DE2511898A1 - In 2-stellung substituierte thio-1,4- benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
In 2-stellung substituierte thio-1,4- benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
Anmelder: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashiku,
Osaka / Japan
T 49 794 - Dr. T
In 2-Stellung substituierte Thio-l,4-benzodiazepinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von in 2-Stellung substituierten Thio-l,4-benzodiazepinderivaten, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel, die insbesondere als Tranquillizer verwendet
werden können.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von in 2-Stellung substituierten Thio-l,4-benzodiazepinderivaten,
die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind
III
worin bedeuten:
R1 und R„ einzeln jeweils ein vlasser stoff atom oder ein
Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, C}7-ano-,
Alkyl-, Halogenalkyl, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulf inyl-, Alkansulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylamino-Gruppe,
R„ eine Alkylengruppe und
R, und R1- einzeln jeweils ein Wasserstoff atom oder eine
Alkylgruppe oder, wenn R, und R5 beide Alkylgruppen
bedeuten, gemeinsam einen Ring mit oder ohne ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, wobei
dieser Ring gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Salze.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" steht vorzugsweise
für C,- C, -Alkylgruppen, insbesondere für niedere Alkylgruppen, beispielsweise für C3-C,--Alkylgruppen. In
entsprechenderWaise stehen die in Verbindung mit den Definitionen
für R^ und R. genannten "Alkyl- und Alkan-Reste"
der verschiedenen Gruppen vorzugsweise für solche mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen5 insbesondere für niedei*e Alkyl-
oder niedere Alkangruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Die für R„ angegebene Alkylengruppe bedeutet vorzugsv.Teise
eineC^-G^g-Alkylengruppe, insbesondere eine C1-C1 -Alkylengruppe.
Der Ausdruck "niedere" umfaßt bevorzugt Gruppen mit
1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen neuen, in P.Stellung
substituierten Thio-l,4-benzodiazepinderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,4-Benzodiazepin-2-thionderivat
der allgemeinen Formel
worin R, und R2 einzeln jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
mit einer Verbindung (nachfolgend manchmal als 11S-Substitutionsagens11
bezeichnet) der allgemeinen Formel umsetzt
/Ε4
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worin R„, R, und R_ einzeln die oben angegebenen Bedeutungen
haben und X einen Säurerest bedeutet. Die dabei auftretende Reaktion kann wie folgt schematisch dargestellt
werden:
X -
L5
II
R5
NJ/
S-R3-N
/Λ4
III
Unter den in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien
verwendeten Verbindungen der Formel I ist beispielsweise l,3-Dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
bekannt. Diese Verbindung kann beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt v/erden, wie es in "Journal
of Organic Chemistry", Band 29, Seiten 231 bis 233 (1964), beschrieben ist und die übrigen Ausgangsmaterialien der For-
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mel I können auf entsprechende Weise hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise durchgeführt,
daß man ein l,4-Benzodiazepin-2-thionderivat der Formel I mit einem S-Substitutionsagens der Formel II
umsetzt. Unter dem hier als Ausgangsmaterial verwendeten 1,4-Benzodiazepin-2-thionderivat
ist eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I und insbesondere eine
Verbindung der allgemeinen Formel I zu verstehen, in der R1 und Pv? einzeln jev?eils bedeuten: ein Wasserstoff atom,
ein Halogenatom, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Alkyl-Gruppe, ζ. Β. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-ButylrPent}'-l-
oder Hexyl-Gruppe, eine Halogenalkylgruppe, z. B. Chlormethyl-, Brommethyl-, Chlorpropyl-, 1,2-Dichloräthyl-
oder Trifluormethy1gruppe, eine Alkoxygruppe, z. B.
eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-5 tert.-Butoxy-, Pent}>-loxy-oder Hexyloxygruppe,
eineAlkylthiogruppe, ζ. B. eine Methylthio-, Äthylthio-,
Propylthio-, Isopropj^lthio-, Butylthio-, Isobutylthio-,
tert.-Butylthio-, Pentylthio- oder Hexylthiogruppe, eine
AlkansuIfinylgruppe, ζ. B. eine Methansulfinyl-, Xth ansulfinyl-,
Propansulfinyl-, Isopropansulfinyl-, Butansulfinyl-,
Isobutansulfinyl- , tert.-Butansulf inyl-, Pentansulfinyl-
oder Hexansulfiny!gruppe, eine Alkansulfonylgruppe,
wie z. B. eine Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Propansulf
onyl-, Isopropansulfonyl-, Butansulfonyl-, Isobutansulf
onyl-, tert.-Butansulfonyl-, Pentansulfonyl-oder Hexansulf
onylgruppe, eine Alkano}'·! amino gruppe, ζ. Β. eine Acetamido-,
Propionamido-, Butylamido-, Isobutylamido-y Valer-
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amido-, Pivalamido- oder Octanamidogruppe^oder eine Dialkyl
aminogruppe, ζ. B. eine Dimethylamino-, Diäthylamino-
oder Methläthylaminogruppe.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten S-Substitutionsagens
handelt es sich um eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II, insbesondere um eine solche Verbindung
der allgemeinen Formel II, worin X einen Säurerest, insbesondere den Rest einer Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff
säure, von p-Toluol-sulfonsäure, Alkylschwefelsäure,
Benzolsulfonsäure oder Dialkylcarbaminsäure, R_ eine geradkettige (unverzeigte) oder verzweigtkettige
Alkylengruppe, z. B. eine Methylen-, 1-Hethylmethylen-,
Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-,Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen- oder Decamethylengruppe und R,
und Rj- einzeln jeweils ein Wasser stoff atom oder eine AlkyI-gruppe,
z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe,
bedeuten. Wenn in der oben angegebenen allgemeinen Formel II beide Reste R, und R1- Alkylgruppen bedeuten, bilden
diese Alkylgruppen gemeinsam einen Ring mit oder ohne ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe. Wenn der Ring
durch, diese beiden Alkylgruppen gebildet wird, kann der 'Ring einen oder mehrere Substituentens z. B. eine. Hydroxygruppe,
eine Alkylgruppe (z. B. eine Methyl-, Äthyl-,
Propylf Isopropyt, Butjrl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-
oder Hexylgruppe), eine Phenj^lgruppe oder eine substituierte Phcnvlrruppe mit einem Substituenten, der keinen nach-
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teiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt (z, B. mit einem
Halogenatom, "wie einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder einer Alkoxygruppe, wie einer Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe) aufweisen und die Anzahl der Substituenten
an dem Ring kann 1 oder 2 oder mehr betragen. Zu Beispielen für die -N<^p4 - Gruppen, die durch
Cyclisierung von R^ und R„ wenn beide Alkyl gruppen bedeuten,
auf.die vorstehend angegebene Weise gebildet werden können, gehören z. B. 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische
Ringe mit mindestens einem Stickstoffatom, welche den oder die oben erwähnten Substituenten aufweisen können. Bei
einer solchen heterocyclischen Gruppe kann es sich speziell um eine 1 oder 2 Stickstoffatom enthaltende 5- bis 7-gliedrige
gesättigte heterocyclische Gruppe handeln, welche den oder die oben erwähnten Substituenten aufweisen kann,z.B.eine
1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-, 1-Perhydroazepinyl-,
4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl-
oder 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidinogruppe, oder es kann sich um eine 6-gliedrige, gesättigte,
heterocyclische Gruppe mif einem Stickstoffatom und einem
weiteren Heteroatom (z. B. einem Sauerstoffatom) handeln, wie z. B. um eine Morpholinogruppe, und dgl.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann auch in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Als Kon-, densationsmittel erf-indungsgemäß brauchbar sind anorganische Basen, wie Hydride, Amide, Alkoxide und Carbonate von
Alkalimetallen,wie Lithium, Natrium und Kalium, oder Erdal-
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kalimetallen,wie Magnesium, Calcium und Barium, oder organische
Basen, wie Pyridin, Trimethylamin, Triäthylsmin
und Dimethylanilin.
