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DE2928583A1 - Substd. alkoxy-carbostyril derivs prodn. - e.g. by cyclising 2-carboxyethyl-1-aminobenzene derivs., useful as antithrombotic and positive inotropic agents - Google Patents

Substd. alkoxy-carbostyril derivs prodn. - e.g. by cyclising 2-carboxyethyl-1-aminobenzene derivs., useful as antithrombotic and positive inotropic agents

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Publication number
DE2928583A1
DE2928583A1 DE19792928583 DE2928583A DE2928583A1 DE 2928583 A1 DE2928583 A1 DE 2928583A1 DE 19792928583 DE19792928583 DE 19792928583 DE 2928583 A DE2928583 A DE 2928583A DE 2928583 A1 DE2928583 A1 DE 2928583A1
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DE
Germany
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group
carbon atoms
general formula
nitro
carried out
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19792928583
Other languages
German (de)
Inventor
Erich Dipl Chem Dr Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP6999180A priority patent/JPS5616470A/en
Priority to ES491859A priority patent/ES491859A0/en
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Abstract

Three new methods for preparing cpds. of formula (I) are described. In (I) W is opt. methylsubstd. vinylene or ethylene; D is opt. branched 2-6C alkylene or 3-6C hydroxyalkylene, or is xylylene, m is 0, 1 or 2: R1 is H or 1-3C alkyl; R2 is 3-6C cycloalkyl, 6-10C aryl, 7-11C aralkyl, 4-9C heteroaryl contg. an N atom and/or an O or S atom, or 2N atoms. 5-10C heteroaralkyl (these aromatic rings can be substd. by 1-4C alkyl, hydroxy, methoxy, amino, acetylamino, nitro, carboxyl, cyclohexyl, phenyl or halo, and mono-substd. phenyl gps. can also be mono- or di- substd. by 1-4C alkyl and/or halo), or R2 is 1,2,4-triazolyl, triphenylmethyl, 4,5-bis(p-chlorophenyl)oxazol-2-yl, N-methylcyclohexylaminocarbonyl methyl or aminoiminomethyl. R2 can also be 1-6C alkyl provided that m is 1 or D is not 2-6C alkylene. R3 and R4 are H, halo, 1-4C alkyl, amino, acetylamino or nitro). One method involves cyclisation of cpds. (II), (where Z is a nucleophilic leaving gp.). Alternatively a carboxtyrl is reacted with a metal salt or a further precursor or its acetal is cyclised. The parent patent describes (I) as having antithrombotic and positive inotropic activities.

Description

Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten Process for the preparation of carbostyril derivatives

[Zusatz zum DBP (Aktenzeichen: P 28 06 721.2)/ Im DBP (Patentanmeldung P 28 06 721.2) werden bereits tu.a. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel in der eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylengruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine xylylengruppe, die Zahl 0, 1 oder 2, |R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonien, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom und zusätzlich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgrupn mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1,2,4-Triazolyl-, Triphenylmethyl-, 4,5-bis- (p-Chlorphenyl) -oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl- oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m m die Zahl 1 oder D D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe darstellt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeuten, beschrieben.[Addition to the DBP (file number: P 28 06 721.2) / In the DBP (patent application P 28 06 721.2) there are already tu.a. Process for the preparation of carbostyril derivatives of the general formula in which a vinylene group optionally substituted by a methyl group or the ethylene group, a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched hydroxyalkylene group with 3 to 6 carbon atoms or a xylylene group, the number 0, 1 or 2, | R1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an aryl group with 6 to 10 carbon atoms, an aralkyl group with 7 to 11 carbon atoms, a heteroaryl group containing one nitrogen atom and / or one oxygen or sulfur atom or two nitrogen atoms with 4 to 9 carbon atoms or a heteroaralkyl group with 5 to 10 carbon atoms, the aromatic nuclei listed above by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, methoxy, amino, acetylamino, nitro, carboxyl, cyclohexyl -, phenyl group or a halogen atom and additionally the Above-mentioned monosubstituted phenyl group by alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and / or halogen atoms can be mono- or disubstituted (whereby the substituents of the phenyl nucleus can be the same or different), the 1,2,4-triazolyl-, triphenylmethyl-, 4, 5-bis (p-chlorophenyl) oxazol-2-yl, N-methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl or amino-iminomethyl group or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, if either mm the number 1 or DD is a straight-chain or branched hydroxyalkylene group with 3 represents 3 to 6 carbon atoms or a xylylene group, R3 and R4, which can be identical or different, represent hydrogen or halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, amino, acetylamino or nitro groups.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.The compounds of the above general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to a positive inotropic effect in particular antithrombotic properties.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Carbostyrile der allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der D, W, R1 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet.It has now been found that the carbostyrils of the general formula I can also be prepared by the following processes: a) Cyclization of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in which D, W, R1 to R4 and m are as defined at the outset and Z is a nucleophilic leaving group such as the hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy, aryloxy or aralkoxy group.

Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, phosphorsäure oder Thionylchlorid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Toluol, Äthanol oder in einem Überschuß des verwendeten Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.The cyclization is preferably carried out in the presence of a condensing agent like sulfuric acid, conc. Hydrochloric acid, phosphoric acid or thionyl chloride are expedient in a solvent such as glacial acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, toluene, Ethanol or in an excess of the condensing agent used at elevated levels Temperatures, e.g. at temperatures between 50 and 2000C, but preferably at Temperatures between 80 and 1500C. However, the implementation can also be carried out without solvents and / or condensing agents.

