 g (80 mmol) 6-Amino-2,2- dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol (EP 0033426 A2) versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabe von 350 ml tert.-Butylmethylether. Die Fällung wird abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 18,9 g (87,5% d. Th.) schwachgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 30,26; H 2,61; F 23,93; I 28,22; N 3,11; O 11,86;
gef.: C 30,05; H 2,66; F 23,78; I 28,21; N 3,02.

c) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-2,4,6- triiodisophthalsäurediamid

18,5 g (13,7 mmol) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodisophthalsäurediamid werden in 450 ml Wasser suspendiert und mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt neun Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert die gelbliche Lösung mit konzentrierter Natronlauge. Die wäßrige Produktlösung wird mit 5 g Aktivkohle zwei Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit Anionen- und Kationenaustauschern entsalzt. Das wäßrige Eluat wird eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 12,1 g (69,6% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 26,50; H 2,14; F 25,45; I 30,00; N 3,31; O 12,61;
gef.: C 26,32; H 2,30; F 25,36; I 29,84; N 3,19.

Beispiel 12 5-[N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)aminoacetylamino]-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1- hydroxymethylpropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

Unter Verwendung von N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)aminoessigsäure wird in Analogie zu Beispiel 11 die Titelverbindung als farbloses Lyophilisat in 53,4% Ausbeute (über drei Stufen ausgehend von 5-Amino-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid) hergestellt.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 25,24; H 2,12; F 24,24; I 28,58; N 4,20; S 2,41; O 13,21;
gef.: C 25,03; H 2,16; F 24,14; I 28,29; N 4,08; S 2,28.

Beispiel 13 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-N',N''-(2,3- dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid a) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid

3,2 g (10 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonansäure werden in 12 ml N,N- Dimethylacetamid vorgelegt und bei 0-5°C mit 0,75 ml (11 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man zwei Stunden bei 5°C nach. Bei dieser Temperatur addiert man portionsweise 6,1 g (10 mmol) 5-Methylamino-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid und rührt den Ansatz 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt den Ansatz in Eiswasser und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wird das Produkt mit Hexan ausgerührt.
Ausbeute: 6,4 g (70% d. Th.) gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 22,34; H 0,99; Cl 7,76; F 18,71; I 41,66; N 1,53; O 7,00;
gef.: C 22,50; H 0,84; Cl 7,62; F 18,67; I 41,42; N 1,38.

b) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-N',N''-(2,3- dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

6,2 g (6,8 mmol) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]- 2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid werden in 45 ml Dioxan gelöst und portionsweise mit 3,1 g (34 mmol) Amino-2,3-propandiol versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Hydrochlorid ab, wäscht mit Dioxan nach, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabe von 120 ml tert.-Butylmethylether. Die Fällung wird abgesaugt, mit tert.- Butylmethylether gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kann das Produkt über eine HPLC (Eluent: Wasser/Methanol) chromatographiert werden.
Ausbeute: 6,0 g (86,2% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 27,00; H 2,46; F 16,71; I 37,21; N 4,11; O 12,51;
gef.: C 26,87; H 2,53; F 16,60; I 37,04; N 4,26.

Beispiel 14 1,5-Bis-[3-N-(2,3-dihydroxypropyl)hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan a) Perfluoroctylsulfonylchlorid

10 g (20 mmol) Perfluoroctansulfonsäure werden mit 20 g Phosphorpentachlorid vermischt und 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man 200 ml Toluol, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das als Rückstand verbleibende rohe Sulfonylchlorid eignet sich zur Überführung in das Sulfonamid.

b) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-1,5-bis-(trifluoracetamido)-3-azapentan