Die Umsetzung kann in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Toluol,
Xylol, Aceton, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid,durchgeführt
werden. Die bei der erfindungs gemäß en Umsetzung verwendbaren Lösungsmittel sind keineswegs auf die vorstehend
aufgezählten beschränkt und es können auch viele andere
Lösungsmittel verwendet werden, so lange sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Außerdemlönnen diese Lösungsmittel
auch in Form eines Lösungsmittelgemisches verwendet werden.
Die Reaktion läuft häufig vorteilhaft ab, wenn als Katalysator eine quaternäre Ammoniumverbindung verwendet wird.
Zu Beispielen für eine solche quaternäre Anmonrumverbindung gehören N,N,N' ,N'-Tetramethylpipere-ziniunidichlorid,
Benzyltriäthylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid,
Tetraäthylammoniumbromid und Tetrabutylammoniumchlorid, und es können beliebige andere quaternäre Ammoniumverbindungen
verwendet werden, so lange sie keinen nachteiligen Einfluß auf die erfindungsgemäße Umsetzung ausüben.
Die angewendete Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials, dem 1,4-Benzodiazepin-2-thionderivat
der Formel I, dem S-Substitutionsagens der Formel II, dem basichen Kondensationsmittel, dem Katalysa-
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tor und dem Lösungsmittel variieren. In der Regel wird jedoch die Umsetzung in den meisten Fällen bei Raumtemperatur
oder durch Erhitzen auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt.
Die auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel III kann gewünschtenfalls in das entsprechende anorganische
Säureadditionssalz, wie z. B. das Kydrochlorid oder Sulfat, in das entsprechende organische Säureadditionssalz,
z. B. das Maleat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat oder Sulfonat, überführt werden. Eine solche Salzbildung
ist für die Förderung der Kristallisation dienlich. Es sei jedoch darruf hingewiesen, daß ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, das bei Verwendung einer nicht-toxischen Säure erhalten werden kann, ebenso wirksam und brauchbar
ist bei der Verwendung in einem pharmazeutischen Mittel wie die Stariiiverbindun°; selbst.
Die Verbindung der Formel III und ihre Säureadditionssalze weisen eine psychotrope Aktivität, insbesondere eine schwache
Tranquillizer-Wirkung auf, so daß sie sich für die Verwendung in einem pharmazeutischen Mittel eignen, das einen weiteren
Gegenstand der Erfindung darstellt. Bei der praktischen Verabreichung für therapeutische Zwecke werden die
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet.
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Die Verbindungen der Formel ΊΓΙ und ihre pharmazeutisch'
verträglichen Salze können unter Anwendung üblicher Verfahren, unter Anwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Trägern verabreicht werden, wobei sie auf Menschen und Säugetiere einen schwachen Tranquillizer-Effekt (eine
schwache beruhigende IJirkung) ausüben. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden,
welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Mischung mit einem ph.arma.zeut is chen organischen oder
anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die äußere oder innere (parenterale) Anvrendung eignet. Besonders
vorteilhaft ist die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form,
wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Zu einer Lösung von 11,4 g !,S-Dihydro-S-phenyl^-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in 140 ml v?as serfreiem Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren
3,6 g Natriumhydrid (50%ige ölige Suspension) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang
bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von
etwa 1 Stunde 13?2 g N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin zuge-
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tropft, dann wurde eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung vmrde in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde da.s Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand vmrde ein öliges Produkt erhalten, das einer Säulenchromatographie
an Aluminiumoxid untersogen wurde und die Säule vmrde mit einem Benzol/Chloroform(5/1)-Gemisch als
Eluierungsmittel eluiert. Das Eluat vmrde unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei man ein öliges 2-(2-Dimethylaniinoäthylthio)-5-phenyl-7-nitro-3H-l,4~benzodiazepin
ei-hielt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit
Maleinsäureanhydrid behandelt und dann aus einem wasserfreien Äthanol/Aceton-Gemisch umkristallisiert, wobei man
9,0g 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-phenyl-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-mäleat
erhielt, F. 131 bis 134°C, Elementaranalyse für C H N,O^S.C.II^O^
bsr.: C 57,01 H 4,99 N 11,56 gef.: 56,97 4,83 11,62
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 1,2 g Natriumhydrid (50%ige ölige Suspension) zugegeben und
die dabei erhaltene Mischung vmrde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der Mischung wurden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten 6,6 g N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin
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zügetropft, dann wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand
erhaltene ölige Produkt wurde einer Säurenchromatographie an Aluminiumoxid unterzogen und die Säule wurde mit Benzol
eluiert. Das EIuat wurde eingeengt und man erhielt rohes
2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin
. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf übliche Weise mit Maleinsäure behandelt und d^.nn aus einem
was serfreien Isopropj^lalkohol/Aceton-Gemisch umkristallisiert
und man erhielt 4,8 g 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-maleat,