Hierbei ist es nicht erforderlich, eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II zu isolierten.It is not necessary here to use one as a starting material To isolate compound of general formula II.

Diese kann vielmehr aus der entsprechenden Nitroverbindung in situ hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Palladium/Calciumcarbonat oder Palladium/Calciumkarbonat + Bleiacetat (Lindlar-Katalysator), durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, durch Reduktion mit Salzen wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II)-chlorid, Chrom-(II)-chlorid oder Natriumdithionit oder durch Reduktion mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel. Rather, this can be obtained from the corresponding nitro compound in situ can be produced, e.g. by reducing the nitro group with hydrogen in the presence a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon, palladium / calcium carbonate or Palladium / calcium carbonate + lead acetate (Lindlar catalyst), through reduction with Metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, through reduction with Salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, chromium (II) chloride or sodium dithionite or by reduction with hydrazine in the presence of Raney nickel.

Bedeutet in einer entsprechenden Nitroverbindung m die Zahl 1, so erfolgt die Reduktion der Nitrogruppe zweckt mäßigerweise mit der äquivalenten Menge des erforderlichen Reduktionsmittels, z.B. mit einem Metallsalz wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II)-chlorid, Chrom-(II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von i Palladium/Calciumkarbonat + Bleiacetat. Führt man beispielsweise die Reduktion in Gegenwart von Palladium/Kohle durch, so wird die Sulfoxydgruppe teilweise mitreduziert. If in a corresponding nitro compound m is the number 1, then the reduction of the nitro group is conveniently carried out with the equivalent amount the required reducing agent, e.g. with a metal salt such as iron (II) sulfate, Tin (II) chloride, chromium (II) chloride or sodium dithionite, or with hydrogen in the presence of a deactivated hydrogenation catalyst, e.g. in the presence of i Palladium / calcium carbonate + lead acetate. For example, one leads the reduction in the presence of palladium / carbon, the sulfoxide group is also partially reduced.

Bedeutet ferner in einer entsprechenden Nitroverbindung W die Vinylengruppe, so kann diese Gruppe, insbesondere wenn die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. Also means in a corresponding nitro compound W the vinylene group, so can this group, especially when the reduction with catalytically excited Hydrogen, e.g.

mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, durchgeführt wird, zu der entsprechenden Äthylengruppe aufhydriert werden. is carried out with hydrogen in the presence of palladium / carbon, are hydrogenated to the corresponding ethylene group.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 2 darstellt: Umsetzung eines Carbostyril der allgemeinen Formel in der D, W, R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Me# #SO2 - R2 (IV) in der R2 wie eingangs definiert ist und Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom wie das Natrium, Kalium- oder Calcium/2-Atom darstellt.b) For the preparation of compounds of the general formula I in which m represents the number 2: Implementation of a carbostyril of the general formula in which D, W, R1, R3 and R4 are as defined at the outset and Y is a nucleophilic exchangeable group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester residue, for example a chlorine, bromine, iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy group, with a metal salt of the general formula Me # # SO2 - R2 (IV) in which R2 is as defined at the outset and Me represents an alkali or alkaline earth / 2 metal atom such as the sodium, potassium or calcium / 2 atom.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwichen OOC und der Siedetemperatur des des verwendeten Lösungsmittel, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. The reaction is expediently carried out in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform or toluene, but preferably in one anhydrous aprotic solvents such as acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of an alkali base such as sodium carbonate or potassium carbonate or sodium hydroxide at temperatures between OOC and the boiling point of des solvents used, e.g. at temperatures between 0 and 1000C, preferably but at temperatures between 10 and 500C carried out. However, the implementation can can also be carried out without a solvent.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die Vinylengruppe und m die Zahl 0 oder 2 darstellt: Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gehildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Rr bis R4, D und m wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal' Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in Eisessig oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Alkaliacetats wie Natrium-oder Kaliumacetat bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen 118 und 1400C, durchgeführt.c) For the preparation of compounds of the general formula I in which W is the vinylene group and m is the number 0 or 2: cyclization of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in which Rr to R4, D and m are as defined at the outset, or the acetal thereof at temperatures between 118 and 1400C.

Eine Verbindung .>r allgemeinen Formel V wird hierbei zweckmäßigerweise durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung in Gegenwart von Acetylchlorid oder Acetanhydrid hergestellt, diese braucht nicht zu isoliert werden.A compound> r general formula V is expedient here by reducing a corresponding nitro compound in the presence of acetyl chloride or acetic anhydride, this does not need to be isolated.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt bzw.The compounds of the general formulas used as starting materials II to V are partly known from the literature or

erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.are obtained by methods known per se.

So erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, welche man ihrerseits durch Alkylierung einer entsprechenden 2-Nitro-5-hydroxy-Verbindung mit einem entsprechenden «,(Ar-Dihalogenalkan, anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden Mercaptoverbindung und gegebenenfalls anschließender Oxidation mit Wasserstoffperoxid erhält.A compound of the general formula II is thus obtained by reduction the corresponding nitro compound, which in turn can be obtained by alkylating a corresponding 2-nitro-5-hydroxy compound with a corresponding «, (ar-dihaloalkane, subsequent reaction with a corresponding mercapto compound and optionally subsequent oxidation with hydrogen peroxide.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Irydroxy-carbostyrils mit einem entsprechendtn in «,GJ-Stellung substituierten Alkan.A starting compound of the general formula III is obtained by Implementation of a corresponding Irydroxy-carbostyrils with a corresponding tn in «, GJ-position substituted alkane.

