DE2910899A1

DE2910899A1 - 17 alpha -butyryloxy-11 beta -hydroxy- propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische arzneimittel, welche diese verbindung enthalten

Info

Publication number: DE2910899A1
Application number: DE19792910899
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Kamano; Kazuhiko Michishita; Jozi Nakagami; Jiro Sawada; Yasuhide Tachi; Mitsunori Washitake
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-03-29
Filing date: 1979-03-20
Publication date: 1979-10-11
Also published as: GB2020291B; SG55584G; IT1116531B; FR2421180A1; AR221717A1; CH638227A5; DE2910899C2; GB2020291A; US4290962A; MY8500791A; JPS6040439B2; IT7948501A0; KE3481A; JPS54128560A; FR2421180B1

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PAT E N TAN WALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · Dl PL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · D I PL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE .4[STERNHAUS) · D-BOOO MÖNCHEN 81 · TELEFON (089) 911087 - TELEX 05-29619 (PATHE)

TAISHO PHARMACEUTILCAL Co.,Ltd. Tokyo / Japan

-Butyryloxy-11 ß-hydroxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische Arzneimittel, welcHe diese Verbindung enthalten

Verschiedene Corticosteroidarten sind in der Vergangenheit als antirheumatische, entzündungshemmende, antiallergische und Antischockmittel verwendet worden. Die Corticosteroide werden in großem Maße äußerlich und auch innerlich angewendet. Die meisten dieser Verbindungen haben Strukturen, bei denen das Corticosteroid durch Methyl, Hydroxy, Halogen (Brom, Chlor oder Fluor), verestertes Hydroxy oder acetonisiertes Hydroxy oder durch die Struktur des Derivates des genannten Corticosteroids substituiert ist. Sie liegen

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infolgedessen in Formen vor, die merklich modifiziert oder verändert sind gegenüber den natürlich vorkommenden Corticosteroiden, z.B. als Triamcinolon, Fluorocinolon, Acetonid, Betamethason, Dexamethason und deren Derivate. Obwohl diese Verbindungen klinisch wirksam sind,neigen sie doch zu Nebenwirkungen, wie systemischen Wirkungen, und einige Therapeuten sind über die Nebenwirkungen, die durch eine Halogensubstitution erfolgt, besorgt. Da weiterhin alle die bekannten Verbindungen eine Struktur aufweisen, die erheblich modifiziert oder verändert ist gegenüber natürlich vorkommenden Corticosteroidstrukturen ist der Mechanismus des Methabolisrtius und der Ausscheidung im lebenden Körper kompliziert. Selbst bei äußerer Verabreichung sind sie nicht in jedem Falle sicher.

Unter Berücksichtigung der bekannten Steroide wurden nun verschiedene Forschungen seitens der Erfinder durchgeführt in der Absicht, ein Steroid zu entwickeln, dessen Struktur ähnlich der des natürlich vorkommenden Corticosteroids ist, und das bei topischer Verabreichung eine sehr gute entzündungshemmende Wirkung hat. Als Ergebnis dieser Forschungen wurde gefunden, daß 17(&-Butyryloxy-1lß-hydroxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, d.h. Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat eine viel höhere topische entzündungshemmende Wirkung aufweist als andere Hydrocortisonderivate und die im Handel erhältlichen Steroide, die für äußere Anwendungen bestimmt sind. Aus diesem Ergebnis ist die vorliegende Erfindung hervorgegangen.

Die Erfindung betrifft 17tf(.-Butyryloxy-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion (I).

Eine Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Steroid aufzuzeigen, dessen Struktur nicht sehr unterschiedlich von

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der der natürlich vorkommenden Corticosteroidstrukturen ist, und das eine hervorragende entzündungshemmende Wirkung und geringere Nebenwirkungen bei äußerer Verabreichung aufweist.

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden und wird vorzugsweise wie folgt hergestellt:

Hydrocortison wird mit der Verbindung (II) der allgemeinen Formel

CH₃CH₂CH₂C(OR)₃ ,

worin R ein Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt, wobei man das entsprechende 17<λ/-,21-(1'-Alkoxy-1'-propylmethylendioxy)-11ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (III) erhält.

Bei einer Spaltreaktion der Verbindung (III) mit einer Säure, wie Oxalsäure, oder einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, erhält man das Hydrocortison-17-butyrat (IV). Die Acylierung der Verbindung (IV) an der 21-Hydroxy-Gruppe ergibt die Verbindung (I) der Erfindung. Die Acylierung wird im allgemeinen durchgeführt mittels eines Acylierungsmittel, wie Propionsäureanhydrid oder Propionsäurehalogenid (Bromid oder Chlorid) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid. Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Tr iäthylamin, gemäß der üblichen Verfahren. Verwendet man das Säureanhydrid, so ist die Acylierung im allgemeinen in Pyridin in 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Wird das Säurehalogenid verwendet, so wird die Acylierung vorzugsweise unter Kühlung bei O bis 1O°C etwa 3 bis 5 Stunden durchgeführt. Nach der Acylierung wird die

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erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen und mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform,extrahiert, wobei man die Verbindung (I) erhält. Alternativ kann man die Reaktionslösung auch direkt unter vermindertem Druck unter Erhalt der Verbindung (I) konzentrieren. Die Reinigung der Verbindung (I) , die man nach diesem Verfahren,erhält, kann durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie erfolgen.

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) hat eine hohe topische entzündungshemmende Wirkung und kann zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie akuten oder chronischen Exzemen, Seborrhöische Exzeme, allergische Dermatitis,Exzemen bei Kindern und Jungendlichen, Kontaktdermatitis und Psoriasis vulgaris verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die Verbindung (I) topisch in einer geeigneten Dosierungsform, wie einer Salbe,als Creme, Lotion, flüssigen Beschichtungen, Pflaster , die gemäß der pharmakologischen Praxis hergestellt worden sind, aufgetragen. Die Verbindung (I) kann im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 2,0 Gew.-% in einer solchen Dosierungsform angewendet werden.

Die Verbindung (I) hat eine hervorragende entzündungshemmende und perkutane Absorptionswirkung gegenüber anderen Diestern von Hydrocortison. Man nimmt an, daß diese besonderen Wirkungen auf die Art und die Kombination der beiden Ester in der 17- und 21-Stellung des Hydrocortisons zurückzuführen ist. Obwohl die Verbindung (I) eine Struktur hat, die nicht sehr von einer natürlich vorkommenden Steroidstruktur verschieden ist, und keine Substituenten, wie Halogene enthält, hat die Verbindung (I) eine ausgezeichnete entzündungshemmende Aktivität gegenüber anderen Derivaten, die diese Substituenten enthalten.

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ORIGINAL. !NS

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Vasoconstrictor-Versuch

Eine Salbe auf Vaselinbasis mit einem Gehalt von jeweils 0,1 % der in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden hergestellt. Diese Salben wurden willkürlich auf die Unterarme von gesunden männlichen, erwachsenen Freiwilligen aufgetragen und 4 Stunden nach der Anwendung entfernt. Der Grad der Vasoconstriction an den betroffenen Stellen wurde 4 Stunden nach der Entfernung der Salben gemessen und in 4 Stufen, die mit ++, + ,* und - bezeichnet wurden, bewertet, und diesen Bewertungen wurden die Zahlen 3, 2, 1 bzw. 0 zugeordnet. Die Bewertungen aus 30 Freiwilligen für jede Salbe wurden summiert. Die Gesamtbewertung und die Durchschittsbewertung für jede Testverbindung werden in Tabelle 1 gezeigt., wobei die Gesamtbewertung die Zahl der summierten Bewertungen bei jeder Verbindung ergibt und die Durchschnittsbewertung die Zahl angibt, die man erhält, indem man die Gesamtbewertung durch die Zahl der Freiwilligen dividiert.

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TABELLE

.. . . ;,„„„ Gesamt- Durchschnitts-

Verbxndung bewertung bewertung

Verbindung (I)

Hydrocortison-17,21-diacetat Hydrocortison-17-acetat-21-propionat Hydrocortison-17-acetat-21-buryrat Hydrocortison-17-propionat-21-acetat Hydrocortison-17,21-dipropionat Hydrocortison-17-propionat-2i-butyrat Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat Hydrocortison-17 ,21-dibutyra't Hydrocortison-17-valerat-21-acetat Hydrocortison-17-valerat-21-propionat Hydrocortison-17-valerat-21-butyrat Hydrocortison-17-butyrat Betamethason-17-valerat Placebo-Salbe

74	2,47
47	1,57
50	1,67
10	0,33
54	1,80
61	2,03
58	1,93
55	1,83
47	1,57
58	1,93
49	1,63
38	1,27
51	1,70
60	2,00
2	0,07

Percutaner Absorptionstest

Percutane Absorption der Verbindung (I) wurde an normaler Rattenhaut untersucht und mit der von Hydrocortison und Hydrocortison-17-butyrat verglichen.

1,0 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 ug der zu prüfenden Verbindung wurde in ein kurzes Reagensglas gegeben, das an der Rattenbauchoberf lache (4cm ) ,nachdem die

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ORIGINAL IMSPECTED

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Haare abrasiert worden waren, befestigt war. Nach einer bestimmten Zeit wurde die zurückgebliebene Menge der Testverbindung in der restlichen wäßrigen Lösung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie bestimmt.

Die percutane Absorption (%) der zu prüfenden Verbindung wird wie folgt berechnet:

. .5. ug - Wiedergewönne Menge (ug)

χ 100

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt, in der auch die mittleren und Standardfehler für jede Versuchsreihe angegeben sind.

TABELLE 2

Steroid

Zeit (h)

1,0

3,0

5,0

Hydrocortison Hydrocortion-17-butyrat Verbindung (I)

1,8

4,6

- 1,4 - 2,2

5,6 2,5

6,5 3,1

4,5 7,5 11,4 14,1

^± 1,8 ^± 2,3 ± 3,8 - 4,2

10,8 14,7 28,0 43,4

^± 4,2 i 3,1 ± 4,7 ± 5,7

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ORIGINAL !NSPECTED

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Subkutane Toxizitätsprüfung

Die subkutane Toxizität der Verbindung (I) bei subkutaner Verabreichung wurde an Ratten vom Wistar-Stamm während 30 Tagen untersucht und unter den gleichen Versuchsbedingungen wurde auch Hydrocortison-17-butyrat und Betamethason-17-valerat untersucht. Die Versuchsverbindungen wurden in 5 % Gummi arabicum in geeigneten Konzentrationen suspendiert. Den Tieren wurden Dosen von 0,08, 0,4, 2,0, 10 und 50 mg/kg der Verbindung (I), 0,08, 0,4 und 2,0 mg/kg Hydrocortison-17-butyrat bzw. 0,08, 0,4 und 2,0 mg/kg Betamethason einmal täglich verabreicht. Die als Kontrolle dienenden Tiere erhielten während des gleichen Zeitraumes 5 %-ige Gummi arabicum-Lösung. Bei männlichen und weiblichen Tieren, die 50 mg/kg der Verbindung (I) erhalten hatten, traten Todesfälle auf. Bei allen Tieren, die mit einer der Testverbindungen behandelt worden waren, traten mit zunehmendem Dosierungsniveau Veränderungen, wie eine Verminderung der Gewichtszunahme, Verminderung der WBC-Zahl, Erhöhung des Gesatntcholesteringehaltes und eine Erniedrigung des Gewichtes von Thymus, Nebenniere, Milz und der mesenterischen Lymphen ein, und die Atrophie des Thymus der Nebenniere, der Milz und der mesenterischen Lymphen stellte sich bei der pathologischen Untersuchungen als erheblich heraus. Bei dem gleichen Dosierungsniveau waren die Veränderungen, die durch Betamethason-17-valerat erzeugt wurden, schwerer als in anderen Fällen. Die Urinalyse ergab keine Veränderung bei den behandelten Gruppen im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Eine Untersuchung über die Erholung der Tiere, die 30 Tage nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung vorgenommen wurde, ergab, daß die Veränderungen bei den Organen nahezu vollständig zurückgegangen waren.

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ORIGINAL INSPECTED

Daraus wird geschlossen, daß die subkutane (subakute) Toxizität von Steroiden bei subkutaner Verabreichung in folgender Reihenfolge auftritt:

Betamethason-17-valerat^> Hydrocortison-17-butyrate ^ Verbindung (I).

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben .

BEISPIEL

1) Eine Lösung aus Hydrocortison (5g) in Dimethylformamid (5 ml), enthaltend Äthylorthobutyrat (5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) wurde unter Rühren bei 110⁰C 3 Stunden erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Pyridin (3 ml) zugegeben. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, wobei man Hydrocortison-17,21-zyklisch Äthylorthobutyrat (3 g), F. 166 bis 167°C, erhielt.

2) Eine Lösung aus Hydrocortison 17,21-zyklisch Äthylorthobutyrat (2,5 g) in Methanol (200 ml),enthaltend gesättigte wäßrige Oxalsäure (2,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Chloroform gereinigt und aus Acetonn-Hexan umkristallisiert, wobei man Hydrocortison-17-butyrat (1,2 g), F. 208 bis 210°C, erhielt.

3) Zu einer Lösung aus Hydrocortison-17-butyrat (1,0 g) in Pyridin (5 ml) wurde Propionsäureanhydrid (2 ml) bei 0 C gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-

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ORIGINAL INSPECTED

wasser (100 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlosung wurde mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/n-Hexan erhielt man farblose Kristalle (1 g) , F. 79 bis 84°C.

Die Lösung aus diesen Kristallen in Äthanol wurde tropfenweise unter Rühren zu Wasser gegeben und der gebildete Niederschlag wurde filtriert und über Phosphorpentoxid im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat als farbloses Kristallpulver, F. 117 bis 117,5°C (Zersetzung bei 265 bis 268°C) erhielt.

NMR: (in C₅D₅N); 1,00 (3H, s), 1,00 bis 1,30 (6H, m), 1,43 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,74 (2H, d.d., J=18 Hz, 6 Hz) , 5,65 (1H, s) .

Claims

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PATENTANWÄLTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-ING. W.EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · D I PL.-ING. W. LEH N

DIPl.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 [STERN HAUS) · D-8000 MO NCHEN 81 · TELEFON (0S9) 911087 . TELEX 05-29619 [PATHE)

31 856 o/fi

TAISHO PHARMACEUTICAL CO.,Ltd. Tokyo / Japan

17 (f\, -Butyryloxy-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische Arzneimittel/ welche diese Verbindung enthalten

Patentansprüche

1 .J 17 öC-Butyryloxy-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion .
2. Topisches Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 17 <fa -Butyryloxy-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion neben üblichen Trägerstoffen.

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