F. 140 bis 142°C.
Elementaranalyse für C--,ELnN0Cl0S.C. H. 0,
19 19 3 2 4 4 4
ber.: C 54,33 H 4,56 N 8,27 gef.: 54,23 4,57 8,23
Zu einer Lösung von 2,5 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und
10 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und unter Rühren eine wässrige Lösung von 1,7 g NjN-Dxmetlryl-^-chloräthylaminhydrochlorid
zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
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Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen
wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde aus der Lösung abdestilliert und man erhielt als Rückstand 2,7 g öliges 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5~
(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Maleinsäure
behandelt und aus einem Isopropylalkohol/Aceton-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 2,6 g 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepinmaleat,
F. 140 bis 142°C, erhielt.
Zu einer Lösung von 3,2 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 17 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung und
1,2 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 2,16 g pulverförmigesN,N-Dimethyl-2-chloräthylaminhydrochlorid
zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde
die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei Öliges 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin
erhalten wurde. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Maleinsäure behandelt und aus einem
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Isopropylalkohol/Aceton-Gernisch umkristallisiert, wobei
man 4,50 g 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-maleat,
F. 140 bis 142 C, erhielt.
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter Kühlen und unter Rühren 1,2 g
Natriumhydrid (in Form einer 50%igen öligen Suspension) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 7,6^
N,N-Dimethyl-3-chlorpropylamin zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösunsraittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand
erhaltene ölige Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterzogen und die Säule wurde mit
einem Benzol/Chloroform-Gemisch eluiert. Das Eluat wurde auf übliche Weise behandelt und man erhielt öliges 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-
benzodiazepin. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandelt,aus wasserfreiem
Äthanol und Aceton umkristallisiert unter Bildung von 4,3 g 2-(3-Dimethylaminopropy1thio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 154 bis 156 C.
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Elementaranalyse für C0-H01N-Cl0S-C7H7O,
J 20 21 3 2 4 4 4
fcer.: C 55,17 H 4,82 N 8,04
gef.: 54,99 4,68 7,93
gef.: 54,99 4,68 7,93
Zu einer Lösung von 3,2 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 17 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 1,2 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,75 g !!,N-Dimethyl-S-chlorpropylainin-hydrochlorid
und 100 mg Benzyltriäthylammoniumchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischungwurde auf einem Wasserbad
von 40 C 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt öliges 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin.
Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandeltund aus Isopropylalkohol
umkristallisiert, wobei man 4,40 g 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzo-
diazepin-fumarat, F. 154 bis 156 C, erhielt.
Zu einer Lösung von 9,6 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittel-
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Gemisch aus 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung
und 40 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 4,4 g l-Chlor-2-(l-pyrrolidinyl)äthan-hydrochlorid zugegeben und
die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser
verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man öliges 2-[2-(l-Pyrrolidinyl)äthylthio]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin
erhielt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandelt und aus Isopropylalkohol
umkristallisiert, wobei man 6,9 g 2-[2-(l-Pyrrolidinyl)äthyl·
thio]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 184 bis 188°C, erhielt.