Das hierzu erforderliche entsprecliende 6-, 7- oder 8-Hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Anilinderivates mit einem entsprechenden ßlialogen-carbonsäurederivat und anschließende Cyclisierung nach Friedel-Crafts (siehe J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 und Ber. dtsch. Chem. Ges.The corresponding 6-, 7- or 8-hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril required for this is obtained by acylating a corresponding aniline derivative with a corresponding one ßlialogen-carboxylic acid derivative and subsequent Friedel-Crafts cyclization (see J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 and Ber. dtsch. Chem. Ges.

60, 858 (1927)) bzw. ein 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril durch Cyclisierung eines entsprechenden 2-(ß-Cyanoäthyl)-cyclohexandion-1,3-Derivates und anschließende Aromatisierung beispielsweise mit N-Brom-succinimid siehe Chem. and Ind. 1970, 1435). Die Herstellung der entsprechenden erforderlichen Hydroxy-carbostyrile ist literaturbekannt (siehe beispielsweise J. Amer. chem. Soc. 72, 346 (1950) und ibid 76, 2402 (1954) bzw. J. Org. Chen. 33, 1089 (1968) und ibid 36, 3493 (1971)).60, 858 (1927)) or a 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril by cyclization a corresponding 2- (ß-cyanoethyl) -cyclohexanedione-1,3-derivative and then For example, aromatization with N-bromosuccinimide see Chem. And Ind. 1970, 1435). The preparation of the corresponding required hydroxy-carbostyriles is known from the literature (see, for example, J. Amer. chem. Soc. 72, 346 (1950) and ibid 76, 2402 (1954) and J. Org. Chen, respectively. 33, 1089 (1968) and ibid 36, 3493 (1971)).

Eine als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Alkylierung eines entsprechenden Hydroxy-nitro-benzaldehyds bzw. dessen Acetal oder Ester mit einem entsprechenden Halogenid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart von Acetanhydrid.A compound of the general one used as a starting compound Formula V is obtained, for example, by alkylating a corresponding hydroxy-nitro-benzaldehyde or its acetal or ester with a corresponding halide and then Reduction of the nitro group in the presence of acetic anhydride.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 6-/4-(2-Pyridylsulfonyl)-hutoxy/-3,4-dihydrocarbostyril a) 2-Nitro-5-hyydroxy-zimtsäure-methylester 21,0 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure (S.N. Chakravarti und P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, t72) werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit 86 ml Thionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 360Cansteigt. Man rührt noch 25 Minuten nach. Nach Abkühlen im Eisbad erhält man 18,6 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäuremethylester vom Schmelzpunkt 201-203 0C.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 6- / 4- (2-pyridylsulfonyl) -hutoxy / -3,4-dihydrocarbostyril a) methyl 2-nitro-5-hydroxy-cinnamate 21.0 g of 2-nitro-5-hydroxycinnamic acid (S.N. Chakravarti and P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, t72) are dissolved in 200 ml of methanol and stirred for 45 minutes 86 ml of thionyl chloride were added dropwise, the temperature rising to 360C. The mixture is stirred for a further 25 minutes. After cooling in an ice bath, 18.6 g of methyl 2-nitro-5-hydroxycinnamate are obtained from melting point 201-203 0C.

b) 2-Nitro-5-hrombutoxy-zimtsäure-methylester 22,3 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure-methylester werden mit 59,7 ml 1,4-Dibrombutan und 13,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylsulfoxid 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 800 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Chloroform und isoliert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 31,7 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylest vom Schmelzpunkt 60,5-630C.b) 2-Nitro-5-hrombutoxy-cinnamic acid methyl ester 22.3 g of 2-nitro-5-hydroxycinnamic acid methyl ester are with 59.7 ml of 1,4-dibromobutane and 13.8 g of potassium carbonate in 200 ml of dimethyl sulfoxide Stirred for 15 hours at room temperature, then treated with 800 ml of water. Man extracted with chloroform and isolated after evaporation of the solvent 31.7 g of methyl 2-nitro-5-bromobutoxycinnamic acid with a melting point of 60.5-630C.

c) 2-Nitro-5-t4-(2-pyridylmercapto)-butoxy/-zimtsäure-methylester 10,75 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylester werden zu einer 60 Minuten lang vorgerührten Mischung von 5 g Kallumcarbonat und 4,0 g 2-Mercaptopyridin in 100 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, Man versetzt mit 400 ml Wasser und isoliert das ölige Reaktionsprodukt durch Ätherextraktion.c) methyl 2-nitro-5-t4- (2-pyridylmercapto) butoxy / cinnamate 10.75 g of 2-nitro-5-bromobutoxy-cinnamic acid methyl ester are added for 60 minutes pre-stirred mixture of 5 g of potassium carbonate and 4.0 g of 2-mercaptopyridine in 100 ml of dimethyl sulfoxide and stirred for 18 hours at room temperature, Man mixed with 400 ml of water and isolated the oily reaction product by ether extraction.

