[go: up one dir, main page]

DE2952590A1 - Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen - Google Patents

Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen

Info

Publication number
DE2952590A1
DE2952590A1 DE19792952590 DE2952590A DE2952590A1 DE 2952590 A1 DE2952590 A1 DE 2952590A1 DE 19792952590 DE19792952590 DE 19792952590 DE 2952590 A DE2952590 A DE 2952590A DE 2952590 A1 DE2952590 A1 DE 2952590A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pirbuterol
heart failure
treatment
active ingredient
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19792952590
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Ross Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2952590A1 publication Critical patent/DE2952590A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Verwendung von Pyridinderivaten zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Pyridinderivaten, nämlich von Pirbuterol,einem bekannten sympathomimetischen Amin der Forme1
(I)
,NHC(CH1),
und seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen.
Kongestion oder Blutandrang verursachendes Herzversagen zeichnet sich unabhängig von seiner Xtiologie durch eine Dehnung des Myokardgewebes der linken und/oder rechten Herzventrikel aus, was die Leistungsfähigkeit herabsetzt, mit der Blut in den gro-
03002 8 /08 5
Ben und/oder kleinen Kreislauf gepumpt wird, und führt zu erhöhtem Venendruck, verringertem Herzausstoß und perlpheren und Lungenödemen. Bleibt dies unbehandelt, kann sich der Gesundheitszustand eines Patienten mit Kongestion verursachendem Herzversagen bis zu einem Stadium verschlimmern, in dem die Krankheit tödlich wäre.
Während mehrere Arzneimittel zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen zur Verfügung stehen, ist das am meisten verwendete Digitalis. Obgleich Digitalis bei der Behandlung dieser Krankheit mäßig wirksam ist, ist seine Verwendung aufgrund des langsamen Anschlagens der Wirkung und des geringen Unterschiedes zwischen der maximalen therapeutischen und der unteren toxischen Dosismenge begrenzt.
Nun wurde eine Möglichkeit zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen bei einem Menschen mit einem solchen Zustand gefunden, wozu dem Patienten oral, parenteral oder durch Inhalation eine Blutandrang verursachendes Herzversagen behandelnde Menge einer Verbindung der Formel
(D
li^^ N -Zt^CHCR2VWZ (CH,),
I
OH
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz verabreicht wird. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind das Dihydrochlorid und das Monoacetat der Verbindung der Formel I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen eine erhebliche Verbesserung der hämodynamisehen Schlüsselparameter, verbunden mit einer Linderung Kongestion verursachenden Herzversagens.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-2-(1-hydroxy-2-t-butyl-
0 3 O 0 7 8 / 0 P
aminoäthyDpyridin der Formel I und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind in der US-PS 3 700 681 beansprucht. Die freie Base der Formel I ist unter der Bezeichnung "Pirbuterol" bekannt. Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist das Dihydrochlorid der Verbindung der Formel I, als Pirbuterol-Dihydrochlorid bekannt, ein bronchodilatorisches Mittel, das zur Behandlung von Asthma nach oraler Verabreichung oder durch Inhalationstherapie brauchbar ist. Vgl. z.B. Paterson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. ±, 376 (1977); Willey et al., ibid. 3, 595 (1976); Brandon, Annals of Allergy 3_9, 117 (1977) und Steen et al., Research on: Clinical Pharmacology·and Therapeutics, Respiratory System 2, 1623 (1974). Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist das Monoacetat der Verbindung der Formel I, als Pirbuterolacetat bekannt.
Wie oben erwähnt, umfaßt die erfindungsgemäße Verwendung die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Zu letzteren gehören die Mono- und Disäure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I, die jeweils nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden können, vgl. z.B. die US-PS 3 700 681 und 3 948 919. Neben dem besonders bevorzugten Dihydrochlorid gehören zu weiteren Beispielen für Mono- und Disäureadditionssalze das Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Sulfit, Phosphonat, Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, Succinat, Maleat, Glutarat, Gluconat, Propionat, Caproat, Laurat, Stearat und Phenylacetat.