Elementaranalyse für C01H01N0SCl^C-H7O,
21 21 3 2 4 4 4
| ber.: | C | 56, | 18 | H | 4, | 72 | N | 7 | ,86 |
| gef.: | 56, | 15 | 4, | 17 | 7 | ,90 | |||
| Beispiel | 8 |
Zu einer Lösung von 9,6 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung
und 40 ml Methanol wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten eine Lösung von 5,5 g l-Chlor-2-piperidinoäthan-hydrochlorid
in 20 ml Wasser zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt
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und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man öliges 2-(2-Piperidinoäthylthio)-5-(2-chlorpheny1)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin
erhielt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandelt und aus 99%igem Äthanol
umkristallisiert, wobei man 10,5 g 2-(2-Piperidinoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepinfumarat,
F. 196 bis 198°C, erhielt. Elementaranalyse für C^fL^ SCl^C.H.O,
ber.: C 56,93 H 4,96 N 7,66 gef.: 56,93 5,10 7,63
Zu einer Lösung von 7,5 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor~2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 30ml einer lOXigen wäiügiiNatriumhydroxidlösung und
30 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten eine wässrige
Lösung von 7,0 g l-Chlor-2-(perhydroazepin-l-yl)-äthan-hydrochlorid
zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen
wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann mit'Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel
abdestilliert und man erhielt einen öligen Rückstand aus 2-(2-Perhydroazepin-l-yl-äthylthio)-5-(2-chlor-
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phenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin. Das so erhaltene
ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit 2,74 g Fumarsäure behandelt und aus Isopropylalkoholumkristallisiert,
wobei man 9,9 g 2-(2-Perhydroazepin-l-yläthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 170 bis 171°C, erhielt.
Elementaranalyse für C23H25N3SCl2X4H4O4
Elementaranalyse für C23H25N3SCl2X4H4O4
ber.: C 57,65 H 5,20 N 7,47 gef.: 57,76 5,31 7,40
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 34 ml einer lO%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 2,5 ml Tetrahydrofuran wurden 4,5 g l-Chlor-2-morpholinoäthan-hydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert, wobei man öliges 2-(2-Morpholinoäthylthio)· 5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin erhielt.
Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert,
wobei man 7,5 g 2-(2-Morpholinoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-fumarat,
F, 191 bis 193°C, erhielt.
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Elementaranalyse für C01H01N0OSCl0.C.H,O,
Zl Zl 3 2 4 4 4
| ber.: | C 54 | 11 | ,55 | H | 4, | 58 | N | 7 | ,63 |
| gef.: | 54 | ,40 | 4, | 39 | 7 | ,65 | |||
| Beispiel |
Zu einer Lösung von 11,5 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren
2,1 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen öligen Suspension) zugegeben,die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde
lang bei 30 C gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 12,5 g l-Chlor-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propan-hydrochlorid
in 50 ml Dimethylformamid innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugetropft und die
dabei erhaltene Mischungwurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet
und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man öliges 2-^3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propylthio}-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin
erhielt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde auf übliche Weise mit Fumarsäure behandelt
und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 10,5 g
2-^ 3-[4-(2-Methoxypheny1)-1-piperaziny1]propylthio}-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 189 bis 1916C, erhielt.
Elementaranalyse für C00H0-N7OSCl01C-H7O,
z9 30 4 2 4 4 4
509839/1019
| ber.: | C 59 | ,19 | H | 5 | ,11 | N | 8 | ,36 |
| gef.: | 58 | ,91 | 5 | ,35 | 8 | ,15 | ||
| Beispiel | 12 |
Zu einer Lösung von 4,4 g l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-brom-2H.-lj4-benzodiazepin-2-th.ion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 21,5 ml einer 10%igen wässrigenKaliumhydroxidlosung
und 1,4 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 2,74 g N,N-Dimethyl-2-chloräthylaminhydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei rohes, kristallines 2-(2-DimethylaminoäthyIthio)-5-(2-fluorphenyl)-7-brom-3H-1,4-benzodiazepin
erhalten wurde. Nach der Umkristallisation aus einem Äther/n-Hexan-Gemisch erhielt man 4,05 g
2-(2-DimethylaminoäthyIthio)-5-(2-fluorpheny1)-7-brom-3H-1,4-benzodiazepin,
F. 105 bis 107,5°C.
Elementaranalyse für C19H1
ber.: C 54,29 H 4,56 gef.: 54,12 4,65
SBrF (MG 420,35)
N 10,00 9,93
S 7,63 7,68
Zu einer Lösung von 4,8 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-
50 9839/10 19
chlor~2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in einem Lösungsmittelgemisch
aus 28 ml einer lO%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 1 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Und unter Rühren 3,6 g N,N-Dimethyl-2-chlorpropylaminhydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck
entfernt. Das als Rückstand erhaltene ölige Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, wobei
3,9 g rohes 2-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin
als frei Base erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in Aceton gelöst und es wurden 1,1 g Fumarsäure zugegeben. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt rohes 2-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat.
