DE2737735C3

DE2737735C3 - Pirbutero\ und Hydroxyzin enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2737735C3
Application number: DE2737735A
Authority: DE
Inventors: Norman Ernest Stonington Conn. Pitts (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-08-26
Filing date: 1977-08-22
Publication date: 1979-10-25
Also published as: PT66866A; NL7708732A; PT66866B; JPS5329935A; HK30981A; NL170367C; FR2362629A1; SE7708307L; CA1092028A; NZ184746A; GB1541991A; IE45768L; GR68687B; IE45768B1; FR2362629B1; DE2737735B2; AU503877B2; IL52588A0; IL52588A; ZA774474B

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf bronchienerweiternde Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine Kombination von a) Pirbuterol und b) Hydroxyzin oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen in einem Gewichtsverhältnis, bezogen auf die freien Basen, von a : b wie 1 : b wie 1 :0,3 bis 1 :5.

Pirbuterol, die allgemeine Kurzbezeichnung für

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)pyridin, und viele seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, sind in den US-PS 37 00 681 und 37 86160 als Bronchienerweiterer hervorragender Stärke und Selektivität für Lungen- gegenüber Hensgeweben beschrieben. S t e e η et al, Current Therapeutic Research 16,1077-1081 (1974) berichten, daß Pirbuterol-Dihydrochlorid ein wirksames, iange wirkendes orales bronchienerweiterndes Mittel ist.

Hydroxyzin, die allgemeine Freibezeichnuny für

1 -(p-Chlor-«-phenylbenzy l)-4-(2-hydroxyäthox yäthyl)piperazin, und dessen Säureadditionssalze sind· in der US-PS 28 99 436 als Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika, brauchbar zur Behandlung von Allergien, z. B. Urtikaria, beschrieben.

Kohn, Annals of Allergy 20, 252-">56 (l'j)62) berichtete von der vorteilhaften Wirkung einer Kombination von Ephedrin, Theophyllin und Hydroxyzin für die symptomatische und prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma. Die Wirksamkeit der Kombination wurde den beruhigenden und Antiserotonin-, anticholinergischen und Antihistamin-Eigenschaften des Hydroxyzins zugeschrieben. Zahlreiche andere Forscher haben bestätigt, daß die Zugabe von Hydroxyzin zu Ephedrin/Theophyllin-Kombinationen zu einer Verbesserung der Lungenfunktion führt.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Kombinationen von (a) Pirbuterol und Hydroxyzin oder (b) phai mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin die Lungenfunktion von Säugetieren, der Mensch eingeschlossen, deutlich verstärken, und daher als wirksamere Bronchienerweiterer als Pirbuterol alleine dienen. Die freie Basenform sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin kann auch erfindungsgemäß eingesetzt werden. Die Verwendung von Kombinationen, die ώ Pirbuterol und Hydroxyzin in ihrer freien Basenform enthalten, ist für die Verwendung in einem Aerosol günstig, hauptsächlich wegen ihrer größeren Löslichkeit in solchen Zusammenstellungen im Verhältnis zu ihren Säureadditionssalzen. In den erfindungsgemäßen Bereich gehören alle pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin. Die Kombinationen der Salze können als solche oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, je nach der Verabreichungsform und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt, verabreicht werden.

Die Kombinationen von Pirbuterol und Hydroxyzin oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, erfindungsgemäß als Bronchienerweiterer wirksam, sind solche, bei denen das Molverhältnis von Pirbuterol (oder einem Pirbuterolsalz) zu Hydroxyzin (oder einem Hydroxyzinsalz) etwa 1 :0,21 bis 1 :2,36 beträgt Anders ausgedrückt sind wirksame Kombinationen solche, bei denen das Gewichtsverhältnis von Pirbuterol zu Hydroxyzin, jeweils als Base berechnet, etwa 1 :0,3 bis 1 :5 beträgt Von besonderem Interesse sind solche Kombinationen, bei denen das Molverhältnis von Pirbuterol zu Hydroxyzin (oder deren Säureadditionssalzen) 1 :0,64, 1 :1,60 oder 1 :2,36 ist Diese Verhältnisse entsprechen auf Gewichtsbasis Verhältnissen von Pirbuterol zu Hydroxyzin, berechnet in ihrer Basenform, von 1 :1, 1 :2,5 oder 1 :5. Die bevorzugte Kombination ist die mit einem Molverhältnis von 1 :0,64, da bei diesem Verhältnis maximale Verstärkung der Lungenfunktion, d.h. der bronchienerweiternden Aktivität beobachtet wird.