Wie für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich, weisen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ein asymmetrisches Atom an der Stelle des Carbinol-Kohlenstoffatoms der amintragenden Seitenkette auf. Zur Erfindung gehören das Racemat und Enantiomere der Formel I. Die Aufspaltung des Racemats in die
03G028/085
. tr-
optisch aktiven Isomeren (Enantiomeren) kann nach dem Fachmann vertrauten Methoden erfolgen, sie sind in Gelman, "Organic Chemistry - An Advance Treatise"/ J. Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1953, Band I, S. 214ff. zusammengefaßt.
Zur Behandlung von Patienten, die an Blutandrang verursachendem Herzversagen leiden, können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemische von therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, rautenförmigen oder runden Pastillen, Bonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiter können die erfindungsgemäß oral verwendeten Arzneimittel in geeigneter Weise mit verschiedenen Mitteln des üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Typs gesüßt und aromatisiert werden.
Der besonders ausgewählte Träger und das Verhältnis des aktiven Bestandteils zum Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Arzneimittelverbindungen, dem gewählten Verabreichungsweg und die Bedürfnisse der pharmazeutischen Standardpraxis beeinflußt. Werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht, können z.B. Excipientien, wie Laktose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
ι .ι 1 e·iumphosphat verwendet werden. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate können zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum auch bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen
030028/08 5 1
verwendet werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform gehören Laktose und hochmolekulare Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Materialien zur Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Sollen wässrige Suspensionen zur oralen Verabreichung verwendet werden, können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Kombinationen können ebenso verwendet werden wie andere Materialien.
Für die Zwecke parenteraler Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglykollösungen verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der hier beschriebenen löslichen Säureadditionssalze. Diese bestimmten Lösungen eignen sich besonders für intramuskuläre und subkutane Injektion. Die wässrigen Lösungen, solche der in reinem, destilliertem Wasser gelösten Säureadditionssalze eingeschlossen, sind auch für die intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH zuvor geeignet eingestellt ist. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein.
Pirbuterol oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze können Patienten verabreicht werden, die an Kongestion verursachendem Herzversagen leiden, und zwar mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Einrichtungen, die es ermöglichen, die aktiven Verbindungen in direkten Kontakt mit dem Atmungstrakt der Person gelangen zu lassen. Bei Inhalationsverabreichung können die Mittel (1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs zur Verabreichung über einen Zerstäuber, (2) eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluornethan oder Chlortrifluoräthan, zur Verabreichung
030028/08 5 1
aus einem unter Druck stehenden Behälter oder (3) ein Gemisch des aktiven Bestandteils und eines festen Verdünners (z.B. Laktose) zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung umfassen. Zur Inhalation mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 0,5 % aktiven Bestandteil, solche für unter Druck stehende Behälter weisen etwa 0,5 bis etwa 5 % aktiven Bestandteil auf. Mittel, die als Pulver inhaliert werden, haben Verhältnisse von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmittel von etwa 1:0,5 bis etwa 1:1,5. Bei Verabreichung mit Hilfe eines Sprays, als Lösung in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel, z.B. Treibmitteln, wie fluorierten Kohlenwasserstoffen, zusammengestellt, wird mehrfache Anwendung pro Tag bevorzugt. Für eine solche Anwendung wird ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Treibmittel mit bis zu zwei Kohlenstoffatomen verwendet. Das Treibmittel kann irgendeines der herkömmlicherweise in Aerosolen verwendeten Treibmittel sein, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe des Fluorkohlenwasserstoff- oder Fluorhalogenkohlenwasserstofftyps, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormethan und Gemische von diesen untereinander oder mit anderen Treibmitteln. Typisch für geeignete Treibmittel sind solche, die beispielsweise in der US-PS 2 868 691 offenbart und unter der Bezeichnung Freon im Handel sind.
Der aktive Bestandteil muß einen solchen Anteil des Mittels bilden, daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Formen von Dosierungseinheiten etwa gleichzeitig verabreicht werden. Wenngleich in bestimmten Fällen Mittel mit weniger als 0,01 Gew.-% an aktivem Bestandteil verwendet werden könnten, werden vorzugsweise Mittel mit nicht weniger als 0,01 % des aktiven Bestandteils verwendet; sonst wird die Trägermenge zu groß. Die Aktivität steigt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils. Das Mittel kann 10,
030028/085 1
50, 75, 95 oder sogar einen noch höheren Gewichtsprozentsatz des aktiven Bestandteils enthalten.
Letztlich wird der Arzt die Dosierung bestimmen, die für eine bestimmte Einzelperson am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten sowie mit der Art und dem Grad der Symptome und der pharmakodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden besonderen Mittels variieren. Im allgemeinen werden zunächst kleine Dosen verabreicht, die allmählich gesteigert werden, bis die Optimalmenge ermittelt ist. Häufig findet man, daß, wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Niveau hervorzurufen, wie durch eine kleine, parenteral verabreichte Menge.
Für eine Routinebehandlung von ambulanten Patienten, die an Kongestion verursachendem Herzversagen leiden, durch die erfindungsgemäße Verwendung wird im allgemeinen bevorzugt Pirbuterol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung auf oralem Wege verabreicht. Werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oral verabreicht, ist eine Tagesdosis von etwa 15 bis 90 mg therapeutisch wirksam, und Dosierungen von 20 bis 60 mg pro Tag,in Teilmengen von 10 bis 20 mg verabreicht,werden bevorzugt.
Parenterale Verabreichung, insbesondere auf intravenösem Wege, wird für Krankenhauspatienten empfohlen, die an akutem, Kongestion verursachendem Herzversagen leiden, insbesondere für solche Patienten, die an lebensbedrohenden Verschlimmerungen des Herzversagens leiden. Bei parenteraler Verabreichung liegt eine wirksame Dosis bei etwa 3 bis 30 mg pro Tag mit einem bevorzugten Bereich von etwa 3 bis 10 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen. Intravenöse Dosen werden vorzugsweise durch Injektion verabreicht.
030028/085 1
Die Verabreichung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen durch Inhalation ist angezeigt zur Verabreichung beim Auftreten von akuter, anfallartiger nächtlicher Atemnot. Auf diese Weise verabreicht liegt die wirksame tägliche Dosismenge und der bevorzugte Bereich ebenso wie oben für die parenterale Verabreichung angegeben.
Die obigen Werte dienen der Veranschaulichung, und es mag natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niederere Dosierungsbereiche von Vorteil sind.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Verwendung.
Beispiel 1
Die folgende Untersuchung erfolgte zur Bestimmung der Einflüsse von oral verabreichtem Pirbuterol-Dihydrochlorid in Patienten mit Kongestion verursachendem Herzversagen.
Zur Untersuchung gehörten fünf Patienten, vier weibliche Personen und eine männliche, mittleres Alter 56 Jahre (Bereich von 38 bis 73 Jahren), die alle Anzeichen Kongestion verursachenden Herzversagens zeigten, dokumentiert durch radiologisch bestätigte Kongestion der Gefäße des großen und kleinen Kreislaufs innerhalb einer Woche vor der Untersuchung, Lungenkeildruck von wenigstens 15 mm Hg unmittelbar vor der Pirbuterol-Verabreichung und körperliche Feststellungen Kongestion verursachenden Herzversagens. Vier der Patienten gehörten zur funktionellen Klasse III nach der New York Heart Association Classification (Committee on Exercise, American Heart Assoc. Exercise Testing and Training: Handbook for Physicians, New York, 1972). Der weitere Patient gehörte zur funktionellen Klasse I. Die Ursache des Herzversagens für jeden Patienten war entweder ischämische Herzerkrankung, idiopathische oder alkoholische Kardiomyopathie, chronischer Rückstrom des Blutes
03 0 028/0851
bei Mitralinsuffizienz oder chronischer Rückstrom bei Aortainsuffizienz.
Es wurde medizinisch untersucht, und eine medizinische Geschichte sowie die Zustimmung für die Untersuchung nach Information wurde von jedem Patienten erhalten. Alle Patienten erhielten Digitalis und diuretische Therapie vor dem Versuch. Diese Medikationen wurden jedoch wenigstens 12h vor der Untersuchung bis 6 h nach der letzten Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid zurückgehalten. Die ausgewählten Patienten verwendeten keine antihypertensiven Arzneimittel, ionotrope oder chronotrope Arzneimittel und solche, die die Gefäßwiderstandskraft nachteilig beeinflußten,oder irgendwelche anderen Untersuchungsarzneimittel. Sie waren frei von anderen schwereren Krankheiten, Hyperthyreose und Diabetes mellitus eingeschlossen. Patienten mit einem Blutdruck in Rückenlage oder im Stehen von weniger als 100 mm Hg systolischem oder 60 mm Hg diastolischem Druck oder über 95 mm Hg diastolischem Druck wurden von der Untersuchung ausgeschlossen, ebenso solche mit instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt innerhalb der vorangegangenen drei Monate.
Hämodynamische Parameter wurden vor und nach der Dosierung mit Pirbuterol-Dihydrochlorid erhalten. Die Patienten standen unter ständiger überwachung für wenigstens 5 h nach der Dosisverabreichung. Ein Swan-Ganz-Katheter (Ganz et al., Am. J. Cardiol. ^9, 241 (1972)) und eine intraarterielle Leitung wurden jedem Patienten im Herzkatheterisierungslabor eingeführt, worauf sie in einen mit Intensivüberwachungseinrichtungen ausgestatteten Raum verlegt wurden. Die folgenden Parameter wurden in Rückenlage 15 min und unmittelbar vor der ersten Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid, 1, 2, 3, 4 und 5 h nach icr ersten Dosis und 1, 2, 3, 4 und 5 h nach der zweiten Dosis gemessen:
03Ü028/085 1
Herzindex
Lungenkeildruck (PWP) systemischer Gefäßwiderstand insgesamt (TSVR) Lungengefäßwiderstand insgesamt (PVR) mittlerer systemischer arterieller Blutdruck (MAP) rechter Vorhofdruck (RAP) Herzschlag
Die nach der ersten oralen Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabel le I zusammengefaßt.
030028/0851
Tabelle I
Einfluß .-.r ersten oralen Dosis von Pirbuterol · 2HCl in Patienten mit Kongestion
erzeugendem Herzversagen*
Patient Alter
(Jhr.)		 Geschlecht NYHA
Funkt.
Klasse		 Herzindex 17 it Lungen- ,5 13 lc TSVR H PVR 41,5 9,1 3 %* Herzschlag %t Dosis
(mg)
1 70 W III Gl 18 ,2 Gl 51 η Gl 17,6 Gl 57,9 17,7 5 47,4 Gl 4,1 5
2 38 W I 1,45 61 ,9 15 30 ,3 3042 19,2 337 41,2 5,5 0 98 5 11,6 10
3 73 W III 2,65 54 ,3 20 ,5 47 ,2 1144 44,4 61,7 61 13,8 5 45,5 73, 4,5 15
4 46 W III 1,55 49 ,2 26 ,2 37 ,8 1785 45,5 408 41,1 3,1 ,5 52,9 89 5 8,6 15
5 55 M III 2,4 40 ,0 17 36 ,1 1327 25,4 200 48,5 9,8 ,4 72, 87, 8,0 20
Mittel 56,4 4-F
1-M		 I-III 2,55 ,1 22 ,8 1071 30,4 146 MAP RAP 75 ,6 7,4 13
2,12 20 ,04 1674 231 Gl Gl 43,6 84
99 13,
87,5 4,
63,5 11
87 8,
8) ,5 14
83,5 10
-5
—1 —2
* Der Herzindex ist ausgedrückt als l-min *m
Lungenkeildruck, mm Hg
TSVR = systemischer Gefäßwiderstand insgesamt,dyn-s·cm
PVR = Lungengefäßwiderstand insgesamt,dyn-s-cm ■>
MAP = mittlerer systemischer arterieller Blutdruck, mm Hg
RAP = rechter Vorhof druck, mm Hg
Herzschlag, Schläge pro min
Gl = Grundlinienwert, der Durchschnitt von zwei Vordosierungswerten,
% t oder %^ = Peakzunahme ( T ) oder -Abnahme ( h ) nach der Dosierung (gewöhnlich 2 bis 4 h) %
Bei jedem der Patienten zeigten die hämodynamischen Parameter eine merkliche Verbesserung. Wenngleich der Herzschlag etwas zunahm, wird diese Zunahme nicht als zu stark angesehen und ist noch recht vergleichbar mit der für Nitroprussid-natrium berichteten, einem bevorzugten Wirkstoff zur Verwendung nach Herzoperationen, vgl. Poole-Wilson et al., Brit. Heart J. 2±, 721 (1977). Nach derselben Veröffentlichung löst Salbutamol, 2-(t-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthanol, eine erheblich größere Zunahme des Herzschlags aus.
Die durchschnittliche Peakverbesserung bei den anderen hämodynamischen Parametern zeigt eine sehr günstige Gesamtreaktion auf die Behandlung mit Pirbuterol an. Die Senkung des Lungenkeildrucks (PWP, auch als Fülldruck des linken Ventrikels bekannt) und die Senkung des arteriellen Drucks wurden von Franciosa et al., Circulation jH), 1020 (1974) als wichtige Parameter für die sichere Bestimmung der Leistungsfähigkeit von Arzneimitteln bei der Behandlung von Kongestion verursachendem Herzversagen nachgewiesen. Bei dieser Untersuchung war die durchschnittliche Peaksenkung beim PWP 36 % mit einem Bereich von 13,3 bis 51,2 %. Der mittlere arterielle Blutdruck zeigte eine durchschnittliche Senkung von 9,8 % (Bereich 3,1 bis 17,7 %). Die mittlere Senkung des rechten Vorhofdrucks (RAP) für alle Patienten war 43,6 %, eine deutliche Senkung insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, daß der Patient (Nr. 2) mit der funktioneilen NYHA-Klasse I, der einen niederen Vordosierungs-RAP hatte, bei diesem Parameter keine Wirkung zeigte. Die Bedeutung verbesserten Herzminutenvolumens und herabgesetzten Gefäßwiderstands bei der Behandlung von Kongestion verursachendem Herzversagen ist auf dem Fachgebiet bekannt, vgl. z.B. Cohn, Amer. J. Med. j>5, 351 (1973). Diese Parameter werden durch Pirbuterol sehr erheblich verbessert. Wie in Tabelle I gezeigt, war die mittlere Peakerhöhung beim Herzindex 40,1 %, während der systemische Gefäßgesamtwiderstand (TSVR) und der Lungengefäßwiderstand bei den Patienten um durchschnittlich 30,4 bzw. 48,5 % gesenkt wurde.
030028/0851
Bei Verabreichung einer zweiten Dosis Pirbuterol-Dihydrochlorid an die Patienten werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
Auch die Verabreichung einer Aerosol-Dosierungsform von Pirbuterolacetat in Mengen von 3 bis 10 mg pro Tag durch Inhalation und durch intravenöse Injektion bei gleicher Wirkstoffmenge liefert vergleichbare Ergebnisse.
Beispiel 2
Tabletten
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:
Saccharose USP 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundlage wird genügend 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)pyridin (Pirbuterol) eingemischt, um Tabletten mit 5, 10, 20 und 50 mg aktivem Bestandteil pro Tablette zu erhalten. Die Massen werden jeweils zu Tabletten von jeweils 360 mg Gewicht in herkömmlicher Weise gepreßt.
Beispiel 3
Kapseln
Ein Gemisch mit den folgenden Bestandteilen in den unten angegebenen Gewichtsanteilen wird hergestellt:
030028/085 1
ν-
Calciumcarbonat, USP 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat, USP 5,2
Laktose, USP 5,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat A 0,8
Magneslumstearat B 0,35
Dieses Gemisch wird mit genügend Pirbuterol-Dihydrochlorid versetzt, um Kapseln mit 5, 10, 20 und 30 mg aktivem Bestandteil pro Kapsel zu liefern. Die Mittel werden in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt.
Beispiel 4
Injizierbares Präparat
1000 g Pirbuterolacetat werden innig gemischt und mit 2500 g Natriumascorbat vermählen. Das vermahlene Trockengemisch wird in Fläschchen gebracht und mit Äthylenoxid sterilisiert, worauf die Fläschchen steril verschlossen werden. Für intravenöse Verabreichung wird genügend steriles Wasser den Materialien in den Fläschchen zugesetzt, um eine Lösung mit 1,0 mg aktivem Bestandteil pro ml injizierbarer Lösung zu bilden.
Beispiel 5
Parenterale Lösung
Eine Lösung von Pirbuterol-Dihydrochlorid wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
030028/08 5Ί
Wirksamer Bestandteil 6,04 g
Magnesiumchlorid'6H2O 12,36 g
Monoäthanolamin 8,85 ml
Propylenglykol 376,00 g
destilliertes Wasser 94,00 ml
Die erhaltene Lösung hat eine Konzentration an wirksamem Bestandteil von 10 mg/ml und eignet sich für parenterale Verabreichung.
Beispiel 6
Suspension
Eine Suspension von Pirbuterol-Dihydrochlorid mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
Wirksamer Bestandteil 25,00 g
70%iger wässriger Sorbit 741,290g
Glycerin, USP 185,350g
Akaziengummi (10%ige Lösung) 100,000ml
Polyvinylpyrrolidon 0,500g
destilliertes Wasser zu 11
Verschiedene Süß- und Aromastoffe werden dieser Suspension
zugesetzt, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern. Die Suspension enthält 25 mg des wirksamen Bestandteils pro ml.
Beispiel 7
Aerosol
Ein Pirbuterolacetat-Aerosol wird hergestellt mit folgendem Gehalt:
0 3 0 0 2 8/0851
Pirbuterolacetat 0,6 g Freon 115/Freon 114
(40/60 Gew./Gew.) 65,4 g
Äthylalkohol 34 g
Das Pirbuterol wird dem Äthylalkohol zugesetzt und das Gemisch in eine kunststoffbeschichtete Aerosolflasche gebracht. Die Flasche wird mit dem Treibmittel beschickt und dann mit einer Dosiereinrichtung verschlossen, die auf eine Dosierung von 0,2 g pro Dosis entsprechend 1,0 mg Pirbuterol ausgerichtet ist.
Beispiel A
Pirbuterol-Säureadditionssalze
Die allgemeine Arbeitsweise umfaßt das Zusetzen von Pirbuterol in Äthanol zu einer Lösung eines Überschusses (20 %) der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze werden, wenn nötig, durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich ist (Nicht-Lösungsmittel) und Abkühlen des Gemischs ausgefällt.
030028/085 1
Säure Lösungs
mittel		 (C2H5J2O Nicht-Lösungs
mittel		 Schinp. (0C) ,5 C H 05 N C H N
Essig- C2H5OH (C2H5J2O (CH3)2C0 157-9 (Zers.) 55,98 8, 34 9,08 56,06 8,15 9,08
Propion- C2H5OH (C2H5J2O (1-C3H7J2O 141-2,5 57,30 8, 50
54		 8,91 57,53 8,38 8,88
PhenyIeSSIg-C2H5OH
Nonan- (CJH5)20		 C2H5OH (CH3) 2C0 166,5-8
131,5-2		 ,5 63,81
63,28		 7,
9,		 74 7,44
7,03		 63,56
62,93		 7,64
9,45		 7,18
7,02
Decan- C2H5OH — 124-5 ,5 64,04 0, ,06 6,79 63,73 9,40 6,37
Laurin- C2H5OH — 120,5-4 65,42 1O1 ,55 6,36 65,52 9,82 6,07
O
co		 Palmitin- — 121,5-2 67,70 10 ,76 5,64 67,92 10,52 5,30
O
O 		Stearin- (CH3) 2CO 125,5-6 68,66 10 90 5,34 68,79 10,79 5,24
N)
OO 		Glutar- (CH3)2CO 158-60 56,84 7, 55 9,14 57,08 7,86 9,15
CD
UO
cn		 Schwefel-* (CH3)2C0 198 42,59 6, 8,28 ■ 42,65 6,48 8,51
Ein 100%iger Überschuß an Schwefelsäure wird verwendet. Zugabe von Aceton führt
zu einem Harz, das vom Lösungsmittel durch Dekantieren abgetrennt wird. Es wird
über Nacht in Äther gerührt und der anfallende Feststoff aus N,N-Dimethylformamid/Isopropylather umkristallisiert.

Claims (4)

P.C. (Ph) 6121 Patentansprüche
1. Verwendung von Pyridinderivaten der Formel
aNHC(CH,), (I)
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen (Pirbuterol) zur Behandlung von Kongestion verursachendem Herzversagen.
2. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 unter oraler, parenteraler, inhalativer oder intravenöser Verabreichung.
3. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 oder 2 in Form des Dihydrochlorids.
4. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 oder 2 in Form des Monoacetats.
030028/0851
DE19792952590 1979-01-03 1979-12-28 Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen Ceased DE2952590A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/000,986 US4175128A (en) 1979-01-03 1979-01-03 Method for treating congestive heart failure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2952590A1 true DE2952590A1 (de) 1980-07-10

Family

ID=21693840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792952590 Ceased DE2952590A1 (de) 1979-01-03 1979-12-28 Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4175128A (de)
JP (1) JPS60323B2 (de)
BE (1) BE880981A (de)
DE (1) DE2952590A1 (de)
IT (1) IT1193879B (de)
PH (1) PH15467A (de)
ZA (1) ZA8021B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326089A1 (de) * 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4581225A (en) * 1984-04-25 1986-04-08 Eli Lilly And Company Sustained release intranasal formulation and method of use thereof
US4601897A (en) * 1985-11-06 1986-07-22 Pfizer Inc. Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation
JPH086815Y2 (ja) * 1991-05-09 1996-02-28 アヅマ株式会社 花壇兼用防護柵
US20110009731A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Fonar Corporation Method and system for performing upright magnetic resonance imaging of various anatomical and physiological conditions
CN116911513B (zh) * 2023-02-07 2024-07-26 中国药科大学 硝唑尼特及其体内代谢物替唑尼特在制备抗心衰药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
AR207639A1 (es) * 1973-12-26 1976-10-22 Pfizer Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica
US4053605A (en) * 1976-06-15 1977-10-11 Merck & Co., Inc. Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives
US4061756A (en) * 1976-12-17 1977-12-06 Parke, Davis & Company Methods for treating cardiovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BE880981A (fr) 1980-07-02
IT1193879B (it) 1988-08-31
ZA8021B (en) 1980-12-31
US4175128A (en) 1979-11-20
JPS55105617A (en) 1980-08-13
IT8019008A0 (it) 1980-01-02
PH15467A (en) 1983-01-24
JPS60323B2 (ja) 1985-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69822665T2 (de) Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen
DE2823174A1 (de) Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose
DE2360332C2 (de) Die Verwendung von 1-Carnitin oder einem 1-Carnitinderivat oder eines Salzes davon bei der Behandlung spezieller Lungenkrankheiten
DE3212736A1 (de) Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung
DE69321585T2 (de) PArENTERALE LÖSUNGEN ENTHALTEND 3-DIALKYLAMINOETHOXYBENZOYLBENZOFURANE
DE69131398T2 (de) Verwendung von 5-ht4 rezeptorantagonisten zur behandlung von vorhof-fibrillation und zur vorbeugung von schlaganfall
DE2854316C2 (de)
DE2952590A1 (de) Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen
DE2166355C2 (de) Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege
DE3234537C2 (de) Verwendung von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionatdihydrat zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen
DE3619426A1 (de) Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion
DE2728589C3 (de) Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-Äthylimidazolinen bei der Bekämpfung von Diabetes
EP0005732B1 (de) Verwendung von 2-Amino-oxazolo- oder 2-Amino-thiazolo-[5,4-d]azepinen sowie deren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Bekämpfung von Angina Pectoris
EP0508511B1 (de) Erzeugnisse, enthaltend Verapamil und Trandolapril
DE2737735C3 (de) Pirbutero\ und Hydroxyzin enthaltende Arzneimittel
DE1617336C2 (de) Arzneimittel gegen Angina pectoris
DD283931A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von herzrhythmusstoerungen
DE3306128C2 (de) Pharmazeutische Verwendung von 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazobicyclo-[3,3,0]-oktandion-3,7
DE2755018A1 (de) Mittel zur behandlung cardiovasculaerer stoerungen bei saeugetieren
DE3239714C2 (de) Verwendung von 5-Methyl-7-dietylamino-s-triazolo-(1,5-a)-pyrimidin zusammen mit einem }blichen pharmazeutisch annehmbaren Tr{ger zur Behandlung von chronischen okklusiven Lungenerkrankungen
DE3511236A1 (de) Praeparat mit synergistischer bronchienerweiternder wirkung und verfahren zu dessen herstellung
EP3235492A1 (de) Verwendung von homoeriodictyol (hed) zum reduzieren der magensäuresekretions-stimulierenden wirkung von n-acetyl-4-aminophenol (paracetamol)
DE2030693C3 (de) Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N', N"-dimethylguanidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE10003771A1 (de) Arzneimittel zur Behandlung nach Herzinfarkt
EP0291663A2 (de) Tert.-Butylamino-3-(phenyl-2'-phenoxy)-1-propanol-2 zur Bekämpfung von Herzarrhythmie

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
8131 Rejection