DE3045343A1

DE3045343A1 - N-substituierte thiazolylderivate der 7-amino-cephalsosporansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel

Info

Publication number: DE3045343A1
Application number: DE19803045343
Authority: DE
Inventors: Marco Caminata Val Tidone Piacenza Alpegiani; Franco Arese Milano Guidici; Guiliano Bresso Milano Nannini; Ettore Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-02
Publication date: 1981-08-27
Also published as: GB2065098A; BE886545A; JPS5692292A

Description

52 498-BR

Anmelder: Farmitctlia Carlo Erba S.p.A.
Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano

N-Substituierte Thiazolylderivate der Z-Amino-cephalosporansuurQ, Verfahren zu ihrer Herstellung und sio enthaltende pharmazeutische

und veterinärmedizinische Mittol

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Thiazolylderivate der 7-Amino-cephalosporansäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen N-substituierten Thiazolylderivate der 7-Amino-cephalosporanstiure haben die allgemeine Formel

l-CONH , ,

worir. bedeuten:

A -C- oder -CH-, worin R₀ ein Wasserstoffαto« oder eine freie oder

Ml *·

0 R₂

130035/OSOO

geschützte Hydroxygruppe darstellt;

R l) -OR«, worin R„ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unvorzweigto (gerodkettige) gesättigte odor ungesättigte aliphötische C.-C,-Kohlönwasserstoffgruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus (a) Cyano, (b) -COOR¹, worin R* für Wasserstoff, C -C₆-AIkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht, (c) -C0-NC^_R4 _f worin jede der Gruppen R- und Rc, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine C.-C,«Alkylgruppe oder eine aliphatische C_rt-C.-Acylgruppe stehen, oder worin dann, wenn R. für Wasserstoff steht, R,- auch eine Arainoschutzgruppe darstellen kann; oder

2) -NC^_R4 , worin R, und R₁. die oben angegebenen Bedeutungen haben; R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe; η die Zahl 0, 1 oder 2;

Y fe¹) Wasserstoff; (b¹) Halogen; (c¹) Hydroxy; (d¹) C^-Alkoxy; (e¹) C₁-C₆-AUCyI; (f) -CH₂OCOCH₃; (g') die Gruppe

, worin R" Wasserstoff, C--C,-Alkyl, Carboxy, Cyano

oder Carbamoyl sein kann; (h¹) die Gruppe -CH^-S-Hot, worin Het darstellt:

1) einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der mindestens eine Doppelbindung und Mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausge-

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wählt aus

a") Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Halogen, aliphatisches C«~C,-Acy.l; b") C--C,~Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und

Halogen; c") C_-C,-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder «ehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und

Halogen; d") -S-R₆, worin R₆ Wasserstoff oder Cj-^-Alkyl darstellt, -S-CH₀COOR', worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat;

e^H) -(CHj -CX)OR¹, -CH=CH-COOR', -(CH₀) -CONH₀ oder -(CH₀) -CN, Z- ta ζ ta ζ ζ m

worin m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellt und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat; f") -(CH₀) SO₀H, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat;

Z R) «J

oder

g^M) -(CH₀) -N:^_D4 , worin m, R. und R_fi die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder

2) einen heterobicyclischen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteroraonocyclisehen Ringe, die gleich oder verschieden sein können, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclisehen Ring darstellt, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, enthält, wobei der ho~ terobicyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus (a"), (b"), (c"), (d^M), (e"), (f") und (g")f wie vorstehend angegeben;

X eine freie oder veresterte Carboxygruppe,

mit der Haßgabe, daß dann, wenn R -0R₀ und A die Gruppe -CH- bedeuten,

«* f

R₂

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worin R_n für Wasserstoff steht, R₀ nicht Wasserstoff darstellt«

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze dor Verbindungen der Formel (l) sowie alle möglichen Isomeren, beispielsweise die eis- und trans-Isomeren und die optischen Isomeren und ihre Gemische, die eine antibakterielle Aktivität aufweisenden Metabolite und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (l).

Wenn η = 1, handelt es sich bei den resultierenden Verbindungen um Sulfoxide und sie können in der R- oder S*»Konfiguration vorliegen. Wenn η = 2, handelt es sich bei den Verbindungen um Sulfone.

Amino- und Carboxyschutzgruppen können beispielsweise die Schutzgruppen sein, wie sie üblicherweise in der Peptidchemie angewendet werden. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituierte« aliphatisches C«-C,-Acyl, vorzugsweise Chloracetyl oder Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl und Trialkylsilyl.

Wenn A -CH- und R₉ eine Hydroxygruppe bedeuten, kann diese Gruppe bei-R₂

spielsweise geschützt werden durch eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Silylgruppe, insbesondere durch Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert,-butylsilyl.

Bei einer aliphatischen Crt-C^-Acylgruppe handelt es sich vorzugsweise

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um eine Cp-C^-Alkanüylgruppe, insbesondere um Acetyl.

Wenn X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Gruppe der Formel -COOM, worin M einan dor Recto -CK-O-C-Ro und -CH-Q-C-OR- darstellt, worin R₇ für Wasserstoff odor R₇ 0 R₇ 0

C -C^-Alkyl, Q für -0- oder -NH-, R_g für eine Alkylgruppe (z.B. C.-C,-Alkyl) oder eine basische Gruppe, insbesondere eine Alkyl (zJ3. C.-Cf-Alkyl)- oder Aralkyl (z.B. Benzyl)-Gruppe, die durch mindestens eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann, worin Rg z.B. für Alkyl-NH-CHg, ÄraItCyI-NH-CH₃,

Alkyl-NH-/~~\ , -CH-/~A , -CH₀NH₀ steht, R₀ für eine AI!iyl_Cruppe,

insbesondere eine C.-C.-Aikylgruppo, beispielsweise Methyl, Propyl, Isopropyl, eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eir.e Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, einen hoteromonocyclischen Ring, wie z.B. Pyridyl, einen bicyclischen Ring, wio z.B. Indanyl, eine Aralkylgruppe, wie z.B. Benzyl, stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (i), worin bedeuten:

R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe; R -O-C^C^Alkyl, -O-Cg-C^Alkenyl, -0-(CH₂)_w -COOR¹, worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat und m, die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, Amino, -NHCH₃, -N(CHg)₂, -NHCOCH₃ oder NHCOO-tert.-Butyl; A -CH₀-, -C oder -CH- ;

^Ml

0 OH

Y Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor), Hydroxy, C.-C,-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Methyl, -CH₂OCOCH₃ oder OL-S-Hot, worin Het darstellt:

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1) einen Tetrazo}ylrest, der unsubstituiert odor substituiert ist durch C₁-C,»Alkyl, C₀-C.-Alkenyl, -(CH₀) -COOR¹, worin Hi₁

und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen habcn_f -CH=CH-COOR¹, worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat, -(CH₀) -GM,

-(CH_n) -CONH₀, -(CH₀) -SO₀H, worin m. die oben angegebenen Zm- c /L χα. ο ι

R Bedeutungen hat, odor -(CH₀) ~^Cj>^ ι worin in., R. und R₅

1 5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C.-C^Alkyl, C^^-Alkenyl, -SH, -SCH₃, -S-CH₂COOH, -(CH₀) -COOH, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat,

Ai worin Rl und RV Viasserstoff öder C.-C^-Alkyl darstollen; oder

3) einen heterobicyclischen Ring, ausgewählt aus Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl,. Thiadiazolopyridazinyl und Triazolopyridazinyl, der jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch

Hydroxy, -SH, -CO-N^_R,4 , worin R¹^ und RV die oben angegebenen

Bedeutungen haben, -COOR¹, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, C^Cg-Alkyl, C₀-C₄-AIkOnyl, -S-CHgCOOR', -CH₂COOR' oder -CH=CH-COOR', worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder Dl

-N^^p,4 , worin R\ und RV die oben angegebenen Bedeutungen besitzen·

Bei den Salzen, insbesondere den pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (i) handelt es sich um solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder solche mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure, oder solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-,

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^ßAD ORIGINAL

Calcium- oder Alurdniunihydroxiden und Alkalimetall·- oder Erdalkalimeta Hear bonaten oder -bicarbonaten, oder um solche rait organischen Basen, wie organischen Aminen, z.B« Lysin, Triethylamin, Procain, Dibenfcylamin, N-Benzyl-ß-phenüthylamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendioinin, Dchydroabiotylamin, N-At hy !piperidin, Diö titan ο la min, N-Methylglucamin, Tris-hydroxymethyl-arainoisiethan und dgl.