9,85 g (19 mmol) rohes Sulfonylchlorid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,65 ml Triethylamin, 100 mg DMAP und mit 5,6 g 1,5-Bis-(trifluoracetamido)-3- azapentan (US 5514810) versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das Hydrochlorid ab. Zu dem Filtrat addiert man weitere 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Methanol).
Ausbeute: 10,7 g (72,5% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 24,72; H 1,30; F 56,22; N 5,41; S 4,13; O 8,23;
gef.: C 24,59; H 1,47; F 56,14; N 5,46; S 3,98.

c) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan-1,5-diamin

10,5 (13,5 mmol) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-1,5-bis-(trifluoracetamido)-3-azapentan werden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 1,08 g (27 mmol) Natriumhydroxyd in 12 ml Wasser versetzt. Man rührt drei Stunden bei 45°C, engt im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Man filtriert vom ausgefallenen Salz ab und dampft das Filtrat ein.
Ausbeute: 7,1 g (89,9% d. Th.) blaßgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 24,63; H 2,07; F 55,18; N 7,18; S 5,48; O 5,47;
gef.: C 24,74; H 1,80; F 55,28; N 6,97; S 5,29.

d) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'- (2,3-diacetoxypropyl)]-amidchlorid

13,3 g (16 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxjpropyl)]-amidchlorid (DE 39 37 118 A1) werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 1,77 g (16 mmol) 1- Chlorpropandiol versetzt. Man rührt über Nacht bei 50°C und addiert nochmals die oben angegebene Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren vier Stunden bei 50°C wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man rührt den amorphen Feststoff mit 400 ml Hexan/tert.-Butylmethylether aus, saugt nach 12 Stunden den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Das Produkt kann zur Reinigung an Kieseigel chromatographiert werden (Eluent: Essigsäureethylester/Aceton).
Ausbeute: 13,1 g (90,1% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 29,08; H 2,66; Cl 3,90; I 41,90; N 3,08; O 19,37;
gef.: C 28,88; H 2,74; Cl 3,74; I 41,73; N 2,97.

e) 1,5-Bis-[5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-3-(2,3-diacetoxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan

10,9 g (12 mmol) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-(N'-2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid werden in 20 ml N, N- Dimethylformamid und 1,7 ml Triethylamin gelöst. Bei Raumtemperatur addiert man 3,51 g (6 mmol) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan-1,5-diamin und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Anschließend engt man den Ansatz etwas ein und fällt das Produkt mit Wasser. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 12,0 g (85,8% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 28,87; H 2,51; F 13,86; I 32,69; N 4,21; S 1,38; O 16,48;
gef.: C 28,93; H 2,69; F 13,67; I 32,51; N 4,30; S 1,22.

f) 1,5-Bis-[3-N-(2,3-dihydroxypropyl)hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan

11,6 g (5 mmol) 1,5-Bis-[5-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetoxyacetylamino-3-(2,3- diacetoxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)- 3-azapentan werden mit 45 ml 3N Natronlauge versetzt und fünf Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit konzentrierter Salzsäure, setzt der Lösung 1,2 g Aktivkohle zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Suspension und entsalzt über Ionenaustauscher. Das Produkt kann über eine präparative HPLC gereinigt werden.
Ausbeute: 9,3 g (89,5% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 25,44; H 2,23; F 15,55; I 36,65; N 4,72; S 1,54; O 13,86;
gef.: C 25,28; H 2,11; F 15,64; I 36,77; N 4,46; S 1,38.

Beispiel 15 a) 5-Amino-N¹,N³-bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldi­ carboxamid

Zu einer Mischung aus 10.39 g (14.74 mmol) 5-Amino-N¹,N³-bis(1,3-dihydroxypro­ pan-2-amino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid und 18 mg (0.15 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 30 ml Dimethylacetamid gibt man bei 0°C portionsweise 8.99 g (88.06 mmol) Essigsäureanhydrid. Man rührt über Nacht bei Raum­ temperatur, gibt 10 ml Methanol zu und rührt eine Stunde Raumtemperatur. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1).
Ausbeute: 10.81 g (84% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 30.26; H 3.00; N 4.81; I 34.60;
gef.: C 30.04; H 3.02; N 4.60; I 34.74.

