DE2742982C2 - 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat - Google Patents
9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches PräparatInfo
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- DE2742982C2 DE2742982C2 DE19772742982 DE2742982A DE2742982C2 DE 2742982 C2 DE2742982 C2 DE 2742982C2 DE 19772742982 DE19772742982 DE 19772742982 DE 2742982 A DE2742982 A DE 2742982A DE 2742982 C2 DE2742982 C2 DE 2742982C2
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Description
Vasokonstriktionstest
Nr. Substanz Konzentr. Ergebnisse nach Adjuvans-Ödem-Test
% 4 Stunden 8 Stunden ED50
1 21-CWor-9a-fluor-ll/?-fcydroxy-16y8-inethyl- 0,001
17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3^0-dion 0,00001
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10 2 9a-Chlor-llßl7a,21-Trihydroxy- 0,001
l,4-pregnadien-3^0-dion 0,00001
J.Amer.Chem.Soc, 77,1955, 4181
9a-Chlor-21-fluor-l 1/8-hydroxy- 0,001
na-propionyloxy-l^-pregnadien-S^O-dion 0,00001
| +0,3 | +0,4 | ca. 0,1 mg/kg |
| +0,5 | +0,7 | |
| -0,3 | "0,5 | ca. 0,3 mg/kg |
| -1,1 | -1,2 | |
| ±0,0 | +1,1 | über 10 mg/kg |
| -0,2 | +0,8 |
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln
zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatltis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermalosen,
Erythrodermäe, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen
ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten
Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen
oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis \%
verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln
und Hllfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche nur Therapie allergischer
Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden
können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
a) Eine Suspension von 5,6 g 21-Fluor-17cr-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 80 ml Diäthylenglykoldlmethyläther
wird mit 10 g N,N-Dlmethylam!nopyrklln und 6,4 ml Acetanhydrid 6,5 Stunden bei 80° C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen.
Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und
isoliert nach dem Eindampfen 6,7g na-Acetocy^l-fluor-M^OD-pregnatrlenO^O-dlon.
b) 2 g des obigen Rohproduktes werden in 20 ml Dloxan gelöst und bei 20° C Innentemperatur mit 2,9 g N-Chlorsuccinimid
versetzt. Innerhalb von 10 Minuten tropft man 14 ml einer 10%igen wäßrigen Perchlorsäure
hinzu und rührt 3 Stunden bei 20° C welter. Man rührt die Reaktionslösung In eine Lösung von 0,8 g
Natriumhydrogensulfit in 120 ml Wasser ein und saugt den Niederschlag anschließend ab. Die Reinigung
des Rektionsproduktes erfolgt an 220 g Kieselgel mit einem Methylenchlorld-Aceton-Gradlenten (0-10%
Aceton). Ausbeute 1,3g na-Acetoxy^a-chlor^l-fluor-ll^-hydroxy-M-pregnadlen-S^O-dlon. Schrnelz-
45 punkt 232° C (Zers.).
[αψ =+ 52° (Chloroform). UV : ε13, = 15 100 (Methanol).
so Analog Beispiel la stellt man aus 2 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(U)-pregnatrlen-3,20-dlon und Proprionsäureanhydrld
1,7g 21-Fluor-17ar-propionyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dlon her, die unter den im Beispiel Ib
beschriebenen Bedingungen mit N-Chlorsucclnlmld umgesetzt werden. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel
mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10%Aceton) gereinigt. Ausbeute 940 mg 9a-Chlor-21-fluorll^-hydroxy-17ar-proplonyloxy-l,4-pregnadlen-3,20-dlon.
Schmelzpunkt 221° C (Zers.).
55 l«yD s = + 48° (Chloroform). UV : bis, = 15 500 (Methanol).
Man behandelt 2,5 g 17«-Butyryloxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrlen-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel la aus
21-FIuor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Chlorsuccinimld analog
Beispiel Ib. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieseigel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10%
Aceton) gereinigt. Ausbeute 1,61 g 17a-Butyryloxy-9ar-chIor-21-fluor-lly3-hydroxy-l,4-preEnadien-3,20-dlon.
Man stellt analog Beispiel la aus 3 g 21-Fluor-17cr-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrlen-3,20-dlon und Valerlansäureanhydrld
2,6 g 21-Fluor-17ar-valeryloxy-l,4,9(U)-pregnatrlen-3,20-dlon her, die analog Beispiel Ib mit N-Chlorsuccinlmld
behandelt werden. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 300 g Kieselgel mit einem Methylen-
chlorid-Aceton-Gradlenten (0-10% Aceton). Man erhält 1,49g 9a-Chlor-21-fluor-ll/?-hydroxy-17a-valeryloxyl,4-pregn;itrien-3,20-dion.
Unter «en in Beispiel la beschriebenen Bedingungen stellt man aus 2,1g 21-Fluor-17«-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatriei-3,20-dion
und Capronsäureanhydrld 1,8g 21-Fluor-17ar-hexanoyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion
her, die analog Beispiel Ib mit N-Chlorsuccinimld umgesetzt werden. Das Rohprodukt reinigt man an 200 g
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradlenten (0-10% Aceton). Ausbeute 920 mg 9a-Chlor-21-fluor-17a:-hexarioyloxy-l
l/i-hydroxy-M-pregnadlenO^O-dion.
Analog Beispiel la stellt man aus 5g 21-Fluor-17or-hydroxy-i,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäureunhydrid
4,8g 21-Fluor-17ar-isobutyryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrlen-3,20-dion her, die als Rohprodukt analog
Beispiel Ib mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt werden. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem
Methylemhlorid-Aceton-Gradienten (0-1096 Aceton) gereinigt. Ausbeute 2,9g 9ar-Chlor-21-fluor-ll/!-hydroxy-17cr-isobulyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
a) 2 g 2 -Fluor-17ct-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden zu einem Gemisch aus 20 ml Isovaleriansäure
und 8 ml Trifiuoressigsäureanhydrid gegeben und anschließend 2,5 Stunden bei 8O0C gerührt. Man
gibt auf warmes Wasser, um den Überschuß an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit Methylench.orid.
Nach dem Neutralisieren mit l%lgen Pyrldin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft
man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert
das Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 1,6 g 21-Fluor-17«-
isoval ;ryloxy-l,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion.
b) 1 g d :s obigen Rohproduktes wird analog Beispiel Ib mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt und aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorld-Aceton-Gradlenten (0-10% Aceton)
gereirigt. Ausbeute 580 mg 9ar-Chlor-21-fluor-ll^-hydroxy-17ar-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Analog Beispiel la werden 2g 21-Fluor-17ar-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Trimethylacetanhydrid
zu 1,6g 21-Fluor-17ar-trimethyIacetoxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt, das als Rohprodukt
analog Beispiel Ib mit N-Chlorsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung reinigt man die
Rohausbeute an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton). Man erhält
810 mg 9zChlor-21-fluor-l l/J-hydroxy-nar-trimethylacetoxy-M-pregnadien-S^O-dion.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Derivate des 9-Chlorprednlsolons der allgemeinen Formel ICH2F C=OHOworinRi eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 9-Chlorpredntsolons der allgemeinen Formel I
- 3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein 9ar-Chlorprednisolon-Derivat gemäß Anspruch 1 enthält.HOOR1(D,worinRi eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in ansich bekannter Weisea) an die A9U -Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIOR1worin Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, HOCl anlagen, oder b) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel III(HD,worinRi die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Chlorwasserstoff öffnet.Die Erfindung betrifft neue 9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, eir Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.Das 9-Chlorprednisolon (=9a-Chlor-llj5,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dlon) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181.) Dieses Kortikold ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.Unter einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe K, der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 so!! eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure, ableiten.Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dem Patentanspruch 2 kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 36 78 034, 37 18 671 und 38 28 083 beschrieben sind.Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15% aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5%). Dies Ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und Im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung. JODie erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Application nur sehr schwach wirksam.Die topische Wirksamkeit der Verbindungen kann mit Hilfe des Vasokonstriktionstestes wie folgt bestimmt werden:Der Test wird an je 8 gesunden Probanden beider Geschlechter durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale Corticosteroidbehandlung erhalten hatten. Nach dem Entfernen des Stratum corneum bis zum Stratum lucidum auf dem Rücken der Probanden (20-40 Tesafilm-Abrisse) werden je 0,1 g der Zubereitungen auf 4 cm2 große Felder ohne Okkulsionsverband aufgetragen. Um zu vermeiden, daß die gleiche Zubereitung jeweils auf identische Hautareale appliziert wird, wird In rotierender Folge aufgetragen.Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 und 8 Stunden durch den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt: 1= absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = mittelgradlges Erythem, Rötungsintensität im mittleren Bereich von gestrippter, unbehandeKer und nicht geschädigter Haut, 4 = Erythem mit geringen Aufhellungen, 5 = keine Abblassung oder Verstärkung des Erythems.Die Einzelbeurteilungen werden gemlttelt.In jeder Versuchsreihe wird als Referenzsubstanz das Diflucortolon-21-valerlanat (=6ar,9a;-Difluor-ll/S-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadlen-3,20-dlon = DFV) verwendet.Es wird jeweils die Differenz Δ der in den einzelnen Untersuchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgraden von DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen Δ zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine ungünstigere Beurteilung der Testsubstanz Im Vergleich zu DFV an.In den nachfolgenden Tabellen sind die beobachteten Testergebnisse aufgeführt, die bei der Behandlung der M) Probanden mit einem Wirkstoff unterschiedlicher Konzentration enthaltenden Zubereitung erzielt wird.Die systemischen Nebenwirkungen können mit Hilfe des Adjuvans Ödem Test bestimmt werden, der wie folgt durchgeführt wird:SPF-Ratten Im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1ml einer 0,5%igen Mycobacterlum butyrlcum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Dlfko) In die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten I.V. unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Welse die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.Die In den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind In der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Priority Applications (28)
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1977
- 1977-09-21 DE DE19772742982 patent/DE2742982C2/de not_active Expired
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