Nach der Umkristallisation aus einem Isopropylalkohol/Methylalkohol/Äther-Gemisch
erhielt man 4,1 g 2-(2-Dimethylamino-1-methyläthyIthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-SH-1,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 178 bis 180 C, Ausbeute 52,5%. Elementaranalyse für C2 H21N SCl .C.H,0, (MG 522,45)
| ber.: | C | 55 | ,17 | H | 4, | 82 | N | 8 | ,04 | S | 6, | 14 |
| gef.: | 54 | ,97 | 4, | 77 | 7 | ,96 | 6, | 14 |
509839/1019
Zu einer Lösung von 5,7 g !,S
2H-l,4-benzodiazepin-2-thionin einem Lösungsmittelgemisch aus 57 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 7,0 g l-Chlor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-äthandihydrochlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene ölige Produkt wurde in Äthylacetat gelöst und es wurden 3,8 g Fumarsäure zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt ein kristallines Produkt; Nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhielt man 5,4 g 2-[2-(4-Methyl-l-piperazinyl)äthylthio]-5-pheny1-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepindifumarat, F. 193 bis 194°C (Zers.), Ausbeute 42 %. Elementaranalyse für C22H25N4SCLC8H8O81H2O (MG 663,14)
2H-l,4-benzodiazepin-2-thionin einem Lösungsmittelgemisch aus 57 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 7,0 g l-Chlor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-äthandihydrochlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene ölige Produkt wurde in Äthylacetat gelöst und es wurden 3,8 g Fumarsäure zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt ein kristallines Produkt; Nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhielt man 5,4 g 2-[2-(4-Methyl-l-piperazinyl)äthylthio]-5-pheny1-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepindifumarat, F. 193 bis 194°C (Zers.), Ausbeute 42 %. Elementaranalyse für C22H25N4SCLC8H8O81H2O (MG 663,14)
| -ber.: | C | 54 | ,33 | H | 5 | ,32 | N | 8 | ,45 |
| gef.: | 54 | ,13 | 5 | ,41 | 8 | ,12 | |||
| Beispiel | 15 |
Zu einer Lösung von 1,6 g l,3-Dihydro-5-(phenyl)-7-trifluormethyl-2H-baizodiazepin-2-thion
in einem Lösungs-
509839/1019
mittelgemisch aus 8,5 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 1,1 g Piperidinoäthylchloridhydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 4 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde mit 510 ml Fumarsäure in das Fumarat überführt.
Nach der Umkristallisation aus einem Aceton/Äther-Gemisch erhielt man 1,5 g 2-(2-Piperidinoäthylthio)-5-pheny1-7-trifluormethy1-3H-1,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 132 bis 134°C.
Elementaranalyse für C23H34N3SF .C,N4O4(MG 547,61) ber.: C 59,22 H 5,15 N 7,67 gef.: · 58,84 5,30 7,64
Elementaranalyse für C23H34N3SF .C,N4O4(MG 547,61) ber.: C 59,22 H 5,15 N 7,67 gef.: · 58,84 5,30 7,64
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 34 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 4,79 g Pyrrolidinopropylchloridhydfochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 5 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
509839/1019
verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene Ölige Produkt
wurde mit 2,6 g Fumarsäure in das Fumarat überführt. Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man
7,0 g 2-[3-(l-Pyrrolidinyl)propylthio]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 148 bis 151 C. Elementaranalyse für C22H23N3SCl^C4H4O4 (MG 548,51)
ber.: C 56,93 H 4,96 N 1,66 gef.: 56,90 4,70 1,92
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 34 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
und 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 5,15 g Piperidinopropylchlorid-hydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 4 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde mit 2,0 g Fumarsäure in das Fumarat überführt. Nach der Umkristallisation
aus einem Tetrahydrofuran/Äther-Gemisch erhielt man 8,6 g 2-(3-Piperidinopropylthio)-5-(2-chlor-
509839/1019
phenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-furnarat, F. 110 bis
Elementaranalyse für C23H25N3SCl2-C4H4O4 (MG 562,53)
ber.: C 57,65 H 5,20 N 7,47 gef.: 58,24 5,74 6,76
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 34 ml einer 10%igen wässrigen Kaiiumhydroxidlösung
und 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 5,2 g Morpholinopropylchlorid-hydrochlorid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 2,5 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde mit 2,38 g Fumarsäure in das Fumarat überführt.
Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 6,8 g 2-(3-Morpholinopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 169 bis
Elementaranalyse für C22H33N OSCl21C4H4O4 (MG 564,51)
509839/1019
- Zo -
| ber.: | C | 55 | ,32 | H | 4, | 82 | N | 7 | ,45 |
| gef.: | 55 | ,08 | 4, | 79 | 7 | ,28 | |||
| Beispiel | 19 |
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch aus 34 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und
5 ml Tetrahydrofuran vmrdenbei Raumtemperatur und unter Rühren 5,5g Hexamethyleniminopropylchlorid-hydrochlorid zugegeben
und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 4 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit
einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde mit 2,8 g Fumarsäure in das Fumarat überführt. Nach der Umkristallisation
aus einem Tetrahydrofuran/Äther-Gemisch erhielt man 9,2 g2-(3-Perhydroazepin-l-ylpropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 164 bis 167 C. Elementaranalyse für C24H27N3SCl^C4H4O4 (MG 576,56)
ber.: C 58,33 H 5,42 N 7,29 gef.: 58,40 5,44 7,25
Zu einer Lösung von 6,4 g l,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2H-benzodiazepin-2-thion
in einem Lösungsmittelgemisch
509839/ 1019
aus 20 ml einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung (hergestellt durch Auflösen von 2,65 g Kaiiumhydroxid in Wasser bis zu
einem Gesamtvolumen von 20 ml) und 20 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 5,0 g N,N-Di-nhexylaminoäthy!chlorid
zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Rühren 4 Stunden lang bei
50 C fortgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das dabei erhaltene ölige
Produkt wurde mit 2,3g Fumarsäure in das Fumarat überführt. Nach der Urnkristallisation aus Äther erhielt man
7,6 g 2-(2-Di-hexylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-fumarat,
F. 113 bis 115 C. Elementaranalyse für C29H39N3SCl^C4H4O4 (MG 648,68)
ber.: C 61,10 N 6,68 N 6,48 gef.: 61,04 6,67 6,41
Auf ähnliche Weise wie in den vorstehend beschriebenen Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 2-(10-Dimethylaminodecylthio)-5-(2-chlorphenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin,
NMR in CDCl (ppm) 1.2-1.7 (16H,m) 2.18 (6H,s) 2.0-2.4
(2H,m) 3.10 (2H,t) 4.20 (2H,s) 7.0-7.4 (7H,m)
509839/1019
2) 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin,
3) 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-methoxypheny1) -7 chlor-3H-1,4-benzodiazepin,
4) 2-(4-Dimethylaminobutylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin,
5) 2-(6-Dimethylaminohexylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin,
6) 2-(2-Dibutylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin,
7) 2-^2-[4-Hydroxy-4-(4-chlorpheny1)-piperidino]-äthylthio>
5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin.
Patentansprüche j
509839/1019
Claims (36)
- Patentansprücheworin bedeuten:R, und R einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Alkyl-, Halogenalkyt, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulf inyl- , Alkansulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialky!amino-Gruppe,R, eine Alkylengruppe undR, und R1- einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe oder, wenn R, und Rn. beide Alkylgruppen bedeuten, gemeinsam einen Ring mit oder ohne ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, der gegebenenfalls eine oder mehrere Substituen-509339/ 1019ten aufweisen kann,sowie ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischens pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, R~ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, R_ eine Alkylengruppe und R, und R,- Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (ill) R, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe, R„ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxygruppe, R- eine Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen- oder Octamethylengruppe und R, und R^ Methyl-, Butyl- oder Hexylgruppen bedeuten, sowie ihre nicht-toxischen,pharmezeutisch verträglichen Salze.
- 4. 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-phenyl-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin und sein Maleat.
- 5. 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Maleat.
- 6. 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.509839/1019
- 7. 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-fluorphenyl)-7-brom-3H-1,4-benzodiazepin.
- 8. 2-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorpheny]> 7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 9. 2-(2-Dihexylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 10. 2-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin.
- 11. 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-5-(2-methoxypheny1) - 7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin.
- 12. 2-(4-Dimethylaminobutylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin.
- 13. 2-(6-Dimethylaminohexylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin.
- 14. 2-(10-Dimethylaminodecylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin.
- 15. 2-(2-Dibutylaminoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin.
- 16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R, ein Halogenatora oder eine Halogenalkylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder ein509839/1019Halogenatom, R^ eine Alkylengruppe und R, und R1- beide Alkylgruppen, die gemeinsam einen Ring mit oder ohne ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bilden, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeuten, sowie ihre nicht-toxischen,pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 17. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R~ eine Alkylengruppe und die Gruppe -N^_4 eine 5-bis 7-gliedrige gesättigteheterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeuten, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 18. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (HI) R, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe, R~ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R- eine Alkylengruppe und die Gruppe -N% p4 eine 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten-5
de 5-bis 7-gliedrige gesättigte Heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeuten, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze. - 19. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R-, ein50 9 S3 9/1019Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethy1gruppe, R» ein Wasserstoff- oder Chloratom, R~ eine Äthylen- oder/R Trimethylengruppe und die Gruppe -Nx 4 eine 1-Pyrrolidinyl· Piperidino-, 1-Piperazinyl-, 1-AzepinyI-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl- oder 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidino-Gruppe bedeuten sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 20. 2-[2-(l-Pyrrolidinyl)äthylthio]-5-(2~chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 21. 2-(2-Piperidinoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin undsein Fumarat.
- 22. 2-(2-Perhydroazepin-l-yläthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin undsein Fumarat.
- 23. 2-£3-[4-(2-Methoxypheny1)-1-piperazinyl]propylthioj-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin undsein Fumarat .
- 24. 2-[3-(l-Pyrrolidinyl)propylthio]-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 25. 2-(3-Piperidinopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 26. 2-(2-Piperidinoäthylthio)-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.509839/1019
- 27. 2-(3-Perhydroazepin-l-ylpropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und seinFumarat.
- 28. 2-[2-(4-Methyl-l-piperazinyl)äthylthio]-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und seinFumarat.
- 29. 2-(_2-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidino]äthylthioj-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H~l,4-benzodiazepin.
- 30. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R-, ein Halogenatom, R-, ein Halogenatom, R„ eine Alkyl en gruppe und die^-R
Gruppe -N^ 4 eine 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclischeGruppe mit einem Stickstoffatom und einem weiteren Heteroatom bedeuten, sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze. - 31. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R, und R„ Chloratome, R„ eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und die Gruppe -N-C^ p4 eine Morpholinogruppe bedeuten, sowie5
ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze. - 32. 2-(2-Morpholinoäthylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.
- 33. 2-(3-Morpholinopropylthio)-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und sein Fumarat.09839/1019
- 34. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thio-l,4"benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel und von deren Salzen(III)worin bedeuten:R -und R~ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einHalogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Cyano-, 'Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylamino-Gruppe,R, eine Alkylengruppe undR, und Rc einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder, wenn R, und R5 beide Alkylgruppen bedeuten, gemeinsam einen Ring mit oder ohne ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, der gegebenenfalls eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann509839/1019dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,4-Benzodiazepin-2-thionderivat der allgemeinen FormelTTworin R^. und R_ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetztworin R3, R, und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X einen Säurerest bedeutet.
- 35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.500839/1019
- 36. Pharmazeutisches Mittel, das insbesondere als Tranquillizer verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein in 2-Stellung substituiertes Thio-l,4-benzodiazepinderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 33 cder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.509839/1019ORIGINAL INSPECTED
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