Ausbeute: 11,0 g t94,2 % der Theorie). Yield: 11.0 g (94.2% of theory).

d) 2-Nitro-5-/4-(2-pyridylsulfonyl)-Sutox~ äuremethylester 7,0g 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäuremethylester werden in 70 ml Essigsäure gelöst, mit 5,0 ml 35%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Eisessigs kristallisiert man aus Chloroform/Methanol um.d) 2-Nitro-5- / 4- (2-pyridylsulfonyl) -sutoxic acid methyl ester 7.0 g of 2-nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto) -butoxy] -cinnamic acid methyl ester are dissolved in 70 ml of acetic acid, mixed with 5.0 ml of 35% hydrogen peroxide and left to stand at room temperature for 3 days. After distilling off the glacial acetic acid is recrystallized from chloroform / methanol.

Ausbeute: 3,5 g (46,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 118-121°C. Yield: 3.5 g (46.2% of theory), melting point: 118-121 ° C.

a) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]3, 4-dihydrocarbostyril 2,1 g 2-Nitro-5-/4- (2-pyridylsulfonyl) -butoxy7-zimtsäuremethylester, gelöst in 20 ml Eisessig, werden mit 0,5 g 10%iger Palladiumkohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 4 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Neutralisation mit 2n Natronlauge extrahiert man mit Chloroform. Der Abdampfrückstand wird aus Xylol umkristallisiert.a) 6- [4- (2-pyridylsulfonyl) butoxy] 3, 4-dihydrocarbostyril 2.1 g of 2-nitro-5- / 4- (2-pyridylsulfonyl) -butoxy7-cinnamic acid methyl ester, dissolved in 20 ml of glacial acetic acid hydrogenated with 0.5 g of 10% palladium carbon at 3 bar hydrogen pressure and room temperature. The glacial acetic acid is then distilled off and the residue is concentrated with 20 ml Hydrochloric acid heated to reflux for 4 hours. After neutralization with 2N sodium hydroxide solution is extracted with chloroform. The evaporation residue becomes xylene recrystallized.

Ausbeute: 1,06 g (55,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 121-1230C. Yield: 1.06 g (55.6% of theory), melting point: 121-1230C.

Beispiel 2 6-[4-(2-Pyridylsuflonyl)-butoxy]-carbostyril 2,0 g 2-Nitro-5-b4-(2-pyridylsulfonyl)-butox/-zimtsäuremethylester werden zusammen mit 3,0 g Natriumdithionit in einer 'Mischung von 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol 4 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Neutralisation mit 2n Natronlauge wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und aus Xylol unter Zusatz von wenig Dimethylformamid umkristallisiert.Example 2 6- [4- (2-pyridylsuflonyl) -butoxy] -carbostyril 2.0 g of 2-nitro-5-b4- (2-pyridylsulfonyl) -butox / -cinnamic acid methyl ester are together with 3.0 g of sodium dithionite in a 'mixture of 20 ml of water and 10 ml of ethanol are heated to reflux for 4 hours, a clear solution being formed. The reaction mixture is evaporated and treated with 20 ml of concentrated hydrochloric acid for 3 hours heated to boiling under reflux. After neutralization with 2N sodium hydroxide solution the reaction product is extracted with ether and extracted from xylene with the addition of a little Dimethylformamide recrystallized.

Ausbeute: 0,5 g (29 % der Theorie), Schmelzpunkt: 176-1790C.Yield: 0.5 g (29% of theory), melting point: 176-1790C.

In ähnlicher Weise läßt sich diese Substanz darstellen, wenn man statt Natriumdithionit als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart von Lindlar-Katalysator (Palladium, partiell durch -Blei inaktiviert) benützt. Dabei wird nur die Nitrogruppe reduziert, sodaß nach der anschließenden Behandlung mit konzentrierter Salzsäure das 6-[4-(2-Pyridylsulfony)-butoxy]-carbostyril erhalten wird.In a similar way this substance can be represented if one takes place Sodium dithionite as a reducing agent hydrogen in the presence of Lindlar catalyst (Palladium, partially inactivated by lead). Only the nitro group is used reduced, so that after subsequent treatment with concentrated hydrochloric acid the 6- [4- (2-pyridylsulfony) butoxy] carbostyril is obtained.

Beispiel 3 6-[4-(3, 4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril 4,5 g 2-Nitro-5-/ß-(3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxL7-ziRtsäuremethylester (Schmelzpunkt: 91-920C; dargestellt aus 2-Nitro-5-hyydroxy-zimtsäuremethylester und 4-(3,4-Dichlorphenyl-.mercapto)-butylbromid) werden mit 13,9 g Natriumdihtionit in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser 4 Stunden lang izum Sieden am Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Lösemittel ab und kocht den Rückstand 4 Stunden am Rückfluß 1mit 100 ml konzentrierter Salzsäure. Die entstandene kristaliline Substanz wird abgesaugt und mit Xylol umkristallisiert.Example 3 6- [4- (3, 4-dichlorophenylmercapto) butoxy] carbostyril 4.5 g 2-nitro-5- / ß- (3,4-dichlorophenylmercapto) -butoxL7-zirtsäuremethylester (melting point: 91-920C; prepared from methyl 2-nitro-5-hydroxy-cinnamate and 4- (3,4-dichlorophenyl-.mercapto) -butyl bromide) are with 13.9 g of sodium dietionite in a mixture of 50 ml of ethanol and 50 ml Water heated to reflux for 4 hours. Then you distill it Solvent off and the residue is boiled for 4 hours under reflux 1 with 100 ml more concentrated Hydrochloric acid. The resulting crystalline substance is filtered off with suction and recrystallized with xylene.

1Ausbeute: 1,2 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144 1440C.1 Yield: 1.2 g (31% of theory), melting point: 144 1440C.

Beispiel 4 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril In 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden 5,96 g 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocjostyril zusammen mit 5,53 g Kaliumcarbonat und 18,75 g 3,4-Dichlorphenylsulfinsaurem Natrium 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 500 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung erhält man das kristalline Reaktionsprodukt.Example 4 6- [4- (3,4-Dichlorophenylsulfonyl) -butoxy] -3,4-dihydro-carbostyril In 50 ml of absolute dimethyl sulfoxide, 5.96 g of 6- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydrocjostyril are added together with 5.53 g of potassium carbonate and 18.75 g of 3,4-dichlorophenylsulfinic acid sodium Stirred for 24 hours at room temperature. Thereafter, with 500 ml of ethyl acetate taken up, washed with water and dried over magnesium sulfate. When constricting the crystalline reaction product is obtained from the solution.

Ausbeute: 4,65 g (54 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-1710C.Yield: 4.65 g (54% of theory), melting point: 170-1710C.

Beispiel 5 6-/4-(3,4-Dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxy7-carbostyril a) 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimt säuremethylester 11,2 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäuremethylester werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 9,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 15 Minuten lang gerührt, dann mit 16,5 g 4- (3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butylbromid versetzt und 40 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man verdünnt mit 1000 ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von 200 ml Chloroform und 100 ml Methanol. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, welcher nach Behandlung mit Äther durchkristallisiert.Example 5 6- / 4- (3,4-dichlorophenyl-sulfinyl) -butoxy7-carbostyril a) 2-Nitro-5- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy] -cinnamic acid, methyl ester, 11.2 g of 2-nitro-5-hydroxycinnamic acid, methyl ester are dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide and treated with 9.2 g of anhydrous potassium carbonate Stirred for 15 minutes, then with 16.5 g of 4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) butyl bromide added and stirred for 40 hours at room temperature. Dilute with 1000 ml of water and extracted with a mixture of 200 ml of chloroform and 100 ml of methanol. After the organic solvent has evaporated, an oily residue remains, which crystallizes after treatment with ether.

Ausbeute: 13 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-81 0C. Yield: 13 g (57% of theory), melting point: 78-81 ° C.

b) 2-Amino-5-4- (3,4-dichlorphenylsulfinyl) -butox7-zirntsäuremethylester 4,2g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylester werden in 100 ml Methanol mit 0,5 g Lindlar-Katalysator (Palladium auf Calciumcarbonat, partiell durch Bleiazetat inaktiviert) bei 3 bar und Raumtemperatur 12 Stunden lang hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösemittel ab und verwendet den harzigen dunklen Rückstand unmittelbar zur nachfolgenden Reaktion.b) 2-Amino-5-4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butox7-zirntic acid methyl ester 4.2 g of 2-nitro-5- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy] -cinnamate become in 100 ml of methanol with 0.5 g of Lindlar catalyst (palladium on calcium carbonate, partially inactivated by lead acetate) at 3 bar and room temperature for 12 hours hydrogenated. After filtering off the catalyst, the solvent is evaporated off and used the resinous dark residue immediately to the subsequent reaction.

c) 6-Z4-(3,4-Dichlorphenvlsulfinyl)-butoxy/-carbostyril | Der im vorstehenden Versuch beschriebene 2-Amino-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylester wird mit 80 ml 5n Salzsäure 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Abkühlen farblose Kristalle ab.c) 6-Z4- (3,4-dichlorophenyl sulfinyl) butoxy / carbostyril | The above 2-Amino-5- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy] -cinnamate described in the experiment is heated to boiling with 80 ml of 5N hydrochloric acid for 3 hours and filtered hot. Colorless crystals separate from the filtrate on cooling.

Ausbeute: 2,1 g (56 % der Theorie), ! Schmelzpunkt: 191-1920C. Yield: 2.1 g (56% of theory),! Melting point: 191-1920C.

Verwendet man in der vorgenannten Reaktionsfolge zur Reduktion des 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylesters Eisenpulver und 80%ige Essigsäure als Agens, so erhält man ebenfalls 6-z4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxl~/-carbostyri als Reaktionsprodukt.Is used in the aforementioned reaction sequence to reduce the 2-Nitro-5- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy] -cinnamic acid methyl ester iron powder and 80% acetic acid as the agent, 6-z4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxl ~ / -carbostyri is also obtained as a reaction product.