b) N¹,N³-Bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-5-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxa­ nonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

23.0 g (71.40 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b) und Oxalylchlorid (74.00 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1,2-Dichlorethan werden 2 h bei 60°C gerührt. Dann gibt man 20.69 g (23.70 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) zu und erhitzt 20 h zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1).
Ausbeute: 24.27 g (87% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 30.60; H 2.65; N 3.60; I 32.33; F 14.52;
gef.: C 30.40; H 2.57; N 3.67; I 32.40; F 14.69.

c) N¹,N³-Bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxa­ nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Zu 19.77 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b) in 200 ml Dimethyl­ formamid gibt man bei 0°C unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Na­ triumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man 2.23 g (20.15 mmol) 3-Chlor-1,2-propandiol zu und rührt 10 Stunden bei 80°C. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
Ausbeute: 17.02 g (81% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 31.67; H 2.98; N 3.36; I 30.42; F 13.66;
gef.: C 31.83; H 3.03; N 3.19; I 30.35; F 13.60.

d) N¹,N³-Bis(1,3-dihydroxypropan-2-amino)-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxa­ nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Zu 9.89 g (7.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c) in 100 ml Methanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) und IRC 50 (H⁺-Form) das Leitfähigkeitsminimum ein. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8.39 g (98% d. Th.) eines farblosen amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse:
ber.: C 27.72; H 2.70; N 3.88; I 35.14; F 15.78;
gef.: C 27.53; H 2.61; N 3.90; I 34.90; F 15.50.

Beispiel 16 a) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Nonafluorpentanoylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-{N- methyl-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]}-diamid

20 g (22,1 mmol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-{N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxy­ acetyl)-propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxjacetyl)-propyl]}-diamid und 15,57 g (55,2 mmol) Perfluorpentansäurechlorid werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel = Dichlormethan/Aceton 20 : 1).
Ausbeute: 17,29 (68% d. Th.) eines festen Schaums.
Elementaranalyse:
ber.: C 29,23; H 3,86; N 3,65; F 14,86; I 33,09;
gef.: C 29,05; H 3,97; N 3,52; F 14,67; I 32,88.

b) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Nonafluorpentanoylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-{[N- methyl-N-[2,3-dihydroxy)-propyl-N'-(2,3-dihydroxy)-propyl]}-diamid

15,0 g (13,04 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a werden in 200 ml Methanol gelöst und 80 ml 25%iger aqu. Ammoniak-Lösung zugegeben. Man erhitzt 12 Stunden bei 60°C in einem Autoklaven. Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an RP-18 (Laufmittel = Gradient aus Wasser/Tetrahydrofurnn/Acetonitril).
Ausbeute: 13,06 g (91% d.Th.) eines farblosen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,2%.
Elementaranalyse:
ber.: C 23,27; H 3,71; N 4,07; F 16,56; I 36,88;
gef.: C 23,10; H 3,89; N 3,95; F 16,47; I 36,68.