Die Kombinationen der Einheitsdosierung gemäß der Erfindung sind solche mit (a) wenigstens 5 mg und nicht mehr als 15 mg Pirbuterol und wenigstens 5 mg und nicht mehr als 25 mg Hydroxyzin oder (b) solche Kombinationen mit äquivalenten Mengen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin, so daß das Gesamtgewicht von Pirbuterol und Hydroxyzin, berechnet auf die Basenform, wenigstens 15 mg und nicht mehr als 35 Γη^σ >i*

Während die vorstehenden Gewichtsverhältnisse das Gewichtsverhältnis von Pirbuterol (berechnet als Base) zu Hydroxyzin {berechnet als Base) ausdrucken, die erfindungsgemäß arbeiten, ist es bequem und angebracht, die praktischen Kombinationen auf der Grundlage einer Einheitsdosierung anzugeben, da dies die Art und Weise ist, in der solche Kombinationen verwendet werden. Auf der Grundlage einer Einheitsdosierung sollen die obigen Gewichtsverhältnisse die folgenden Kombinationen decken: In jedem Falle bedeutet die erste Angabe mg Pirbuterol und die zweite Angabe mg Hydroxyzin: 10 : 5,15 :5,10 :10,10 :25 und 5 :25. Diese letzteren drei Verhältnisse stellen die begünstigten Kombinationen der Einheitsdosierung dar, da beobachtet wurde, daß sie die Lungenfunktion bei Säugetieren verstärken. Die bevorzugte Kombination, mit Ausnahme für die Aerosol-Verwendung, ist diejenige, die ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin entsprechend 10 mg der Basenform beider Komponenten aufweist.

Natürlich ist es bequemer, die Verhältnisse von Pirbuterol (oder dessen Salzen) zu Hydroxyzin (oder dessen Salzen) als Molverhälthisse auszudrücken, da diese unabhängig von der Form (Base oder Salz) des verwendeten Pirbuterols und Hydroxyzins sind. Die obigen Gewichtsverhältnisse 10 : 5,15 : 5,10 :10,10 : 25 und 5 : 25 sind in Molverhältnissen ausgedrückt 1 :0,32, 1 : 0,21,1 :0,64,1 :1,60 bzw. 1 :2,36.

Die hier beschriebenen und beanspruchten Kombinationen können oral, parenteral oder inhalativ verabreicht werden. Die Kombinationen können, wie oben erwähnt, als solche, oder im Falle oraler Verabreichung in Form von Kapseln verabreicht werden, werden aber

im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage der gewählten Verabreichungsform und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgwählt wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pudern, Aerosolsprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirup und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünner oder Füllstoffe, ste. Ue wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. V/eiter können die erfindungsgemäßen oralen Arzneimittel in geeigneter Weise durch verschiedene Mittel üblicherweise für diesen Zweck verwendeter Art gesüßt und aromatisiert werden.

Für die Aerosol-Zwecke wird, wie oben erwähnt, die Basenform sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin vorgezogen. Die Menge der verwendeten Pirbuterol-Hydroxyzin-Kombination ist auf dem Wege des Inhalierens kleiner als auf anderen Wegen, wie nachfolgend erörtert. Dennoch ist das Molverhältnis von Pirbuterol zu Hydroxyzin in Aerosolen das gleiche wie in Zusammenstellungen für andere Verabreichungsformen, nämlich von 1 :0,21 bis 1 :2,36, entsprechend Gewichtsverhältnissen von 1 :0,3 bis 1 :5.

Der speziell gewählte Träger und der Anteil aktiven Bestandteils zum Träger werden von der Löslichkeit und der chemischen Natur der therapeutischen Verbindungen, dem gewählten Verabreichungsweg und den Erfordernissen der pharmazeutischen Standardpra^r:is beeinflußt Werden z.B. solche Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht, können Hilfsstoffe, wie Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene die Auflösung fördernde Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum, können zur Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen auch verwendet werden. Für orale Verabreichung in Kapselform gehören Lactose und höhermolekulare Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Stoffen zur Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Sollen wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwendet werde, können die erfindungsgemäßen Kombinationen mit emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Verdünner, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Gemische können ebenso wie andere Stoffe verwendet werden.

Für parenterale Verabreichung oder Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der Kombinationen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen sowie sterile wäßrige Lösungen der löslichen Säureadditionssalze, wie sie nachfolgend beschrieben sind, eingesetzt werden. Diese besonderen Lösungen eignen sich insbesondere für intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich solcher der in reinem destilliertem Wasser gelösten Säureadditionssalze, sind auch für die intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert xuvor geeignet eingestellt ist. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert sein, und die Flüssigkeit sollte mit genügend Salzlösung oder Glucose zuerst isotonisch gemacht sein.

Die Kombinationen können Patienten verabreicht werden, die an Bronchokonstriktion leiden, und zwar mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen, die es ermöglichen, daß die aktiven Verbindungen in direkten Kontakt mit den verengten Gewebebereichen des Patienten gelangen. Bei inhalativer Anwendung können die Mittel (1) eine Lösung oder Suspension der aktiven Bestandteile in einem flüssigen Medium der oben genannten Art zur Verabreichung über Zerstäuber, (2) eine Suspension oder Lösung der aktiven Bestandteile in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluormethan, zur Verabreichung aus einem Druckbehälter oder (3) ein Gemisch der aktiven Bestandteile und ein festes Verdünnungsmittel (z. B. Lactose) zur Verabreichung aus einer Puderinhalationsvorrichtung sein. Zur Inhalation mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 0,5% aktive Bestandteile, die zur Verwendung in Druckbehältern etwa 0,5 bis etwa 5% aktive Bestandteile. Mittel für die Verwendung als Inhalationspulver können Verhältnisse aktiver Bestandteile zu Verdünner von etwa 1 :0,5 bis etwa 1 :1,5 haben. Bei Verabreichung in Form eines Sprays einer l%igen Lösung in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittel, z. B. Treibmitteln, wie fluorierten Kohlenwasserstoffen, ist eine mehrmalige Anwendung am Tag bevorzugt Für eine solche Anwendung wird ein haiogenierter Kohlenwasserstoff als Treibmittel mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen eingesetzt Das Treibmittel kann jedes der herkömmlich in Aerosolen verwendeten Treibmittel sein, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe des Typs der Fluorkohlenwasserstoffe oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormethan und Gemische dieser Treibmitte! untereinander oder mit anderen Treibmitteln. Typisch für geeignete Treibmittel sind die, die z. B. in der US-PS 28 68 691 beschrieben sind.

Der aktive Bestandteil muß einen solchen Anteil des Mittels ausmachen, daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Natürlich können verschiedene Formen von Dosierungseinheiten etwa gleichzeitig verabreicht werden. Wenngleich in bestimmten Fällen Mittel mit weniger als 0,005 Gewichtsprozent an aktivem Bestandteil verwendet werden könnten, werden bevorzugt Mittel verwendet, die nicht weniger als 0,005% des aktiven Bestandteils enthalten; sonst wird die Menge an Träger zu groß. Die Aktivität steigt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils; das Mittel kann 10, 50, 75, 95 oder einen sogar noch höheren Gewichtsprozentsatz an aktivem Bestandteil enthalten.

Wenngleich die Anwendung der vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von Säugetieren im allgemeinen gerichtet ist, gilt dies bevorzugt für den Menschen. Zur Bestimmung einer wirksamen Dosis für die Humantherapie werden häufig Ergebnisse Λ>η Tierversuchen extrapoliert und eine Beziehung zwischen dem Tiertestverhalten und der vorgeschlagenen Dosierung für den Menschen unterstellt Steht ein kommerziell angewandter Standard zur Verfügung, wird die Dosierungshöhe der klinisch zu untersuchenden Substanz beim Menschen häufig durch Vergleich ihrer Leistung mit dem Standard im Tierversuch bestimmt. Beispielsweise wird Isoproterenol als Standard-Bronchienerweiterer eingesetzt und dem Menschen zu 0,1 bis 0,4 mg alle 4 h verabreicht. Man nimmt an, daß, wenn Kombinationen gemäß der Erfindung eine Aktivität aufweisen, die in der Testuntersuchung mit der von Isoproterenol vergleichbar ist, dann ähnliche Dosen vergleichbare Reaktionen beim Menschen hervorrufen.

Natürlich wird letztlich der Arzt die Dosierung bestimmen, die für eine Einzelperson am geeignetsten ist, und dies wird auch mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des im einzelnen zu verabreichenden Mittels schwanken. Im allgemeinen werden anfangs geringe Dosen mit allmählichem Anstieg der Dosierung bis zur Bestimmung des Optimalwerts verabreicht. Häufig wird sich zeigen, daß, wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen der aktiven Bestandteile erforderlich sind, um den gleichen Wert zu erzielen, wie er durch eine kleinere Menge parenteral verabreicht erreicht wird.

Eine wirksame Tagesdosis der erfindungsgemäßen Kombinationen beim Menschen oral oder parentereal ist die Verabreichung der hier beschriebenen Formen von Dosierungseinheiten drei- oder viermal täglich. Von besonderem Wert sind solche Kombinationen, bei denen das Molverhältnis von Pirbuterolsalz zu Hydroxyzinsalz 1 :0,64 bis 1 :2,36 beträgt. Die dieser Bedingung genügenden Zusammensetzungen der Dosierungseinheit, die von besonderem Interesse sind, sind solche mit solchen Gewichtsverhältnissen eines Säureadditionssalzes sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin, daß Gewichtsverhältnisse von Pirbuterolbase zu Hydroxyzinbase von 10 :10, 10 :25 oder 5 :25, entsprechend Molverhältnissen von 1 : 0,64,1 :1,60 bzw. 1 :2,36 vorliegen. Der bevorzugte Bereich einer Dosierungseinheit ist der mit der Basenform oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin entsprechend 10 mg der Basenform einer jeden Komponente. Besonders bevorzugt, ausgenommen für Aerosolzwecke, ist die Kombination von Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid, die das Äquivalent von jeweils 10 mg Pirbuterol und Hydroxyzin liefert.

Solche Kombinationen werden bei Verabreichung mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen, die direkten Kontakt der aktiven Verbindungen mit den vereingten Gewebebereichen des Patienten ermöglichen, erwünschtermaßen so verabreicht, daß jeweils etwa 0,1 bis e^wa 0,8 mg Pirbuterol und Hydroxyzin dem Patienten verabreicht werden. Diese Dosierung wird drei- bis viermal täglich wiederholt

Für orale und parenterale Verabreichung werden jeweils die Dihydrochloride von Pirbuterol und Hydroxyzin aufgrund ihrer Löslichkeit und der leichten Handhabung bevorzugt Für die Verabreichung in Aerosolform werden Kombinationen, die jeweils die Basenformen von Pirbuterol und Hydroxyzin enthalten, wegen der verhältnismäßig leichten Zusammenstellbarkeit bevorzugt

Zehn stabile ambulante Patienten mit chronischer bronchospastischer Erkrankung, die durch Isoproterenol (1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2ßisopropylaminoäthanol)-Aerosol als Bronchienerweiterer deutlich (15% oder darüber) zurückgebildet wurde, erhielten Einzeldosen an Placebo und 5, 10 und 15 mg Pirbuterol-Dihydrochlorid allein sowie Kombinationen von Pirbuterol-Dihydrochlorid mit Hydroxyzin-Dihydrochlorid in Verhältnissen von 5 mg : 10 mg und 10 mg : 10 mg. Jede der obigen Dosen wird oral an 6 verschiedenen Tagen mit wenigstens 2 Tagen Abstand zwischen den Dosierungen verabreicht. Das Zwangsausatmungsvolumen in 1 see. (ZAVi), das mit der maximalen Atmungskapazität eng verbunden und zur Ermittlung der Wirksamkeit der bronchien-erweiternden Therapie brauchbar ist, wird mit Hilfe eines Spirometers gemessen. Das ZAV] wird o,25,0,5,1,0,1,5,2,0,2,5,3,0,4,0,5,0,6,0 und 7,0 h nach der Dosis gemessen. Die Ergebnisse werden als geometrisches Mittel der Änderung in % vom Vordosiswert (Grundlinie) aufgezeichnet Die Werte sind (in Figur) durch Auftragen des geometrischen Mittels ZAVi gegen die Zeit (Stunden nach Verabreichung) graphisch dargestellt Zum Vergleich wird Pirbuterol alkine verabreicht, um den Einfluß der Pirbuterol-Hydroxyzin-Kombinationen als Bronchienerweiterer besser ermitteln zu können.

Die Daten der Figur zeigen, daß Pirbuterol-Dihydrochlorid: Hydroxyzin-Dihydrochlorid-Kombinationen von 10 mg : 10 mg bessere Wirkung zeigten als die 5 mg : 10 mg-Kombinationen und viel bessere Wirksamkeit als 15 mg Pirbuterol-Dihydrochlorid alleine.

Eine (in Figur) nicht dargestellte 5 mg :50 mg-Kombination von Pirbuterol-Dihydrochlorid : Hydroxyzin-Dihydrochlorid lieferte Werte nahe denen der 10 mg : 10 mg-Kombination, wurde aber von einem verhältnismäßig starken Auftreten von Schläfrigkeit begleitet Eine Pirbuterol-Dihydrochlorid : Hydroxyzin-Dihydrochlorid-(10 mg : 50 mg)-Kombination ergab etwas bessere Wirkung als die 10 mg : 10 mg-Kombination, wurde aber von einem verhältnismäßig starken Auftreten von Schläfrigkeit begleitet

Die 10 mg : 10 mg-(Mo!verhältnis 1 :0,54)-Kombination der Figur erwies sich als die bevorzugte Kombination aufgrund ihrer überlegenen bronchodilatorischen Aktivität im Verhältnis zu der anderer Kombinationen oder von Pirbuterol allein und dem verhältnismäßig geringen Auftreten von Schläfrigkeit, die sie hervorruft.

Beispiel 1
Pirbuterol-Säureadditionssalze

Allgemein gehört zu dem Verfahren die Zugabe von Pirbuterol in Äthanol zu einer Lösung eines Oberschusses (20%) der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze werden, wenn nötig, durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem das "Salz unlöslich ist (Nicht-Lösungsmittel) und Kühlen des Gemischs ausgefällt

Säure	Lösungs- mittel	Nichtlösungs- mittel	Schmp. (C)	C	H	N	C	H	N
Essig- Propion- Phenylessig- Nonan-	C₂H₅OH C₂H₅OH C₂H₅OH (C₂H₅)₂O	(CH₃)₂CO (i-C₃H₇)₂O (CHj)₂CO	157-9 (Zers.) 141-2,5 166,5-8 131,5-2,5	55,98 57,30 63,81 63,28	8,05 8,34 7,50 9,54	9,08 8,91 7,44 7,03	56,06 57,53 63,56 62,93	8,15 8,38 7,64 9,45	9,08 8,88 7,18 7,02

Fortsetzung

Lösungsmittel

Nichtlösungsmittel

Schmp.

ro

Decan-

Laurin-

Palmitin-

Stearin-

Glutar-

Schwefel*)

(C₂H₅)₂O
(C₂Hs)₂O
C₂H₅OH
C₂H₅OH
C₂H₅OH

(CH₃)₂CO (CHj)₂CO (CHj)₂CO

124-5

120,5-4

121,5-2,5

125,5-6,5

158-60

198 64,04
65,42
67,70
68,66
56,84

9,74
10,06
10,55
10,76

7,90

6,79
6,36
5,64
5,34
9,14

63,73 65,52 67,92 68,79 57,08

9,40

9,82

10,52

10,79

7,86

6,37 6,07 5,30 5,24 9,15

42,59 6,55 8,28 42,65 6,48 8,51

*) Schwefelsäure wird mit 100% Überschuß verwendet. Die Zugabe von Aceton führt zu einem Harz, das durch Dekantieren des Lösungsmittels abgetrennt wird. Es wird über Nacht in Äther gerührt, und der anfallende Feststoff wird aus N,N-Dimethylformaniid-Isopropyläther umkristallisiert.

B e i s ρ i e 1 2

Tabletten

Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den nachfolgend aufgeführten Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Saccharose, USP

80,3 Tapiocastärke
Magnesiumstearat

13,2 6,5

Ausreichend Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid werden in diese Tablettengrundmasse eingemischt, um Tabletten zu liefern, die Pirbuterol und Hydroxyzin in den folgenden Anteilen pro Tablette enthalten:

mg Base

Pirbuterol me-2 HCl

mMol mg Base

Hydroxyzin	rnMol
rng-2 HCl	0,02667
11,945	0,02667
11,945	0,06668
29,864	0,13336
59,768	0,01334
5,973	0,01334
5,973

5
10

5
10
10
15

6,518 13,035

6,518 13,035 13,035 19,553

0,02081 0,04162 0,02081 0,04162 0,04162 0,06243

Die Massen werden mit herkömmlichen Mitteln zu Tabletten von 360 mg Gewicht komprimiert.

Beispiel 3 Kapseln

A) Mit den folgenden Bestandteilen in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wird eine Mischung hergestellt:

45

mg

15

55

Calciumcarbonate USP
Dicalciumphosphat
Magnesiumtrisilikat, USP
Lactose, USP
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat A
Magnesiumstearat B

17,6 18,8 5,2 5,2 5,2 0,8 0,35 mMol

0,04162
0.0208 i
0,06243
0,02081

mg

10
10

5
25

mMol

0,02667

0,01334 0,06668

Diesem Gemisch wird genügend Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid zugesetzt, um Kapseln mit Pirbuteroi-Base (P) und Hydroxyzin-Base (H) in den folgenden Gewichtsanteilen zu liefern:

B) Ein zweiter Ansatz für Kapseln wird hergestellt, die nur die obigen Mengen an Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid enthalten.

Beispiel 4

Suspension

Eine Suspension von Pirbuterol-Dihydrochlorid (P) und Hydroxyzin-Dihydrochlorid (H) der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

P-Dihydrochlorid
H-Dihydrochlorid

13,035 g (0,04162 mMol) 11,945 g(0,02667 mMol)

70% wäßr. Sorbit	741,290 g
Glycerin, USP	185,350 g
Akaziengummi
(10%ige Lösung)	100,000 ml
Polyvinylpyrrolidon	0,500 g
Destilliertes Wasser	zu 11

Verschiedene Süß- und Aroma- bzw. Geschmacksstoffe werden der Suspension zugesetzt, um ihre Schmackhaftigkeit zu verbessern. Die Suspension enthält jeweils etwa 10 mg Pirbuterol (Base) und Hydroxyzin (Base) pro Milliliter.

Beispiel 5 Lösung

15

Mit der folgenden Zusammenstellung wird eine Lösung von Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid hergestellt:

Pirbuterol-Dihydrochlorid

Hydroxyzin-Dihydrochlorid
destilliertes Wasser

3,26 mg (0,0104 mMol)

2,99 mg (0,0067 mMol) 498,00 ml

25

Die erhaltene Lösung hat eine Konzentration von etwa 6,25 mg/ml Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid im Gemisch, entsprechend jeweils 2,52 mg Pirbuterol und Hydroxyzin/ml (Molverhältnis=! :0,64).

Beispiel 6
Aerosol

Ein Pirbuterol und Hydroxyzin enthaltendes Aerosol der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Pirbuterol
Hydroxyzin
Freonll5/Freon114
(40/60 Gew./Gew.)
Äthylalkohol

0,2 g(l,04i mMol)
0,2 g (0,667 mMol)

65,5 g
33 g

Das Pirbuterol und Hydroxyzin werden dem Äthylalkohol zugegeben und das Gemisch in eine kunststoffüberzogene Aerosolflasche gebracht. Die Flasche wird mit dem Treibmittel beschickt und dann mit einer Dosiereinrichtung zum Dosieren von 0,2 g pro Dosis entsprechend jeweils 0,5 mg Pirbuterol und Hydroxyzin verschlossen.

Ähnliche Mittel mit den folgenden Mengen
Pirbuterol und Hydroxyzin werden hergestellt:

PirbJterol
g

mMol

Hydroxyzin g

mMol Abgabe
g/Dosis

mg/Dosis
Pirbuterol

Hydroxyzin

0,347
0,520
1,561

0,4167 0,3125 0,125

1,111 0,834 0,334 0,15
0,20
0,20

0,125

0,25

0,75

0,625
0,625
0,25

Beispiel 7

Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 6 werden wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Kombinationen von Pirbuterol-Säureadditionssalz — Hydroxyzin-Säureadditionssalz in den gleichen Verhältnissen, wie in diesen Beispielen angegeben:

Pirbuterol

Dihydrochlorid
Acetat

Dihydrobromid
Citrat

Hydroxyzin

Acetat

Dihydrochlorid Dihydrobromid Citrat

45

50 Pirbuterol

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen Hydroxyzin

Dihydrochlorid	Succinat
Lactat	Propionat
Sulfat	Dihydrochlorid
Phenylacetat	Dihydrojodid
Decanoat	Dihydrochlorid
Palmitat	Citrat
Stearat	Dihydrochlorid
Succinat	Sulfat
Gluconat	Dihydrochlorid
Maleat	Dihydrobromid
Glutarat	Dihydrochlorid

Claims

Patentansprüche:

1. Bronchienerweiterndes Arzneimittel gekennzeichnet durch eine Kombination von a) Pirbuterol und b) Hydroxyzin oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen in einem Gewichtsverhältnis, bezogen auf die freien Basen, von a : b wie 1 :0,3 bis 1 :5.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Pibuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid in gleichen Mengenanteilen enthält.

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