Spezifische Beispiele für erfindungsgeraäße Verbindungen sind folgende:

1) 7ß-[2-(2-Imino-3-ra6thoxy-4-thiazolinyl)-acetai,iido]'-3-c6phom-4·- carbonsäure; .

2) 7ß-[2-(2-Imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-<icetamido]--5-cephom-4~carbonsäure;

3) 7ß-.[2-(2~Imino-3">m3thoxy-i--thiai:olinyl)-2-oxoacetamido3~3-cephem-4-carbonsaure;

4) 7ß-C2-(2-Imino-3-omino-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-cephera«-4-carbonsäure;

5) 7ß-C2-(2-Injino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-oxoacetaroido]-3-cephem-4-carbonsöore;

6) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino~4—thiazolinyl)-2~oxoacetamido]-3-cephein-4-carbonsäure;

7) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbon säure;

8) 7ß-[2-(2-Imino-3-nethoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]~3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure;

9) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacötamido3-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure;

10) 7ß-[2-(2-Iinino-.3-inethoxy-4-thiazolinyl)-acetainido]-l (S)-OXO-S-acetoxy-methyl-o-cephera-^carbonsäure;

Π) 7ß~[2~(2-Iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-i(R)-oxo-S-acetoxy-oethyl-S-cephem^-carbonsäure;

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BAD ORIGINAL

12) 7ß-C2-(2-J.mino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-1-dioxo-3~acetoxy-pethyl-3~ccphem-4-carbonsäure;

13) 7ß-[2~(2-Itnino-3"ümino~4-thiazolinyl)-acetaiTiido]-1-c{ioxo-3-acotoxymethyl~3~cephem~4-ccirbonsäure;

14) 7ß-[2~(2~Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(i-iP5thyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]~3-cephem-4-carbonsäure;

15) 7ß~[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-L(i-(2-cyanoäthyl)~1,2_/3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsä!.!re;

Ιό) 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-C(5~methyl-1_/3_f4-thiadiazol-2-^l)-thiom©thyl]-3-cephem-4-carbonsäure;

17) 7ß~[2-(2.-Iniino~3-mothoxy-4-thiazo.linyl)-acetan5ido]--3-[(tetraÄO.lo~ [1, S-bDpyridazin-o-ylJ-thiomethylD-S-cephem^-carbonsäure;

18) 7ß~[2-(2-Imino-3-mc-ithoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(8~amiiiotetrazoloCi,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon~ säuro;

19) 7ß-[2-(2-Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-[(8«carboxytetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3«-cepheni-4« car bonsäure;

20) 7ß~[2~(2-Itnino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acotarnido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazoloCi,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephera~ 4-carbonsäure;

21) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacotamido[-3~[(imethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioraethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;

22) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetainido]-3-[(i-

23) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-C(i-raethyl-1,2-3,4-totrazol~5-yl)-thioraethyl3~3-cephem-4-carbonsäure;

24) 7ß-[2"(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-C(tetrazolo-Ci _f S-bD-pyridazin-o-ylJ-thiomethylD^-cephem^-carbonsäure;

130035/OSOO

25) 7ß-[2-(2-Iraino-3-amino«4-thiazolinyl)~acetamic)o]-3-[(8-carboxy-· tetrazolo~Ci_/5-b]pyridazin-6~yl)-thio8!ethyl]-3"-cephei«-4«Gcrbonsi5ux'o;

26) 7ß-[2-(2-Iraino-3-amino-4~thiazolinyl)-2-oxoacetamidoJ~3~C(i~ methyl~1,2_/3_f4-tctrozol-5-yl)~thiomcthyl]-3-ccphera-4-carbonsHuro;

27) 7ß-C2-(2-Iraino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]~3~[(l·- aethyl-l_/.2_/3_/4-tetrazol«-5~yl)-thiomethyl]-3-cephcm-4~carboni;auro;

28) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acstamido]~3-[(l~ (2-cyanoöthyl)-l,2,3_/4-tetrazol-5~yl)-thiomei:hyl3-3-cephem~4-carbonsöure;

29) 7ß-C2-(2-Imino-3-araino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3--C(8-omino-tetrazolon, 5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomothyl3-3-c0piw5:i-4~ carbonsäure;

30) 7ß-[2-(2-Iinino-3-amirio-4-thiazolinyl)-.2-liydroxy-acötainido]-3«[8~ carboxy-tetrozoloCi,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3~cophem-4-carbonsöure

sowie ihrer Solze, insbesondere ihrer pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze, speziell ihre Hydrochloride.

Die Strukturformeln der obengenannten Verbindungen sind in der Reihenfolge ihrer fortschreitenden Numerierung in der folgenden Tabelle angegeben 2

13003S/Q500

-xr-

30453A3

Tabelle

Co O
ο
co
cn
-s.
ο

CTI

Verbindung Nr.

1 2

4 5

7 8

10 11 12 13 14

15 16

17

R	R	A	η	X
H	-OCH₃	-CH₂	Null	-COOH
H	-OCH₃	—CH- OH	Null	-COOH
H	-OCH₃	O=O	Null	-COOH
H	-NH₂	-CH₂-	Null	-COOH
H	-NH₂	-9H- OH	Null	-COOH
H	-NH₂	O=O	Null	-COOH
H	-OCH₃	-CH₂	Null	-COOH
H	-OCH₃	"-CH- OH	Null	-COOH
H	-OCH₃	—C—	Null	-COOH
H	-OCH₃	-CH₂-	Ks)	-COOH
H	-OCH₃	-CH-	KR)	-COOH
H	-OCH₃	-CH₂-	CVl	-COOH
H	-NK₂	-CH₂-	2	-COOH
H	-OCH₃	-CH₂-	Null	-COOH
H	-CCH	-CH₂-	Null	-COOH
H	-OCH₃	-CH₂-.	Null	-COOK
H	-OCH₃		K-Il	-COOH

H
H

H
• H

-CH₂O-COCH₃ -CH₂O-COCH

-CH₂O-COCH

-CH₂O-COCH₃ -CK₂O-COCH₃ -CH₂O-COCH₃ -CH₂D-COCH₃

-CH₂-S-JI_nJj

N^-N

- W-

Tabelle ~ Fort Setzung.

	•	H	R	²	A	η	•	Null	X	Y
18			-OCH	-NH₂	-CH -	Null	Null	-COOH	pu cJ !, il ~^CH2-S^-4^N-N
	H							COOH
19		-OCH₃	-CH₂	Null		-COOH	-CH₂-S -ζΧ-ζ
	H				Null		CHoCOOH
20		-OCH₃	-CH₂-	Null		-COOH	-CH₂-S-C^i!
	H				Null		N-N
• 21		-0.CH₃	d	Null		-COOH	—PH _ς Ji '!. °^H2 K$_H
-	H				Null		N-N
22		-OCH₃	-CH- . OH	Null		-COOH
	H			Null		N-N
23	H	-NH₂	-CH₂-		-COOH	-CH -SJLJN * ^NCH₃
24		-NH₂	-CH₂-	NuJl	-COOH	-CH -sjQi'U
						COOH
	H			Null
25			-CH₂-		-COOH	"^CH2"^S^"N-N '
>	H				N-N
26		-NH₂ ·	0	-COOH	-CH-S-IIuJk * ^NCH₃
	H				N—jN
27		-NH₂-	-CH-	-COOH	—PH „C _J[ 'Ii
	H		OH		^SCH₃
28	• .	-NH₂	-CH-	-COOH	N-N -CH-S-JI_n^
	H		■ OH'		² J^CH₂CH₂CN
29		-NH	-CH-	-COOH	*^λ ^^XJ »ίΝ"""" Γι
	H	OH		COOH
30		!-CH-	-COOP.	-CH₂-S VÖ
; OH

130035/0600

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

* ⁿ (H)

worin n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und E Amino oder die Gruppe N=C=O odor -N=C=S bedeutet, odor ein reaktionsföhigec Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-COOH

worin R, R. und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gewUnschfcenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HC-S-CH₂-C-A-CONh--^ _(IV)

worin A, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-NH₂ (V)

130035/0500

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umgesetzt und gewünschtenfalls dio möglicherweise vorhandene Schutzgruppe entfernt wird; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(0) Vn

B-CH -C-A-CONH-² Il

worin A, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und B Halogen bedeutet,

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁NH

i /HW* (VII)

worin R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

B-CH_n-C-A-CONH

² Il

(VIII)

worin B, R, A, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiocyansäuro oder einem Salz davon umgesetzt und gewünschtonfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

130035/0500

e) eine Verbindung dor allgemeinen Formel

, R-N

(ix)

worin R, R., A, η und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS-Het (X)

worin Kot die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin X Carboxy bedeutet, in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz,überführt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung aus einem Salz hergestellt und/oder gewünschtenfclls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt wird.

Wenn in den Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VI), (VIII) und (IX) X eine freie Carboxygruppe bedeutet, kann die Carboxygruppe erforderlichenfalls auf konventionelle Weise geschützt werden, bevor die Reaktion durchgeführt wird* Beispiele für Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise in der Peptidsynthese verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl und Trialkylsilyl.

Die Schutzgruppen werden dann am Ende der Reaktion auf bekannte Weise, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Pd/C bei Raumdruck entfernt.

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- a - ■ · -·■■

Da die Vorbindungen der Formel (i), welche die Schutzgruppen enthalten, ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, ist die Entfernung der Schutzgruppen keine wesentliche Verfahronsstufe.

Die in jedem der obengenannten Verfahren (a) bis (e) verwendeten Ausgangsmaterialien können, wenn ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, optisch aktive oder racemische Verbindungen sein.

Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Foxmel (ll) kann bei~ spielsweise ein Aminsalz, ein Silylester oder ein Metallsalz sein, wenn X Carboxy bedeutet.

Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (Hl) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes An~ hydrid, ein Amid, ein AzId, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze.

Ein reaktionsfähiger Ester kann beispielsweise sein der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidester.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Verbindung der Formel (III) oder eines reaktionsfähigen Derivatsdavon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei etwa -50 bis etwa +40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, 1,2-

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Dichlorüthan oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und erforderlichenfalls in Gegenwart oiner Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie z.B.. eines Alkylenoxide, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.

Wenn die Verbindung der Formel (Hl) mit der Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes umgesetzt wird, ist es zweckmäßig, daß die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. N,N'»Dicyclohexylcarbo~ diimid, durchgeführt wird·

Die gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen am Ende der Reaktion kann auf bekannte Weise erfolgen. So kann beispielsweise die tert.-Butoxycarbonylgruppe entfernt werden durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Säure (wie z.B. CF«,COOH oder HCOOH)und die Monochloracetylgruppe kann entfernt werden durch Behandlung mit Thioharnstoff. Die Forinyl- und Trifluoracetylgruppen können entfernt werden durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol; die Tetrahydropyranylgruppe kann entfernt werden durch Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und die Tritylgruppe kann entfernt werden durch Behandlung mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, das beispielsweise ein Salz oder ein Ester »ein kann, mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz davon, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Meihylenchlorid, durchgeführt werden.

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Bei einem Salz der Verbindung der Formel (V) kann es sich entweder um ein Salz mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsüure odor Schwefelsäure, oder um ein Salz mit organischen Sauren, wie Zitronensäure,. Weinsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsfciure, handeln.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 90 C und der pH-Wert wird vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 7,5 gehalten. Die anschließend gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen kann unter Anwendung bekannter Methoden erfolgen, beispielsweise solcher, wie sie oben angegeben sind.

In den Verbindungen der Formeln (Vl) und (VIII) steht B vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (Vl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, bei dem es sich beispielsweise um ein Sal2 oder einen Ester handeln kann, und der Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. in N,N'~ Dimethylformamid, Ν,Ν'-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylphosphortriamid oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa +90 C. Die anschließend gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, kann wie oben angegeben durchgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit Thiocyansüure oder einem Salz davon, beispielsweise einem Alkalimetall- wie Kaliumthiocyanat, kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylacetamid durchgeführt werden.

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Bei einem Salz einer Vorbindung der Formel (IX) handelt es sich beispielsweise um ein Salz, insbesondere ein Alkalimütallsalz, einer Verbindung der Formel (IX), worin X Carboxy bedeutet. Ein Sulz einer Verbindung der Formel (X) kann beispielsweise das Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium, sein.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz davon und der Verbindung der Formel (X) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Metallsalz davon, kann in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B, Aceton, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von etwa 2 Äquivalenten einer Base, wie Natriumbicarbonat, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 90 C und der pH-Wert wird vorzugsweise bei etwa 5 bis etwa 7,5 gehalten. Gewünschtenfalls kann ein Puffer, wie z.B. Natriumphosphat oder Natriumacetat, verwendet werden.

Alternativ kann die gleiche Reaktion ohne jede Base und in einem absolut wasserfreien Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 120 C und für Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von einigen Stunden bis zu einigen Tagen durchgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril und eine inerte Atmosphäre (wie z.B. Stickstoff) kann ratsam sein, um die Oxidation des heterocyclischen Thiols (Χ) zu verhindern. Die anschließende, gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen kann unter Anwendung bekannter Methoden, beispielsweise solcher wie sie oben angegeben sind, erfolgen.

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Die gegebenenfalls durchgeführte überführung der Verbindung der Formel (l) in ein Salz davon sowie die gegebenenfalls durchßcführte Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung kann unter Anwendung konventioneller Methoden, d.h. unter Anwendung von Methoden, wie sie in der organischen Chemie bereits bekannt sind, erfolgen.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (l) oder ein Salz davon überführt werden; auch diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können unter Anwendung konventioneller Methoden erfolgen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin R -OH bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin R -OR« bedeutet, wobei R„ von Wasserstoff verschieden ist, unter Anvjcndung üblicher Verätherungsreaktionen überführt werden.

Andere gegebenenfalls durchgeführte Umwandlungen können auch sein die Veresterung einer Verbindung der Formel (i), worin X Carboxy bedeutet, die durchgeführt werden kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (i), worin die Carboxygruppe frei oder in ein Salz, beispielsweise in ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylamtnoniumsalz, überführt ist, mit dem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, DimethylsuIfoxid, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Aceton; die Reaktionstempera« tür liegt dabei innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +80 C, Außerdem kann eine Verbindung der Formel (i), worin X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift werden unter Verwendung beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie in der organischen Chemie an sich bekannt.

13003S/0500 _oiMAI

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- SS) -

Die Verbindungen der Formel (i), worin η = 1 und worin das Sulfoxid in der S-Konfiguration vorliegt, können vorzugsweise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (i), worin η = O,hergestellt werden durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, insbesondere einer Persäure, wie Perbonzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Permaleinsüui-e, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder einem Gemisch derselben mit einer anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ameisensäure, Essigsäure, Benzol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Κ',Ν-Dimethylacotaniid oder" dgl. ₍ durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa -30 bis etwa +90°C.

Zur Herstellung des Sulfoxids mit der R-Konfiguration ist es bevorzugt, die gleiche Oxidationsreaktion mit den Zwischenprodukten, vorzugsweise mit den Verbindungen der Formel (il), worin E Amino bedeutet, durchzuführen, nachdem zuerst diese Aminogruppe durch Bildung einer Schiffschen Base geschützt worden ist.

Die Schiffsche Base kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung des Amins der Formel (II) mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd; am Ende der Oxidationsreaktion kann die freie Aminogruppe erhalten werden beispielsweise durch Behandlung mit einem Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin oder einem Girard-Reagens. Die Carboxygruppe wird vorzugsweise während der Oxidationsreaktion geschützt unter Verwendung von beispielsweise Schutzgruppen, wio sie oben angegeben sind.

Die Umwandlung eines Sulfids in ein Sulfoxid, das heißt die Umwandlung

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einer Verbindung der Formel (i), worin η = 0, in die entsprechende Verbindung, worin η β 1, kann bewirkt werden unter Verwendung von 1 bis 1,2 Moläquivalenten des Oxidationsmittels pro Mol der zu oxidierenden Verbindung.

Die Umwandlung eines Sulfids in ein SuIfon, d.h. die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin η = 0, in die entsprechende Vcrbin~ dung der Formel (i), worin η = 2, kann unter Verwendung der gleichen Oxidationsmittel, wie sie zur Herstellung der Sulfoxide verwendet worden sind, erfolgen, wobei in diesem Falle mindestens zwei Molikjuivalente des Oxidationsmittels pro Mol der zu oxidierenden Verbindung verwendet werden*

Auch die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Isomerenrtemisches in die einzelnen Isomeren kann unter Anwendung konventioneller Methoden durchgeführt werden. So können beispielsweise racemische Verbindungen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Auftrennung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von Gemischen von diastereoisomeren Salzen und gewUnschtenfalls durch Freisetzung der optischen Antipoden aus den Salzen.

Die Verbindungen der Formel (il), worin E Amino und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C.-C,~Alkyl oder C.-(λ,-Alkoxy bedeuten, stellen bekannte Verbindungen dar oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (il), worin E -N=C=O oder -N=C=S bedeutet, können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Chlorwasserstoffsäureakzeptors unter

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BAD ORIGINAL

Anwendung bekannter Verfahren.

Die Verbindungen der Formel (Hl) können nach einem der folgenden Verfahren hergestollt werden:

1.) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

NC-S-CH₂-C-A-COOR' , _χ][ ν

worin A und R¹ die obsn angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (V) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen/ die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) angegeben worden sind; die Verbindungen der Formel (Xl) stellen bekannte Verbindungen dar oder können nach bekannten Verfahren herge~ stellt werden/

2.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

B-CH₉-C-A-COOR¹

5 (XII)

worin B, A und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel (VIl) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Vl) und der Verbindung der Formel (VII) angegeben worden sind;

3.) durch Umsetzung oiner Verbindung der allgemeinen Formel

B-CH_n-C-A-COOR¹

Il

'2 ι,

(XIII) R

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- 23 - .

worin B, R_f A und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben_r mit Thiocyansüure oder einera Salz davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie eben fUr die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) und Thiocyonsäure angegeben worden sind;

4.) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (ill), worin R H bodeutet und die Carboxygruppe eine freie oder veresterte oder geschützte Carboxygruppe darstellt, mit einem N-Aminierungsmittel, wie O-Mesitylensulfonylhydroxylamin, unter Bildung des AmmoniummesityJon·« sulfonatsalzes einer Verbindung der Formel (III), worin R -NHp bedeutet, aus der die freie Base auf konventionelle Weise erhalten werden kann«

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von -30 bis +40⁰C durchgeführt werden;

&)durch Behandlung einer Verbindung der Formel (ill), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, insbesondere einer Persäure, wie z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Permaleinsäure, Pertrifluoressigsäure, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder einer Mischung derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (ill), worin R Hydroxy bedeutet, die ihrerseits veräthert werden kann unter Bildung einer Verbindung der Formel (III), worin R -ORo bedeutet, worin R~ die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat.

130035/0500 bad original

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Die Oxittationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, z«B. in Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform oder Methanol, bei einer Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa -30 und etwa 90 C durchgeführt werden. Die Vötütherungsreaktion kann auf konventionelle Weise unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielswei.se durch Behandlung mit den geeigneten Alkylhalogeniden oder Diazoalkanen;

6.) durch Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XIV)

N;

worin A und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Hl), worin R Amino und R₁ Wasserstoff bedeuten.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden durch Erhitzen der Verbindung (XIV) in einem Säuremedium, z.B. in Chlorwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Ameisensäure und dgl. Während dieser Reaktion kann die Entfernung der möglicherweise vorhandenen Carboxyschutzgruppen erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (XIV) stellen bekannte Verbindungen dar.

Die Verbindung der Formel (IV) kann aus einer Verbindung der Formel (VE) hergestellt werden durch Umsetzung mit Thiocyansiäure oder einem Salz davon, beispielsweise Kalxumthiocyanat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Ν,Ν-Dimethylacetamid.

Die Verbindungen der Formel (V) stellen bekannte Verbindungen dar oder

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können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln (Vl) und (VIl) stellen bekannte Verbindungen dar oder können nach bekannton Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) können aus Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (V) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (IX), worin η = O, können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung von 7-Amino-cephalospornasäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (Hl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (Hl) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (X) stellen bekannte Verbindungen dar oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln (il), (IV), (Vl), (VIII) und (IX), worin η = 1 oder 2, können hergestellt werden durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, worin η = 0, wie oben fUr die analogen Umwandlungen bei den Verbindungen der Formel (i) angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegen-

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Über grompositiven und gratnnegativen Bakterien auf, die normalerweise* gegenüber Cephalosporinen empfindlich sind, wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsiella, Escherichia coil, Proteus mirabi-lis, Salmonella, Shigella, Haemophilus und Neieseria,.

Die orfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wertvoll für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen worden sind, wie z.B. Infektionen der Atemwege, wie Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber-Gallen- und Abdominal-Infektionen, wie z.B. Cholecystitis, Peritonitis; Blut- und Cardiovasculür-Infektionen, wie z.B. Blutvergiftung; Harnwegsinfektionen, wie z.B. Pyelonephritits, Cystitis; obstetrischen und gynäkologischen Infektionen, wie z.B. Cervicitis, Endometritis; Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen, wie z.B. Otitis, Sinusitis, Parotitis·

Die Toxizitöt der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlüssigbar gering und sie können deshalb gefahrlos in der Therapie verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Menschen und Tiere in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen; rectal in Form von Suppositorien; parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär, in Form von Lösungen oder Suspensionen, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; intravaginal, in Form von beispielsweise Bougies; oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben.

Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen

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-27 ~

. 30453A3

oder veterinärmedizinischen Mittel (Zubereitungen), welche die erfindungsgemößen Verbindungen enthalten, können auf konventionelle Weise hergestellt werden, gegebenenfalls unter Verwendung konventioneller Träger und/oder Verdünnungsmittel, wie sie für die anderen Cephalosporine verwendet werden.

Beispiele für konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und dgl.

Bei verschiedenen Tierarten können tägliche Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 100 rag pro kg Körpergewicht angewendet werden, wobei dio genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängen. Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßon Verbindungen ist die parenterale Verabreichung; in diesem Falle können die Verbindungen beispielsweise an erwachsene Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis, 1 bis 4 aal am Tage, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in sterilem Wasser oder in einer Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen und in sterilem Wasser, in einer physiologischen Kochsalzlösung, in einer Dextroselösung oder in konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen, verabreicht werden.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel prophylaktisch verwendet werden, beispielsweise in Reinigungsoder Oberflächendesinfektionszubereitungen, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 0,2 bis etwa 1 Gew.-Ji dieser Verbindungen in Mischung mit, suspendiert oder gelöst in konventionellen inerten

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^ßAD

- 28 ~

if

trockenen oder wäßrigen Trügern für den Auftrag durch Waschen oa'er Aufsprühen.

Sie sind auch als Beifuttermittel für Tierfutter geeignete

Die Bestimmung des Schmelzpunktes war in einigen Fallen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neigen, das Lösungsmittel zurückzuhaltent In diesen Füllen ist nach der Angabe des Schmelzpunktes das Wort "Zersetzung" (abgekürzt "Zers.") angefügt.

Die IR-Spektren wurden in fester Phase unter Verwendung eines Pex'kin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt. Die NMR-5pektren wurden in DM5O (DimethylsυIfoxid) unter Verwendung eines Perkin Elmer R 24-B (60 MHz)-Spektrometers mit (CfO/Si als internem Standard bestimmt.

D.io Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Her ste1Iu η as bei spie1 1

Äthyl~2~imino-3-hydroxy~thiazolin-4-qcetat-hydrochlorid Zu einer Lösung von 4,94 g Äthylchloracetoacetat in 30 ml Acetonitril wurden 2,91 g Kaliumthiocyanat zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene KCl wurde abfiltriert und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand, der in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst wurde, wurden 2,085 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 40 ml Äthyläther zugegeben, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 6,0 g (83,5 %) der Titelverbindung, F. 168 bis 170°C (Zers.), erhielt.

130035/OSOO BAD ORIGINAL

N.M.R. (DMSO-d₆): 1.27 (3Η, t, -OCH₂CJi) \

3.89 (2H, s, -CH₂-) "4.64 (2H; q, -OCH₀-CH₀) 6.85 (lH, s, S-H am Thiazolinring) 9.5 (3H, br-s, -NH₀ ⁺ ,und -OH)

Nach dem gleichen Verfahren wurden das tert.-Butyl-2-iniino-3~ hydroxythiazolin^-acetat-hydrochlorid und das Benzhydryl~2~iinino-3-hydrojiythiazolin-4-acetat~hydrochlorid hergestellt.

Herstellunqsbeispiel 2

ft-Imino-S-amino-thiozolin^-essigsciure-hydrochlorid Eine Mischung von 2.3 g Äthyl-2-amino-oH-l,3,4-thiodiazin-S-acetat-iiydro-

chiori ( in 7 ml 37 J&ger HCl wurde 20 Minuten lang auf 60 bis 70 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlug abfiltriert und dann in Methanol kristallisiert, wobei man 1,75 g (86 %) der Titelverbindung, F. 213 - 215°C (Zers.), erhielt.

N.M.R. (DMS0-d₆): 3.82 (2H, s, -CH₉-)

6.12 (2H₇ s, -N-JJh₂) 6.85 (lH, s, 5-H am Thiazolinring) 9.7 (3H,"br-s, -OH und =NH ⁺) ·

Jj

ι ' -· _t

Die freie Base wurde erhalten durch Behandeln des Hydrochlorids mit Natriumhydroxid, F. 205 - 207°C (Zers.).

Herstollunqsbeispiel 3

2-Imino-3-a^nino-tl^iazolin-4-essigsaurc-hydΓochlorid Eine Mischung von 2 g Thiosemicarbazid und 3,6 g Äthylchloracetoacetat

130035/0500 BADORlGiNAL

COPt

in 15 rr.i 37 #<iger HCl wurde 3 Stunden lang auf 60 C erhitzt, wobei beim Abkühlen das weiße Hydrochlorid ausfiel. Das Produkt wurde ab~ filtriert und in Methanol kristallisiert, wobei man 2,64 g (58 %) der Titelvcrbi.ndung erhielt, die mit der in dem Herstellungsbtsi spiel 2 beschriebenen Verbindung identisch war.

Herstellungsbeispiel 4

Zu einer Suspension von 1,7 g 2-(N~Chloracetyl)imino~thiazolin~4-essigsöure in 20 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 1,41 g Diphenyldiazomethan in 20 ml Acetonitril unter Kühlen bei 0 C zug«- tropft. Die Reaktionsndschung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man 2,2 g des Benzhydrylesters.

Zu einer Lösung von 1,6 g des oben genannten Esters in 10 ml Chloroform wurde eine Lösung von 0,97 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Chloroform unter Kühlen bei 0 C zugegeben. Die Reaktionsmischung würde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Äthyläther zugegeben, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen, wobei man 1,2 g des Benzhydrylesters der 2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-thiazolin-4-essigsäure erhielt. Eine Lösung von 1 g dieses Esters in 25 ml Trifluoressigsäuro (TFA) wurde 1 Stunde lang bei 0 C gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und dann filtriert, wobei man 0,6 g 2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-thiazolin-4-ossigsäure, F. 185 bis 187°C (Zers.), erhielt.

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copy

N.M.R. (D,MSO-d₆): 3.S2 (2H, _s, -CH -)

4.5 (2H, _S/ -C-CH_-(

₂;

7.1 (IH, s_r 5-H _am Thiazolring)

8.2 (2H, br-s, -OH ynd -COOH)

Herstoll»ηasbeispiel 5

Zu einer Suspension von 2,25 g des Benzhydrylesters der 2~(N~Chloxacetyl)imi»o-3~hydroxy-thiazolin-4-essigsäure in 25 ml DimethyIform~ amid und 2,5 ml Wasser wurden 0,450 g NaHCO₃ zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 1,5 ml CHqJ zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit V/asser vordünnt und mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eirsgedampft, wobei man 2,0 g des Benzhydrylesters der 2-(N-Ch.loracetyl)~ imino-3~methoxy-thiazolin~4-essigsäure erhielt.

Der Ester wurde dann mit TFA, wie in dem Herstellungsboispiol 4 angegeben, hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhielt«

N.M.R. (DMSO-d^): 3.B (2H, s, -CH -)

4.15 (3H, s, -OMe)

A.5 (2H, s, -CO-CH₀-Cl) w ■ - - ■

6.7 (lH, s, 5-ii am Thiazolingring)

Herstellungsbeispiel 6 Xt hyl-2-i mi η o-3-a mi η p-t hio zo lin -4-a ce ta t - hydr oc hlori d Zu einer Lösung von 4,94 g Xthylchloracetoacetat in 30 ml Acetonitril

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-n-

Is·

wurden 2,91 g Kalium! hi ocyanat zugeg&ben und die Fdschung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene KCl wurde abfiltriex-t und die Lösung wurde unter Vakuum zur T_rockne eingedampft. Zu dem Rückstand, der in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelö&t wurde, wurden 2,09 g N^H..HCl zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtetnperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 40 ml Äthyläther zucjqgeben, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 5,0 g der Titelverbindung erhielt»

N.M.R. (DMS0-d₆): 1.27 (3H, t, -0-CH-C₁H₃)" .

3.89 (2Ή, s, -CH-)

it

4.64 (2H, q, -0-CH_n-CHj

•2

. .6.12 (2H, s, -N-NH.)

6.85 (IH, s, 5-H am Thiazolinring) i 9.7 (2H, br-s, -NH⁺)

Nach dem gleichen Verfahren wurden das tert.-Butyl-2-imino-3-amino~ thiazolin-^-acetat-hydrochlorid und das Benzhydryl-2-imino-3-amino-thiazolin^-acetat-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 1

7ß~[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-

3-cgphem-4-carbonsöure (7)

Zu einer Suspension von 2,4 g 2-(N-Chloracetyl)imino-3-methoxythiazolin-4-essigsüure in 150 ml wasserfreiem Totrahydrofuran wurden 2,91 g /-Amino-cephalosporonsäure-tert.-butylester unter Kühlen bei 5 C zugegeben und danach wurde eine Lösung von 1,92 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 nsl wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,

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dann wurde sie filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylccetat aufgenommen, der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft, dor Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschon, wobei man 4,65 g des tert.-Butylesters der 7ß-C2~(2~N-C!tloracotyl~5.mino-3·- roethoxy-4-thiazolinyl)acetamido3-3~acetoxymet hy l-3~cepheni~4-car bonsäure erhielt·

Eine Lösung von 1,495 g dieses Esters und 0,188 g Thioharnstoff in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, wobei ein harzartiges (gummiartiges) Material ausfiel, das überstehende Lösungsmittel wurde verworfen und der Rückstand wurde mit frischem Äthylacetat vorsichtig verrieben, bis ein Pulver erhalten worden war. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,1 g dos tertt-Butylesters der 7ß~[2-(2-Imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)acetamidoD-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure erhielt.

Eine Lösung von 0,8 g dieser Verbindung in 15 ml Trifluorossigsüure wurde 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen, das ungelöste Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Äthyläther verrieben, wobei man 0,50 g der Titelverbindung erhielt.

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~45· 3045543

UR. (KBr): 332θ-3ΐ3θ cm"¹ NH

Ι76Ο cm" )C=O (p-Lactomj 1520 cm"¹ -CONH (sec.Amid ) N.M.Π. (DMSO-d.) ppm : 2.00 (3H, s, -C-CiL)

3.74 (2H, d.d, -CH -in-2) 3.89 (2H, s, -CH₂-) 4.15 (3H, _S/ -OCH₃) 4.8 (2H, _q/ -CH-O-CO) 5.20 (IH, d, 6-H) 5.83 (IH, d.d, 7-H) 6.82 (IH, s, S-H

• - '' 9.4 (IH, br-s, =NH)

9.69 (IH, d, -CONH) Beispiel 2

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7ß-C2-(2-Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-cephem-4-

carbonsäure;
7ß-[2-(2-Iuino~3-tr.ethoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3-cephem-4—carbonsäure;
7ß-C2-(2-Imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido]-3-cephem-

4-carbonsäure;
7ß-[2-(2-Itnino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3~ αcetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido3-3-acetoxy~methyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3-l(S)-oxo-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Iinino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-l(R)-oxo-3-ocetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäur©;

BAD ORIGINAL

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7ß-[2~(2-Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)~acotamido3~l-o;io-3-acetoxy-möthyl--3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3~amino~4~thiazolinyl)~acetaraido3-l-dioxo--3·- acetoxy-mothyl-3~cephem~4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-inethoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3~3-C(iwet hy 1-1,2,3,4-ietrazol-5~yl)-thiomethyl3-3-cephem~4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Iidno-3-methoxy-4-thiazolInyl)^cetainido3~3--[0~ (2-cyano-äthyl)-l_/2_/3_/4-tetrazol-5~yl)-thiomethyl]-3~cephem-4-corbonsäure;

7ß-[2-(2-Iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetainido3~3-[(5-methyl-1_#3_/4«thiadiazol-2-yl)~thiomethyl]-3~cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)~acetainido3-'3-[(totrazolo~ [1,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetaroido3-3-C(0-aiainotetrazoloC1,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephera-4-carbonsQure; 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-aceta(nido3-3-[(8-carboxy-tetrazoloEi, 5-b3pyridazin-6-yl)-thioir.ethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;

7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetaroido3-3-C(8-carboxymethyl-tetrazoloCl,5-b3pyridazin~6-yl)-thiomethyl3~3-cephera-4-carbonsäure;

7ß-[2-(2-Iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido3-3-[(imethy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem~4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-I«ino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy~acetamido3-3-[(l-methy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

130035/0500

Beispiel 3

7ß-[2-(2-Imino~3-methoxy-4~thiazolinyl)acetamido]-3-C(l~methyl~ 1 _<2.3,4~totrnzol~F>~vl)thiQmethyl]»'3-'cepheni-4'-carbonstiuro (14) Zu einer Lösung, die 5,48 g 2-(N-Chloracetyl)imino~3-methoxy-thiazo~ lin-4-essigsäure und 2,8 g Triäthyiamin in 120 ml wasserfreiem Aceton enthielt, wurden einige Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde auf -10 C abgekühlt und dann wurden 2,44 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml wasserfreiem Aceton,unter Rühren zugegeben und dann wurde nach 30-minütigem Rühre bei -10 C eine Lösung, die 6,56 g 7~Amino~3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylll-S-cephenwi—carbonsäure und 2,8 ml Triäthyiamin in 240 ml 50 tigern Aceton enthielt und auf -20 C abgekühlt worden war, nach 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei -20 C und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen,, mit Äthylacetat in zwei Schichten aufgetrennt und der pH-Wert der Mischung wurde mit 40 jSiger HJ⁵O. auf 2,5 gebracht. Nach dem Filtrieren wurde das Athylacetat abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na^SO, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Es wurde Äthyläther zugegeben unter Bildung eines Feststoffes, der abfiltriert und mit Äthyleither angerührt wurde. Dor Feststoff wurde erneut abfiltriert, wobei man 7,4 g 7ß-[2-(2-N-Chloracetyl-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)acetamido]-3-C(l-methyl- !^,S^-tetrazol-S-ylJthiomethylJ-S-cephem-i-carbonsäure erhielt. Durch Behandeln dieses Produkts mit Thioharnstoff, wie in Beispiel 1 angegeben, wurden die Imino-Schutzgruppen entfernt, wobei man die Titelvorbindung erhielt.

BAD ORIGINAL

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~ 3G45343

I.R. (KBr) 17.60 cm"¹ >C=0 (p-Lactam)

1520 cm"¹ sec. Amid

N.M.R^' (DMSO-d₆) 3.68 (2H, q, '-CH -in-2)

3.89 (2H, s, -CH₂) 3.94 (3H, s, ~CH„-N) 4.15 (3H, s, -OCH₃) 4.31 (2!!, q, -CH₂-S) • '5.10 (IH, d, -6-H) j 5.63 (IH, d-d, 7-H) 6.82 (IH, s, 5-H 9.2 (IH, d, -CON!!)

9.4 (2H, br-s, =NH) Beispiel 4

Auf analoge Weise wie in Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsöure;

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido3-3-cep hem-4-carbon säure;

7ß-[2-(2-Imino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure;

7ß-C2-(2-Imino-3-met hoxy-4-t hiazölinyl)-a ceta tnido]-3-acetoxymethyl-S-cepheo^-carbonsäure;

7ß-[2-(2-Iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-S-acetoxy-methyl^-cephem^-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-jnethoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido]-3-acetoxy-methyl-S-cephsm-^-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-1(S)-oxo-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure;

130035/OBOO

7ß-C2-(2-lmino-3-r.;othoxy-4-thiazo.linyl)-.acetamido]-l(R)-oxo-3-acotoxy-methyl-3-cephem»4-carbonsaure; 7ß-[2~(2-Iinino~3~methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-l-dioxo-3-acetoxy-met hy l-3~cepliera~4-car bonsäure; 7ß-[2~(2-Imino~3-an:ino~4-thiazolxnyl)-acetaroido3--l-dioxo-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure; 7ß-[2-(2->Imino-3-tnethoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(l~ (2-cyano-äthyl)-1,2_/3_f4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]~3-cepherii-4~carbonsäure;

7ß-[2-(2~Imino~3-methoxy«4—thiazolinylJ-acetamidoD-S-CCS-methyl-1,3_f4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure; 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(tetrazolo-[1_/5~b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäüre; 7ß-[2~(2-Imino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]~3-C(8-aminotetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl)thiotnethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-[(8-carboxy-tetrazoloCi,5-b]pyridazin~6-yl)-thiomethyl3-3-cephem- 4-carbonsäure;

7ß-[2-(2~Imino-3-möthoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]~3-[(8-carboxy-methyl-tetrazoloCi,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomöthyl3- 3-cephem~4—carbonsäure;

7ß-[2-(2-Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido3-3-C(l-methyl-l,2_/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbon- Säure;

7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-ocetamido3-3-C(l-methyl-l,2_/3_f4-tetrazol-5-yl)~thiomethyl3-3-cephew-4- carbonsäur©.

BAD ORIGINAL 130035/0500

Beispiel 5

7ß-[2-(2-Iraino-3-amino~4~thiazolinyi)-acetamido]~3~[(i-methyl~ l,2,3,4-tetr0£ol~5~yl)tiuoriiethyl3-3~ceph9m~4~carbonj£i ure-hydro-

chlorid (ein SoIz der Verbindung(23))

Zu einer Lösung, die 3 g 2-(N-Chloracetyl)imino-3-(N-chloracetyl)-amino-thiazolin-4-essigsäure in 60 ml wasserfreiem Aceton und 1,24 ml Triäthylamin enthielt und auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,7 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 16 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei -10 C fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf -30 C abgekühlt. Eine Lösung, die 2,8 g 7^mino-3-[(i-methyl-l,2,3,4~tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3~cephem-4—carbonsäure und 4 ml Triäthylamin in 120 ml 50 j£igem Aceton enthielt, wurde dann zugegeben und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -20 und -30 C und danach 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 0 C und schließlich 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde abfiltriert und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2 mal 100 ml Äthyläther extrahiert. Nach der Abtrennung wurde die wäßrige Lösung mit 10 jSiger Chlorwasserstoffsöure auf pH 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und in Cyclohexan gegossen, wobei man die 7ß-[2-(2-N-Chloracetylimino-3-N-chloracetylamino-4-thiazolinyl)acetamido]-3-C(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioRiethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Durch Behandeln dieser Verbindung mit Thioharnstoff, wie in Beispiel 1 angegeben, wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

BAD ORIGINAL 130035/0500

l.R. (KBr): 1760 cm"¹ )O=0 (p-Lactam)

1520 cm" sec. Amid

N.H.R. (DH5O-d₆) 3.68 (2H, q, -CH₂-in-2)

. 3.89 (2H, s, -CH₂-)

3.94 (3H, s, -CH₃-N) ^: 4.31 (2H, q, -CH₂-S)

5.10 (IH, d, 6-H) 5.63^ (IH.. 6-d, 7-H) . ' ' 6.12 (2H, s, -N-NH₂)

6.82 (IH, s, -5-H am Thiazolinring) • 9.2 (2H, breit/ -CONH und =NH)

Beispiel 6

Auf analoge Weise wie in Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure;

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetarnido]-3-cephem-4-carbonsäure;

7ß-[2"(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-oxoacetatnido]-3-cephem·- 4-carbonsäure;
7ß-[2-(2«Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-[(tetrazolo-[1,543]pyridazin-6-yl)-thioinethyl]-3-cephera-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-C(8-carboxy-[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Imino~3-amino-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido]-3-[(i-

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7ß-C2~(2-Imino-3-araino-4-ihiazolinyl)~2-hydroxy-acetamido]-3~ C(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3~3~cep!)em-4-carbonsäure;

7ß~C2-(2-Imino-3-ai!iino"4-thiazolinyl)-2-hydro«y'-acetamido3-3-C(i-(2-cyünoäthyl)-l,2_/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephcm~ 4-carbonsäure;

7ß-E2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetami.do]~3~ C(8-anjino-tetrazolo[1_/5-b]pyrida2in-o~y.l)-thioriiethyl3-3-cophem-4~carbonsäure;

7ß~[2-(2~Imino-3~amino-4~thiazolinyl)-2-hydroxy~acetamido3-3-C(8-carboxy-tetra2:oloCl,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3'-3-cepheni~ 4-carbonsäure.

Beispiel 7

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)acetamido3-3-C(8-aminotetrazolo[l_/5-b3pyrida2in-6-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure

(18) \

Zu einer Lösung von 3,80 g 7-Amino-3-C(tetrazoloCi,5-b3pyrida2in-8-ainino-6-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure und 2 g NaHCO₃ in 60 ml 50 ^igem wäßrigem Aceton, die auf 0 C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 2-(N-Chloracotyl)imino-3-methoxy-thiazolinyi-4-essigsäurechlorid (erhalten aus der Säure durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in Dimethylformamid bei 0 C) in 30 ml Aceton unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C gerührt. Das Aceton wurde eingedampft, zu der resultierenden wäßrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben, dann wurde die Lösung mit 8 Jäger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert« Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet

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•S3·

und unter Vokuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläthor behandelt und filtriert. Das dabei erhaltene Produkt wurde in N, N-Dimethylacetcmid gelöst und dann mit Thioharnstoff behandelt, wie in Beispiel 1 angegeben, wobei man die Titelverbindung erhielt.

I.R. (KBr) 1760 cm"¹ )c=0 (ß-Lactam)

1520 cm" sec. Amid

N.M.R. (DMSO-CJ₆) 3.74 (2H, q, -CH₀-in-2)

3.89 (2H, s, -CH^-) 4.15 (3H, s, -OCH.) 4.36 (2H, d-d, -CH-S) : 5.20 (2H, d, 6-H)
_; 5.83 (IH, d-d, 7-U)
■6.41 (IH, s, 7-H amPyridazinring) 6.32 (IH, s, S-H _am Thi«olinring) S.02 (2H, breit s, -NH_{3 am} Pyr id_Q2 fnring) ^9.4-9.69 (2H, breit, -CONH und -NH)

7ß-[2-(2-Iinino-3-methoxy-4-thiazolinyl)acetainido]-3-[(8-aminotetrazoloCl^-bjpyridazin-o-ylJthiomethylD-S-cephem^-car bonsäure

Zu einer Lösung, die 5,1 g des Natriumsalzes der 7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy~4-thiazolinyl)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon süure in 40 ml Aceton und 200 ml eines Phosphatpufferc (pH 7) enthielt, wurden 1,9 g 6-Mercapto-8~amino-tetrazolo[1,5-b]pyridazin. und 1,84 g NaHCO- zugegeben und .die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 60 C gerührt. Dann wurde sie abgekühlt, mit Xthylacetat in zwei Schichten aufgetrennt und mit 10 zeiger HCl angesäuert, bis der pH-Wert auf 2 gebracht war· Das 2-Phasen-System wurde filtriert,

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die organischo Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit 10 jSigem NhL auf pH 4,5 gebracht und mit Äthylacetut extrahiori* Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockno eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhielt, die mit der in Beispiel 7 beschriebenen identisch war.

Auf analoge Weise wurden auch die anderen oben aufgezählten erfindungsgemäßen 3-heterocyclisehen Thiomethylverbindungen hergestellt.

Beispiel 9

7ß-[2~(2-Imino~3~raethoxy^M;hiazolinyl)acetamido]-3-[(iH*ethy.l~ 1.2,3_>4-tetrazol"5»yl)thiomethylJ^-cephew^-cgrbonsuure ,(H) Zu einer Suspension, die 2,9 g 2~(N-Chloracetyl)imino-3-methoxy~ thiazolin-4-essigsäure in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt, die auf 0 C abgekühlt worden war, wurden 2,1 g Dicycloh&xylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei 0 C und dann 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Diese Lösung wurde dann zu einer auf -5 C gekühlten Lösung, die 3,7 g 7-Arrtino-3-C(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephem-4~ carbonsäure und 9 g Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetandd in einem Gemisch aus 260 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 4 »1 Dimethylformamid und 100 ml CHgCN enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 C und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Noch dom Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 300 ml Wasser und 400 al Äthylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, das ungelöste Material wurde abfijtriert und erneut mit 400 ml Äthylacetat behandelt· Die vereinigten organischen Schichten wurden auf ein geringes Volumen eingedampft, wobei man ein Produkt erhielt, das nach dem Auflösen in Ν,Ν-Dimsthylacetamid wie in

130035/0500 ^BA& origjnal

Hei »pi el 1 angegeben mit Thioharnstoff behandelt wurde unter Bildung der TitoIvorbindung, die mit der in Beispiel 3 beschriebenen identisch war. " ■

Beispiol 10

Piva,loyloxymethyl-7ß-[2~(2-imino-3-methoxy-4-thiazoliiiyl)acet~ amido-3-C8~OKdno-tetrazolotl/5-b]pyridazin-6-yl)thiomethy.l]-3"

Zu einer Suspension von 2,74 g des Natriumsalzes der 7ß-[2-(2-Itnino-S-methoxy-^-thiazolinyl-acetamidoJ-S-CCS-amino-tetrazolo-[!,ö-bJpyridazin-o-ylJthiomethylJ-S-cephetfWt-carbonsüurG in 40 sril Aceton wurde eine 10 $ige Lösung von Natriumiodid in Wasser (0,4 ral) und Chlormethylpivalat (0,72 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen auf 5 C wurde der Feststoff abfiltriert und die resultierende Lösung würde untor Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelbst, die resultierende Lösung wurde mit einer 5 /Sagen wäßrigen NaHCOg-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man den Pivaloyloxymothylester dor 7ß~[2~(2"Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)-acetomido]-3-C(8-aminotetrazoloCi,5~b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephera-4~carbonsäure erhielt.

Auf analoge Weise wurden die Pivaloyloxymethylester der in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen erfindungsgemüßen Verbindungen hergestellt.

BAD ORIGINAL

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Claims

ar — 4 T

52 498-BR

Anmelder: Farmitalia Carlo Erba S,p.A.
Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano

Patentansprüche

1. N-Substituierte Thiazolylderivate der Z-Amino-cephalosporansäure, gekennzeichnet durch die cllgemeine Formel

i N

worin bedeuten:

A -C- oder -CH- , worin R₄. ein Wasserstoffatom oder eine freie oder 0 R₂ geschützte Hydroxygruppe darstellt;

R i) -OR«, worin R„ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unver~ zweigte (geradkettige), gesättigte oder ungesättigte aliphatische C--C^-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus (a) Cyano, (b) -COOR¹, worin R¹ Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt,

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ORIGINAL INSPECTED

R (c) -CO-NC^,^·, worin jede der Gruppen R^. und Rg, die gleich oder

5 verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C,-C,-Alkyl- Gruppe oder eine aliphatische CL-C.-Acylgruppe darstellen oder worin dann, wenn R. für Wasserstoff steht, Rg auch eine Aminoschutzgruppe darstellen kann; oder

2) -N^_D4 , worin R. und R_K die oben angegebenen Bedeutungen haben; 5

R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe; η die Zahl 0, 1 oder 2;

Y fc¹) Wasserstoff; (b¹) Halogen; (c¹) Hydroxy; (d¹) C₁-^-Alkoxy; (e¹) C₁-C₆-AIkYl; (f) -CH₂OCOCH₃; (g¹) die Gruppe

, worin R" für Wasserstoff, C^C^Alkyl, Carboxy,

Cyano oder Carbamoyl stehen kann; (h¹) die Gruppe -CH^-S-Het, worin Het darstellt:

1) einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus

(a") Hydroxy, C^-C^-Alkoxy, Halogen, aliphatisches Cn-C^-Acyl, (b^M) C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert iet durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus Hydroxy und Halogen;

(c") C^-Cx-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus Hydroxy

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3Q45343

und Ha]CQCn;

(d") -S-R,, worin R₆ Wasserstoff oder C^-C^Alkyl darstellt, -S-Cl-LCOOFi¹, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat; (e") -(CH₀) -COOR', -CH=CH-COOR¹, -(CH₀) -CONH₉ oder -(CIL) -CN, worin n> die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat;

(f") -(CH₀) So₀H, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat; oder ζ m ο

^V9 -(CH₂) -NC^D-t , worin m, R. und R- die oben angegebenen

5 Bedeutungen haben; oder

2) einen heterobicyclisehen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen etvthült, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclisehen Ringe desselben der gleiche oder verschiedene 5- oder 6~gl.ied3.-ige heteromonocyclische Ring(e) ist (sind), der (die) enthalt (enthalten) mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, wobei der heterobicyclisehe Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewühlt werden aus (a"), (b"), (c^M), (d"), (e"), (f") und (g"), wie oben definiert;

X eine freie oder veresterte Carboxygruppe;

mit der Maßgabe, daß dann, wenn A eine -ChL-Gruppe bedeutet, R nicht für -OH steht,

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:

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30A53A3

R- Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe;

R -O-C.-C.-Alkyl, -O-C^C.-Alkenyl, -0-(CH₀) -COOR¹, worin R¹

IO ZO /L Π>.

die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und m, die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt; NH₂, -NHCH₃; -N(CHg)₂; -NHCOCH₃ oder NHC00-C(CH₃)₃,

A -CH₀-, -C- oder -CH- ;

O OH

Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C.-^-Alkoxy, Methyl, -CH₂OCOCH₃ oder CH_O-S-Het, worin Het darstellt:

i) einen Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₃-A^yI, C₂-C₄-Alkenyl_f -(CH,^ -COOR¹, worin 1^ die

oben angegebene Bedeutung hat und R* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, -CH=CH-COOR¹, worin R¹ die in Anspruch langegebene Bedeutung hat, -(CH₀) -CN, -(CH₀) -CONH₀, -(CH₀) -SO„H, worin

R ». die oben angegebene Bedeutung hat, oder -(CH₀) -NC^_O4, worin

1 ο R. die oben angegebene Bedeutung hat und R^ und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C^-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl_f -SH, -SCH₃, -S-CH₂COOH,

-(CH₀) -COOH, worin in die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ^m/R·

/R hat, -Nv^p,4 , worin R¹. und R'₅ Wasserstoff oder C.-Cg-Alkyl

5 darstellen; oder

3) einen heterobicyclischen Ring, ausgewählt aus Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridazinyl und Triazolopyridazinyl, von denen jeder unsubstituiert oder substituiert ist durch

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Hydroxy, -SH, ~CO-N.^_,4 , worin R¹. und R¹ ~ die oben angegebenen

5
Bedeutungen haben, -COOR¹, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, C.-Cg-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, -S-CH₂COOR¹, -CH₉COOR¹, -CHsCH-COOR', worin R¹ die in anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder -N:C^_R,4 , worin R', und R'g die oben ange«

5
gebenen Bedeutungen besitzen.

3. 7ß-[2-(2-Itnino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-cephem-4-carbonsäure·

4. 7ß-r.2-(2-Itnino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxyH3cetamido]~ 3-cephem-4-carbonsäure.

5. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetqraido]-3-cephem-4-carbonsäure.

6. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido3-3-acetoxy methyl-3-cephem-4-carbonsäure♦

7. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

8. 7ß-[2-(2-Itnino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido]-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure.

9. 7ß-[2-(2-Imino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-1(S)-oxo-3-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure·

10. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-1(R)oxo-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure.

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3Q45343

Π. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4- thinzolinyl)-acetamido3~l-dioxo-S-acetoxy-mothyl-S-cephem^-carbon säure.

12. 7ß-C2-(2-Imino~3-methoxy-4-«thiazolinyl)-acetainido]~3-[(l-n',otliyl~ 1,2,3,4—tGtrozol-5-yl)-thioiT:8thyl]-3-cephom-4— car bon säure.

13. 7ß-[2~(2-Iniino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(l-(2-cyanoöthyl)-!,2,3,4-tetrazol-5-yl)~thiomethyl3-3-cephem-4~carbonsüur©.

14. 7ß-[2-(2-Imino-3-niethoxy-4-thiazolinyl)-Gcetamido]-3-[(5-methy.l-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-3«ccphera-4-carbonsäure.

15. 7ß-[2-(2-I«nino~3~Rictfioj;y-4-thiazolinyl)-acetcmido]-3-{Jte"trazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

16. 7ß-[2-(2-Iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(8-amino~ tetrazolo-C^ö-bJ-pyridazin-o-yl)^ hi omethyl]-3-cephem-4-car bonsäure.

17. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetaraido]-3-[(0-carboxytetrazolo-[l_f5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephGm-4-carbonsüure.

18. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-acetaroido]-3-[(8-carboxy.. methyl-tetrazolo-Cl,5-bJ-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cepheiJi-4-carbonsäure.

19. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-oxoacetainido]-3-[(lwethyl-l,2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thioraethyi3-3-cephet8-4-carbonsäure.

20. 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-aceta(nido3-3-[(lmethyl-l_/2_f3_f4-tetrazol~5-y.l)-thiomethyl3-3-ccphem-4-carbonsUure.

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CÖPY

21. Salze, incbosondere pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglich© Salze der Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 20«

22. 7ß-[2-(2-Iinino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-cephom~4-carbonsüure.

23. 7ß.-[2-(2-Inuno-3-amino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetainido]-3-cephem-4—carbonsäure.

24. 7ß~[2~(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-oxoacetamido3-3-cephein-4-carbonsöure.

25. 7ß-[2~(2-Imino~3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-!-dioxo-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäu're.

26. 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4~thiazolinyl)-acetamido]-3~[(i-niethyl"l ,2-3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

27. 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-C(tetrazolo-[!,ö-bl-pyridaziri-o-ylJ-thiomethylj-S-cephefn-^-carbonsäure.

28. 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-acetamido]-3-[(8-carboxytetrazolo-Π , 5-b]-pyridazin-6-yl)-thiojnethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

29. 7ß-[2-(2-Irnino-3-amino-4-thiQzolinyl)-2-oxoacetanddo]-3~C(lmethyl-l^^^-tetrazol-S-y^-thiomethyll-S-cephem^-carbonsöure.

30. 7ß-[2-(2-Imino-3-Qmino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3-[(imet hyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-t hiomet hylj-S-cephem^-carbonsaure.

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COPY

31. 7ß-C2-(2-Imino-3-amino-4~thiazolinyl)-'2~hydroxy-acetaniidoj-3-r(l~ (2-cyanoöthyl)™·!, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioia6thyl]-3-cep ho ra-4-carbonsäure·

32. 7ß-[2-(2-Imino-3-aniino-4-.thiazolinyl)-2-hydroxy-acotamido]-3-L(0~ amino-tetrazolo-Ci,5-b]~pyridazin-6-yl)-thioraethyl]-3~cephem-4«corbo!isäure.

33. 7ß-[2-(2-Imino-3-aßiino-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-acetamido]-3-C(8-carboxy-tetrazolo-[l_/5-b]~pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3~cophem-4-carbonsäure.

34. 7ß-C2~(2-Iitiino-3-a»inO"4-thiözolinyl)'«2«hydroxy-acGtaiKido]~3*- [(8-carboxy-tetrazolo-[l,5~b]-pyridazin~o-yl)-thioRiethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

35. Salze, insbesondere pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze der Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 34.

36. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Thiazolylderivate der 7-Amino-cephalosporansüure nach einem der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(ID

worin n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

E Amino, -N=C=O oder -N=C=S bedeuten,

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der

130035/OSOO

allgemeinen Formel

J '-A-COOH (ΙΠ)

worin R, R₁ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habt-n, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gewÜKschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NC-S-CH-C-A-CONIi. ^{ς (} ^

² Il 0

worin A, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der all« geroeinen Formel

R-NH₂ (V)

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umgesetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N 0

1 30035/OSOO

worin A, η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hnb«?n und B Kalogen bedeutet,

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der all« gemeinen Formel

R NHv

¹ Vs

/M-K (VII)

■ R

worin R und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

t ⁿ (VIII)

N^^-Y

B-CH-C-A-CONH '^S

² !!
N

R ^x

worin B, R,A, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit Thiocyansäure oder einem Salz davon umgesetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A-CONH

(ix)

FLOCOCH,
* ο

worin R, R-, A, n und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

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oder ein Salz davon rait einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS-Het (X)

worin Hot die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin X Carboxy bedeutet, in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz, überführt und/odor gewünschtenfalls eine freie Verbindung aus einem Salz hergestellt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (l) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt wird.

37. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein N-substituiertes Thiazolylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure nach einem der Ansprüche 1 bis 35, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel _f enthält.

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