Claims (22)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R^F-L¹-(L²-A)^l (I)
worin bedeuten:
R^F eine perfluorierte geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, mit der Formel
-C_nF_2nG
in der
G für ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom, und
n für die Zahlen 4-30 steht,
L¹ eine direkte Bindung, eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₃₀-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 SO₂-Gruppen, 1-5 NHCSNH-Gruppen, 1-5 NR¹-Gruppen, wobei
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₂₀ einen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-5 -CO-Gruppen, 1-5 -CS- Gruppen, 1-6 -NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 Hydroxygruppen, 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H-Gruppen,
wobei p für die Zahlen von 0-10 steht,
1-3 Phenylenreste, 1-3 Phenylenoxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-6 C₁-C₂₀-Alkoxygruppen, 1-3 Piperazinreste, 1-3 Phenylreste, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-5 NR¹R²-Gruppen, wobei
R² unabhängig von R¹ die Bedeutung von R¹ hat, 1-3 (CH₂)_p-CO₂H- Gruppen, 1-5 R^F-Gruppen, 1-5 -C=O-Gruppen, 1-5 -C=S-Gruppen, 1-5 C₁- C₂₀-Alkylgruppen, 1-3 Gruppen [(CH₂)_mO]_p-R¹, wobei m für die Ziffern 2-3 steht und p und R¹ die o. g. Bedeutung haben
L² eine direkte Bindung, -CO-, -SO₂-,
I die Ziffern 1 oder 2
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L² darstellt
die Bindung zu L² bedeutet,
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻ Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
Y OH, -O⁻Na⁺, -O⁻ Meglumin⁺ oder NR⁶R⁷ darstellt,
wobei
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³, -(CH₂)_pCOOH, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀- Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R⁴ und R⁵ sowie R⁶ und R⁷ mit, dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel III
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L² darstellt,
die Bindung zu L² bedeutet,
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³,-(CH₂)_pCOOH,
wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann
oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel IV
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt
die Bindung zu L² bedeutet,
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻ Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ die o. g. Bedeutung haben oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel V
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt
die Bindung zu L² bedeutet,
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻ Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ die o. g. Bedeutung haben.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G in der Formel -C_nF_2nG ein Fluoratom bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß n in der Formel -C_nF_2nG für die Zahlen 4-15 steht.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß L¹ eine direkte Bindung oder einen geradkettigen C₁-C₁₅-Alkylrest, vorzugsweise einen C₁-C₁₀-Alkylrest, bedeutet, der wie in Anspruch 1 angegeben gegebenenfalls unterbrochen oder substituiert sein kann.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest unterbrochen ist durch 1-4 Sauerstoffatome, 1-2 Schwefelatome, 1-3 SO₂-Gruppen und/oder 1-3 NR¹-Gruppen.

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II bedeutet.

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest bedeutet, der wie in Anspruch 1 angegeben gegebenenfalls unterbrochen oder substituiert sein kann.

8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R³ Wasserstoff oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 CO-oder SO₂-Gruppen und/oder substituiert ist durch 1-3 Hydroxygruppen.

9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R³ R^F-L¹-L²-bedeutet, vorzugsweise C₄F₉CO-, C₈F₁₇SO₂- oder C_nF_2n+1CH₂CH₂-, wobei n 4 bis 15 bedeutet.

10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴-R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert ist.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 10
worin R³, X und Y die o. g. Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel 11
worin R^F und L¹ die o. g. Bedeutung haben und Nu ein Nucleofug bedeutet,
in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch unter Zusatz von Basen erfolgt.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 15
worin Hal Chlor bedeutet und R⁸, R⁹ in der o. g. Bedeutung steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18
HR³N-L¹-R^F (18)
worin R^F, L¹ und R³ die o. g. Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 16
worin Hal, X, R⁶ und R⁷ die o. g. Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18
HR³N-L¹-R^F (18)
worin R^F, L¹ und R³ die o. g. Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 17
worin Hal, X, R⁸ und R⁹ die o.g. Bedeutung haben,
mit Verbindung der allgemeinen Formel 18
HR³N-L¹-R^F (18)
worin R^F, L¹ und R³ die o.g. Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß vorhandene Schutzgruppen nach der Umsetzung abgespalten werden.

17. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel in der Röntgendiagnostik.

18. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel für die ¹⁹F-NMR-Diagnostik oder -Spektroskopie.

19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 und 18 für die kombinierte Röntgen- und NMR-Diagnostik.

20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17, 18 oder 19 zur Darstellung des Intravasalraumes, der Leber, des Gallenganges, des Gastrointestinaltraktes oder der Lymphbahnen.

21. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 als Kontrastmittel in der Ultraschall­ diagnostik.

22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20 von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallchelaten.