DE2165310A1 - Neue 1-aryl-3,4-dihydro-(2h,5h)-1,4benzodiazepin-5-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 1-aryl-3,4-dihydro-(2h,5h)-1,4benzodiazepin-5-one und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Neue 1-Aryl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-one und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Aryl-3,4-dthydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R1 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann oder den ~~Pyridylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Tritluoflnethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe.
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3- Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Hydroxy-, Amino- Cyano- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, R3,die Bedeutung von R3 mit Ausnahme von Nitro zukommt und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Ublicher Weise zum Rng schließt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, die Hydroxy-, Cyano- oder die Nitrogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise diazotiert und die Diazogruppe nach Sandmeyer in die gewünschte Gruppe überführt.
- Der Ringschluß erfolgt entweder durch einfaches Erhitzen einer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol oder Tetrahydrofuren, gelösten Verbindung der allgemeinen Formel II oder durch Verwendung üblicher Ringschlußmittel, wie eines Alkalialkoholats oder -hydrids bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und der RUckflußtemperatur des Jeweils verwendeten Lösungsmittels liegen können.
- Bei diesem Verfahren erhält man stets solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R3 die Bedeutung von R3' bestitzt und R2 Wasserstoff bedeutet.
- Steht der Rest R2 für eine Alkylgruppe, so wird anschlieXend in an sich bekannter Weise die Verbindung mit R2 ~ Wasserstoff alkyliert, wobei man zweckmäßigerweise von einem Alkalisalz der betreffenden Verbindung ausgeht und dieses mit den üblichen Alkylierungsmitteln, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, umsetzt.
- Da im Verlaufe des Herstellungsverfahrens eine etwa in 8-tellung befindliche.Nitrogruppe reduziert wird, gelangt man zu Endprodukten, in denen für den Rest R3 eine Nitrogruppe stehen soll, über eine entsprechende 8-Aminoverbindung der allgemeinen Formel I; diese Verbindung wird überlicherweise diazotiert und die Diazogruppe gegen die-Nitrogruppe ausgetauscht.
- Es ist ebenfails möglich, die für R3 stehenden Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Cyano und Hydroxy über ein Diazoniumsalz in das Molekül einzuführen bzw. durch Abspaltung der Diazo- -gruppe zum Grundkörper (R3 = H) zu gelangen. Zu diesem Zweck löst man die Aminoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Dimethylformamid, Sulfolan oder Tetramethylharnstoff, diazotiert und behandelt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung eines Salzes des gewünschten Substituenten bei Temperaturen von ca. - 15° C.
- Die bei der oben geschilderten Reaktion als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht und in guter Ausbeute durch katalytische Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen niederen Alkylrest bedeutet, erhalten werden; als Reduktionsmittel kommen hierbei in Frage Raneynickel/ Hydrazin oder Palladium/Kohle.
- Für den anschließenden Ringschluß-ist es nicht unbedingt notwendig, die bei der Reduktion entstehende Verbindung der Formel II zu isolieren; man kann sie vielmehr gewünschtenfalls nach Beendigung der Reduktion in der vorliegenden Reaktionslösung, wie oben beschrieben, cyclisieren.
- Nach dem vorstehend näher erläuterten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten: 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Chlor-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 1-Phenyl-8-trifluormethyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Brom-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H?-1,4-benzodiazepin-5-onf 8-Nitro-1-phenyl-3,4-dShydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazpin -5-on, 1-Phenyl-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Brom-1-(p-bromphenyl)-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Nitro-1-(p-nitrophenyl)-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepint)-on, 8-Chlor-sXo-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-9-on, 8-Chlor-4-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 4-Äthyl-8-chlor-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on, 8-Chlor-4-isopropyl-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin--on, 4-n-Bútyl-8-chlor-1-phenyl-5,4-dihydro-(2H,5H)-1s4-benzodiazepin--on, 8-Chlor-1-(α-pyridyl)-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on.
- Die Verbindungen der Erfindung sollen vorzugsweise als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel mit tranquilisierender und antikonvulsiver Wirkung dienen, wie sie beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr. 724 364 beschrieben sind; sie besitzen darüber hinaus eine eigene Tranquilizerwirkung bei sehr geringer Toxizität.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken: Beispiel 1 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on 50 g (0,16 Mol) N-Cyanomethyl-N-phenyl-4-nitroanthranilsäuresethylester vom Fp. 150 - 1510C werden in 1,5- Liter Methanol.
- gelöst, mit ca. 50 g Rsneynickel-Suspension versetzt und bei anfänglich 150C 190 ml Hydrazinhydrat zugetropft. Die Temperatur darf 350C nicht übersteigen. Man saugt über Kieselgur ab, wäscht mit Methanol nach, setzt dem Filtrat Natriummethylat zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Danach wird d' etwas Aktivkohle zugegeben, heiß über Kieselgur abgesaugt und mit heißem Methanol nachgewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand unter Eiskühlung aus Methanol kristallisiert.
- Ausbeute: 35,5 g (87 % d.Th.) vom Fp. 218 - 2190C.
- Beispiel 2 8-Hydroxy-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on 3,75 g 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on werden unter Erwärmen in 10 ml Eisessig gelöst, die Lösung abgekühlt und mit 4 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure versetzt.
- Diese Lösung wird zwischen 0 und -50C langsam mit einer gesättigton wässrigen Lösung von 1,1 g Natriumnitrit diazotiert. An-Schließend gibt man 200 ml Wasser zu und erwärmt auf des Wasserbad so lange, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Die wässrige Lösung wird dreimal mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigsterphase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende öl wird über Kieselgel mit den Laufmittel Tetrahydrofuran/Essigester = 1:9 goreinigt und aus Acetonitril umkristallisiert.
- Ausbeute: 1,9 g (51 % d.Th.) vom Fp. 162 - 163°C.
- Beispiel 3 8-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on 2,5 g 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin 5-on werden in 5 ml Eisessig gelöst und unter Kühlung mit 10 ml 48 %iger Borfluorwasserstoffsäure versetzt. Bei 5 b-is 100 C werden 0,7 g Natriumnitrit, gelöst in 1,5 ml Wasser, zugetropft und der Lösung weitere 10 ml Borfluorwasserstoffsäure zugesetzt.
- Das gebildete Diazoniumsalz wird abgesaugt, mit kalter Borfluorwasserstoffsäure nachgewaschen und durch Stehenlassen an der Luft zersetzt. Anschließend verrührt man mit Wasser, saugt ab und wäscht mit 0,') n Natronlauge und Wasser nach. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran/Essigester gelöst, über Magnesiumfulfat getrocknet, über Kohle abgesaugt und die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,2 g (48 % d.Th.) des Endproduktes vom Fp. 172 - 1740C.
- Beispiel 4 l-Phenyl-3 4-dihydro- (2H,5H)-1 4-benzodiazep in--on Wie in Beispiel 3 bereitet man das Diazoniumsalz aus 2,5 g 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on und 48 %iger Borfluorwasserstoffsäure.
- Das noch feuchte Diazoniumsalz wird bei 0°C unter Rühren in eine wässrige Suspension, bestehend aus dem in 80 ml Wasser suspendierten Reaktionsprodukt aus 10 g gesättigter Kupfersulfatlösung und 10 g Natriumsulfitlösung, eingetragen. Nach dreistündigem Rühren wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, der Filterrückstand in Essigester gelöst, mit 1 n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Essigester gelöst, über Kieselgel abfiltriert und aus wenig Methanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 1,1 g (44 % d.Th.) vom Fp. 222 - 2240C.
- Beispiel 5 8-Chlor-4-methyl-l-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-l,4-benzodiazepin-5-on Man löst 2 g 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-(2H, 5H)-l,4-benzodiazepin-5-on vom Fp. 184 - 1850C in 30 ml abs. Tetrahydrofuran, gibt 1 g Natriummethylat sowie 20 ml Methyljodid zu und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Dann wird erneut im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,9 g (96 $o d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 126 - 1270C.
- Beispiel 6 8-Brom-l-phenyl-D,4-dihydro- (2H,5H)-l,4-benzodiazePin-5-on 2 g 8-Amino-1-phenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on werden unter Erwärmen in 6 ml Eisessig gelöst und mit 18 ml 10 °Siger Bromwasserstoffsäure versetzt. Bei -5 bis -10°C diazotiert man mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 1 g Natriumnitritt.
- Die so erhaltene Lösung wird bei -10°C innerhalb weniger Minuten einer Suspension von 2 g Kupfer(I)bromid und 30 ml 10 folger Bromwasserstoffsäure zugegeben. Man läßt 1 Stunde weiterreagieren, versetzt dann mit Wasser und saugt ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 1 n Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Man nimmt das Produkt in Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumfulfat und saugt unter Zusatz von Kohle ab. Das Lösungsmittel wird. im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 1,6 g (64,5 % d.Th.) vom Fp. 214 - 2150C.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren können ferner die folgenden Verbindungen erhalten werden: Beispiel-Nr. R1 R2 R3 Smp.
- [°C] n Cl .184-85 H CF3 221-22 H N02 211-16 H Br 261-64 H NO2 228-30
Claims (2)
- Patentansprüche ) ) Neue 1-Aryl-3,4-åthydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel worin R1 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder.durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann oder den >C-Pyridylrest R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe bedeuten.
- 2.) Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1 ,4-benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel worin R1 einen Phenylrest,-der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann oder den s-Pyridylrest R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff, eine Fluor-, Chlor-oder Bromatom, die Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin P1, die oben genannte Bedeutung besitzt, R2' d@e Bedeutung von R3, mit Ausnahme von Nitro, zukommt und eine niedere Alkylgruppe bedeutet, 3.n üblicher Weise zum Ring schließt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Hydroxy-, Cyano- oder die Nitrogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise diazotiert und die Diazogruppe nach Sandmeyer in die gewünschte Gruppe überführt.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712165310 DE2165310A1 (de) | 1971-12-29 | 1971-12-29 | Neue 1-aryl-3,4-dihydro-(2h,5h)-1,4benzodiazepin-5-one und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712165310 DE2165310A1 (de) | 1971-12-29 | 1971-12-29 | Neue 1-aryl-3,4-dihydro-(2h,5h)-1,4benzodiazepin-5-one und verfahren zu ihrer herstellung |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2165310A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2146722A4 (de) * | 2007-05-10 | 2011-08-03 | Amr Technology Inc | Aryl- und heteroarylsubstituierte tetrahydrobenzo-1,4-diazepine und ihre verwendung zur blockierung der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin |
| EP2857393A4 (de) * | 2012-05-31 | 2015-12-23 | Inst Pharm & Toxicology Amms | N-aryl-ungesättigte tertiäre aminverbindung mit einem kondensierten ring, herstellungsverfahren dafür und antitumorale verwendung davon |
-
1971
- 1971-12-29 DE DE19712165310 patent/DE2165310A1/de active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2146722A4 (de) * | 2007-05-10 | 2011-08-03 | Amr Technology Inc | Aryl- und heteroarylsubstituierte tetrahydrobenzo-1,4-diazepine und ihre verwendung zur blockierung der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin |
| US9096546B2 (en) | 2007-05-10 | 2015-08-04 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| EP2857393A4 (de) * | 2012-05-31 | 2015-12-23 | Inst Pharm & Toxicology Amms | N-aryl-ungesättigte tertiäre aminverbindung mit einem kondensierten ring, herstellungsverfahren dafür und antitumorale verwendung davon |
| US9751884B2 (en) | 2012-05-31 | 2017-09-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | N-aryl unsaturated fused ring tertiary amine compounds, preparation method and anti-tumor applications thereof |
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