Beispiel 6 2,3g 2-Nitro-5-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy-zimtsäuremethylester werden in 20 ml Eisessig und 0,3 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 7 Stunden lang analog dem Beispiel 5b hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml 5n Salzsäure 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit wenig Chloroform und trennt durch Chromatographie auf einer Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F254) mit Äthylenchlorid/Methanol = 9:1. Die Identifizierung der gebildeten Verbindungen erfolgte im UV-Licht und durch Besprühen mit Jodspray.Example 6 2.3g of 2-nitro-5- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxycinnamic acid methyl ester are in 20 ml of glacial acetic acid and 0.3 g of palladium / carbon at 3 bar hydrogen pressure and Hydrogenated at room temperature for 7 hours analogously to Example 5b. After that the catalyst filtered off, the glacial acetic acid was distilled off and the residue with 40 ml of 5N hydrochloric acid Heated to the boil for 1 hour. After this Extract cooling one with a little chloroform and separated by chromatography on a thin layer plate (Merck Kieselgel 60 F254) with ethylene chloride / methanol = 9: 1. The identification the compounds formed took place in UV light and by spraying with iodine spray.

Rf-Wert: 0,30: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsufinyl)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray blauviolett.Rf value: 0.30: 6- [4- (3,4-dichlorophenylsufinyl) -butoxy] -carbostyril, blue-violet with iodine spray.

Rf-Wert:0,42: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray zunächst orangegelb, dann allmählich grauviolett.Rf value: 0.42: 6- [4- (3,4-dichlorophenylmercapto) -butoxy] -carbostyril, with iodine spray initially orange-yellow, then gradually gray-violet.

Rf-Wert: 0,45: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfiny)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jodspray kräftig orange-gelb.Rf value: 0.45: 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfiny) -butoxy] -3,4-dihydro-carbostyril, strong orange-yellow with iodine spray.

Rf-Wert: 0,57: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jodspray hell-eigelb.Rf value: 0.57: 6- [4- (3,4-dichlorophenylmercapto) -butoxy] -3,4-dihydro-carbostyril, with iodine spray light egg yolk.

Beispiel 7 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril a) 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyd 14,4 g 2-Nitro-5-hydroxybenzaldehydcarbonat tF.A. Mason, J. Chem. Soc. 127, 1197 (1925)/ werden zusammen mit 40 ml Dibrombutan und 24 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 140 ml Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt.Example 7 6- [4- (2-Pyridylsulfonyl) -butoxy] -carbostyril a) 2-Nitro-5- (4-bromobutoxy) -benzaldehyde 14.4 g of 2-nitro-5-hydroxybenzaldehyde carbonate tF.A. Mason, J. Chem. Soc. 127, 1197 (1925) / are used together with 40 ml of dibromobutane and 24 g of anhydrous potassium carbonate stirred in 140 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature for 4 hours.

Danach verdünnt man mit 800 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Der ölige Abdampfrückstand wird zur Entfernung des überschüssigen Dibrombutans mehrere Male mit Petroläther digeriert. Der hinterbleibende ölige 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-bezaldehyd (21 g) wird roh weiterverarbeitet. It is then diluted with 800 ml of water and the reaction product is extracted with chloroform. The oily evaporation residue is used to remove the excess Dibromobutane digested several times with petroleum ether. The remaining oily 2-nitro-5- (4-bromobutoxy) -bezaldehyde (21 g) is processed further raw.

Ef-Wert. 0,75 (Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F 254), Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 9:1). Ef value. 0.75 (thin-layer plate (Merck Kieselgel 60 F 254), mobile phase: Ethylene chloride / methanol = 9: 1).

b) 2-Nitro-5- C4- (2-pyridvlmercapto) -butoxy7-ben zaldehyd 21 g des rohen 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyds werden zusammen mit 11,6 g 2-Mercaptonyridin und 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur in 100 ml Dimethylsulfoxid gerührt. Man verdünnt mit 500 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform und entfernt das organische Lösungsmittel im Vakuum.b) 2-nitro-5- C4- (2-pyridvlmercapto) -butoxy7-benzaldehyde 21 g des crude 2-nitro-5- (4-bromobutoxy) -benzaldehyde together with 11.6 g of 2-mercaptonyridine and 20 g of anhydrous potassium carbonate for 6 hours at room temperature in 100 ml of dimethyl sulfoxide stirred. It is diluted with 500 ml of water and extracted with chloroform and removes the organic solvent in vacuo.

c) 2-Acetamino-5-84-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy7-benzaldehyddi3cetat 6,6 g des rohen 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-i benzaldehyds werden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 0,01 g wasserfreiem Zinkchlorid 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 60 ml Eisessig und 2,5 g 35%igem Wasserstoffperoxid 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in einer Parr-Apparatur unter Zusatz von 0,1 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck 11 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Zur Acetyleerung der gebildeten Aminoverbindung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 20 ml Essigsäureanhydrid erneut 30 Minuten zum Sieden erhitzt und das Gemisch von überschüssigem Essigsäureanhydrid und Eisessig abdestilliert.c) 2-Acetamino-5-84- (2-pyridylsulfonyl) -butoxy-7-benzaldehyde di3cetate 6.6 g of the crude 2-nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto) -butoxy] -i benzaldehyde are with Boil 3 ml acetic anhydride and 0.01 g anhydrous zinc chloride for 30 minutes heated, cooled and with 60 ml of glacial acetic acid and 2.5 g of 35% hydrogen peroxide 15 Stirred for hours at room temperature. The reaction mixture is then in a Parr apparatus with the addition of 0.1 g palladium / carbon at 3 bar hydrogen pressure Hydrogenated for 11 hours at room temperature. For acetylation of the amino compound formed the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, with 20 ml of acetic anhydride again heated to boiling for 30 minutes and the mixture of excess acetic anhydride and glacial acetic acid distilled off.

d) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Der gemäß Beispiel c) erhaltene Destillationsrückstand wird mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 5 g wasserfreiem Kaliumacetat 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 20 ml Wasser und läßt über Nacht stehen. Es scheiden sich farblose Kristalle ab.d) 6- [4- (2-Pyridylsulfonyl) -butoxy] -carbostyril The according to example c) The distillation residue obtained is mixed with 20 ml of acetic anhydride and 5 g of anhydrous Potassium acetate heated to boiling for 14 hours. After cooling, add 20 ml of water and let stand overnight. Colorless crystals separate out.

Ausbeute: 2,9 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-1179°C, Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-di}1ydrocarhostyril Schmelzpunkt: 121,5-1230C 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5-145,50C 6-(4-Phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 157,5-1580C 6-L4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123-124,50C 6-/4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5-1460C 6-/4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123,8-1 250C 6-(2-Phenylsulfinyl-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunckt: 171-172°C 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dthydrocarbostyril Schmelzpunkt: 141,5-1420C 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 148-149°C 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 153-155,50C 6-b4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 147,5-148,50C 6-[4-(2-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 130,5-1330C 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxa)-carbostyril Schmelzpunkt: 181-182,50C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 192-194°C 6-L4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy/-carbostyril Schmelzpunkt: 191-196°C 4-Methyl-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 167-168°C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 172-173 C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfiny)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 185-1860C 6-[4-(2-Pyridyl)-sulfonyl-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 179-1800C 6-Z4-(2-Naphthyl-sulfinyl)-butoxyl-3,4-dihydro-carbostyril Schmelzpunkt: 147,5-148,5 C 6-[4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 196-197°C 6-[4-(2-Chinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 197-1980C 6-[4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 169-1700C 5-Brom-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 190-1910C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethyl-sulfinyl)-äthoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 128-130°C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144-1460C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 205-2070C 6-[4-(3,4-Cyclohexyphenylsulfinyl)-butoxy]3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 155-1570C 6-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 188-190°C 6-L4-(4-tert.-Butylphenylsulfinyl)-butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 164-1660C 6- -(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butox/-3,4-dShydrocarbostyril Schmelzpunkt: 106,5-1080C Schmelzpunkt: 148-1490C (1 x aus Toluol und 1 x aus Äthanol). Yield: 2.9 g (41% of theory), melting point: 178-1179 ° C, Analogue The following compounds were prepared in the above examples: 6- (4-Phenylmercapto-butoxy) -3,4-di} 1ydrocarhostyril Melting point: 121.5-1230C 6- (4-phenylsulfinylbutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril melting point: 144.5-145.50C 6- (4-Phenylsulfonylbutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 157.5-1580C 6-L4- (2-pyridylmercapto) -butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril melting point: 123-124.50C 6- / 4- (2-pyridylsulfinyl) butoxy-3,4-dihydrocarbostyril melting point: 144.5-1460C 6- / 4- (2-pyridylsulfonyl) -butoxy-3,4-dihydrocarbostyril melting point: 123.8-1,250C 6- (2-Phenylsulfinyl-ethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 171-172 ° C 6- (4-Benzylsulfinyl-butoxy) -3,4-d-thydrocarbostyril Melting point: 141.5-1420C 6- [4- (4-chlorophenylsulfinyl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 148-149 ° C 6- (4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy) -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 153-155.50C 6-b4- (2-naphthylsulfinyl) -butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 147.5-148.50C 6- [4- (2-methoxyphenylsulfinyl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 130.5-1330C 6- (4-Phenylsulfinyl-butoxa) -carbostyril Melting point: 181-182.50C 6- [4- (4-Hydroxy-3,5-di-tert-butyl-phenylsulfinyl) -butoxy] -carbostyril Melting point: 192-194 ° C 6-L4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy / -carbostyril melting point: 191-196 ° C 4-methyl-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy) -carbostyril melting point: 167-168 ° C 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfonyl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril m.p .: 172-173 C 6- [4- (2,5-dichlorophenylsulfiny) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril melting point: 185-1860C 6- [4- (2-pyridyl) -sulfonyl-butoxy] -carbostyril Melting point: 179-1800C 6-Z4- (2-naphthyl-sulfinyl) -butoxyl-3,4-dihydro-carbostyril Melting point: 147.5-148.5 C 6- [4- (4-Biphenylylsulfinyl) -butoxy] -carbostyril Melting point: 196-197 ° C 6- [4- (2-quinolylsulfinyl) butoxy] carbostyril Melting point: 197-1980C 6- [4-Cyclohexylsulfinyl) butoxy] carbostyril Melting point: 169-1700C 5-Bromo-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy) -carbostyril Melting point: 190-1910C 6- [2- (N-methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethyl-sulfinyl) -ethoxy] -carbostyril Melting point: 128-130 ° C 6- [4- (3,5-Dibromo-4-aminophenylsulfinyl) -butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 144-1460C 6- [4- (3,5-dibromo-4-aminophenylsulfinyl) butoxy] carbostyril Melting point: 205-2070C 6- [4- (3,4-Cyclohexyphenylsulfinyl) butoxy] 3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 155-1570C 6- [4- (4-Cyclohexylphenylsulfinyl) -butoxy] -carbostyril Melting point: 188-190 ° C 6-L4- (4-tert-butylphenylsulfinyl) -butoxy7-carbostyril Melting point: 164-1660C 6- - (3,4-Dichlorophenylsulfinyl) -butox / -3,4-d-Hydrocarbostyril Melting point: 106.5-1080C Melting point: 148-1490C (1 x from toluene and 1 x from ethanol).

Claims (12)

Patentansprüche Neue Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Xthylengruppe, D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Xohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffl atom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, ethoxy-, Amino-, Acetyl-i amino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein halogenatom und zusätzlich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Ilalogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1,2,4-Triazolyl-, Triaphenylmethyl-, 4, 5-bis-(p-Chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl- oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m die Zahl 1 oder D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxylkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe derstellt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoff- oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen1 stoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der D, W, R1 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe bedeutet, cyclisiert wird oder b} zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 2 darstellt, ein Carbostyril der allgemeinen Formel in der D, W, R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Mee e502 - R2 ,(IV) in der R2 wie eingangs definiert ist und Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom darstellt, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Vinylengruppe und m die Zahl O oder 2 darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4, D und in wie eingangs definiert ist, oder dessen Acetal cyclisiert wird.Claims New processes for the preparation of carbostyril derivatives of the general formula in which W is a vinylene group optionally substituted by a methyl group or the xethylene group, D is a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched hydroxyalkylene group with 3 to 6 carbon atoms or a xylylene group, m is the number 0, 1 or 2, R1 a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an aryl group with 6 to 10 carbon atoms, an aralkyl group with 7 to 11 carbon atoms, a nitrogen atom and / or an oxygen or sulfur atom or two Nitrogen atom-containing heteroaryl group with 4 to 9 carbon atoms or a heteroaralkyl group with 5 to 10 carbon atoms, the aromatic nuclei listed above by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, ethoxy, amino, acetyl-amino, nitro -, carboxyl, cyclohexyl, phenyl group or a halogen atom and add I the above-mentioned monosubstituted phenyl group can be mono- or disubstituted by alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and / or ilalogen atoms (whereby the substituents of the phenyl nucleus can be the same or different), the 1,2,4-triazolyl, triaphenylmethyl, 4 , 5-bis (p-chlorophenyl) oxazol-2-yl, N-methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl or amino-iminomethyl group or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, if either m is the number 1 or D is a straight-chain or branched one Hydroxylkylene group with 3 to 6 carbon atoms or a xylylene group, R3 and R4, which can be the same or different, hydrogen or halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, amino, acetylamino or nitro groups mean, characterized in that a) a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in which D, W, R1 to R4 and m are as defined at the outset and Z is a nucleophilic leaving group such as the hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy, aryloxy or aralkyloxy group, is cyclized or b} to produce a compound of the general formula I , in which m represents the number 2, a carbostyril of the general formula in which D, W, R1, R3 and R4 are as defined at the beginning and Y represents a nucleophilic exchangeable group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester radical, with a metal salt of the general formula Mee e502 - R2, (IV) in which R2 is as defined at the beginning and Me represents an alkali metal or alkaline earth metal atom, is reacted or c) for the preparation of a compound of the general formula I in which W represents the vinylene group and m represents the number O or 2, a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture in which R1 to R4, D and in is as defined at the outset, or its acetal is cyclized. 2. Verfahren gemäß Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid durchgeführt wird.2. The method according to claim la, characterized in that the implementation in the presence of a condensing agent such as sulfuric acid, conc. Hydrochloric acid, phosphoric acid or thionyl chloride is carried out. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C, durchgeführt wird.3. The method according to claims 1a and 2, characterized in that that the reaction at temperatures between 50 and 2000C, but preferably at Temperatures between 80 and 1500C. 4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.4. The method according to claims 1a, 2 and 3, characterized in that that the reaction is carried out in a solvent. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.5. The method according to claim 1b, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.6. The method according to claim 5, characterized in that the solvent an anhydrous aprotic solvent is used. 7. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ib, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.7. The method according to claims Ib, 5 and 6, characterized in that that the reaction is carried out in the presence of an alkali base. 8. Verfahren gemäß den Ansprüchen ib und 5 bis 7, dadurch ge-Kennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt wird. 8. The method according to claims ib and 5 to 7, characterized in that that the reaction at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the used Solvent, e.g. at temperatures between 0 and 1000C. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C durchgeführt wird.9. The method according to claim 8, characterized in that the implementation is carried out at temperatures between 10 and 50 C. 10. Verfahren gemäß Anspruch ic, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Eisessig oder Acetanhydrid als Lösungsmittel durchgeführt wird.10. The method according to claim ic, characterized in that the implementation is carried out in glacial acetic acid or acetic anhydride as a solvent. 11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1c und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkaliacetats durchgeführt wird.11. The method according to claims 1c and 10, characterized in that that the reaction is carried out in the presence of an alkali acetate. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen lc, lo und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.12. The method according to claims lc, lo and 11, characterized in that that the reaction at temperatures between 80 and 1600C, but preferably at the boiling temperature of the reaction mixture is carried out.
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