DE2945702A1

DE2945702A1 - Die verwendung von 1,4-disubstituierten 1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen zur blockierung von nervenimpulsen hoher frequenz

Info

Publication number: DE2945702A1
Application number: DE19792945702
Authority: DE
Inventors: George A Condouris
Original assignee: William H Rorer Inc
Current assignee: William H Rorer Inc
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1979-11-13
Publication date: 1980-05-22
Also published as: IT1127220B; FR2441386B2; AU5273679A; JPS5572175A; FR2441386A2; US4198408A; GB2047090A; NL7908286A; BE879991A; CA1140047A; GB2047090B; IT7927240A0

Description

Beschreibung

Im Patent (Patentanmeldung; u. Nr. 16216) sind 1,4-disubstituierte 1,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-one beschrieben. Dort ist auch ausgeführt, daß diese Verbindungen verschiedene therapeutische Wirkungen haben und insbesondere zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden geeignet sind.

Es wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Gruppe von 1,4-disubstituierten 1,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-onen und von ihren pharmazeuttisch annehmbaren Salzen eine selektive, im wesentlichen vollständige Blockierung von Nervenimpulsen hoher Frequenz herbeiführen, ohne daß die Weiterleitung einzelner Impulse wesentlich blockiert wird. Die erzielte Wirkung ist reversibel, wenn das verabreichte Arzneimittel abgesetzt wird.

Man nimmt im allgemeinen an, daß klinisch brauchbare Lokalanästhetika auf die Nervenmembran wirken. Lokalanästhetika können auf den Nervenmembranen mehrere Wirkungen hervorrufen, die zu einer Blockierung der Weiterleitung der Nervenimpulse führen. Es sind zahlreiche therapeutische Mittel bekannt, die bei Tieren eine Lokalanästhesie hervorrufen. Im allgemeinen werden diese Therapeutika in zwei Kategorien unterteilt: (a) Solche, die ihre lokalanästhetische Wirkung dadurch ausüben, daß sie

030021 /0850

an aufnehmenden Stellen innerhalb der Nervenmembran die Natriumdurchlässe blockieren und solche, die nicht leicht in das Innere der Membran eindringen und an äußeren Stellen die äußeren Öffnungen für das Natrium blockieren, und (b) solche, die weniger selektiv auf die Membran wirken und einen physikochemischen Effekt oder eine Kombination von Effekten auf die Nervenzelle ausüben.

Tetrodotoxin, einer der wirksamsten Blocker axonaler Leitung, ist ein Beispiel für ein Lokalanästhetikum, das, wie man i.i allgemeinen annimmt, durch Blockieren der äußeren Öffnungen der Natriumkanäle wirkt. Procain und Lidocain stellen Lokalanästhetika dar, die wie man annimmt dadurch wirken, daß sie in die Membran eindringen und an tieferen Stellen der Natriumkanäle wirken. Generell wird angenommen, daß beide Kategorien durch Beeinträchtigung des Natriumtransportes innerhalb dessen Leitungen wirksam sind und die Nervenfunktion ausreichend blockieren. Aliphatische Alkohole sind Beispiele für Anästhetika, die vermutlich über physikochemische Effekte wirken.

Lokalanästhetika mit nervenblockierender Wirkung werden in solche unterteilt, die zu einer totalen Blockierung der Weiterleitung der Nervenimpulse bei jeglicher Impulsfrequenz führen, vgl. Condouris und Mitarbeiter, JADSA,

030021/0850

Bd. VIII, Nr. 3, März 1961; Condouris, Epilepsia, Bd. 10 (1969), Seiten 224 bis 227; Condouris, Advances in Pain Research and Therapy, Bd. 1, (1976), Seiten 663 bis 667, und solche, die einzelne, aber keine Impulse hoher Fre quenz blockieren, vgl. Condouris und Mitarbeiter, Pharma cologist, Bd. 9, Nr. 2 - Fall, 1967; Condouris und Mitar beiter, Fourth International Congress on Pharmacology, Basel, Schweiz, 14. bis 18. Juli 1969.

Verbindungen, die Impulse hoher Frequenz eindeutig blok- kieren, ohne bei den gleichen Konzentrationen die Weiter leitung einzelner Impulse wesentlich zu beeinträchtigen, werden benötigt, um den Mechanismus der Weiterleitung von Nervenimpulsen besser zu verstehen. Man hat nun festgestellt, daß bestimmte Triazinonderivate zwischen einzelnen Impulsen und Impulsen hoher Frequenz zu differenzieren vermögen. Man erwartet, daß solche Verbindungen in Situationen klinisch brauchbar sind, bei denen pathologische Störungen auftreten, die durch eine ungewöhnlich verlängerte Weiterleitung von Impulsen hoher Frequenz gekennzeichnet sind. Verbindungen mit dieser Wirksamkeit stellen wertvolle Mittel für das Studium der Auslösung und Weiterleitung von Nervenimpulsen dar und können wertvolle Hilfsmittel bei der Diagnose und Lokalisierung von Erkrankungen bilden, für die eine nicht-funktionierende Nervenleitung charakteristisch ist. Eine Organreaktion

030021/0850

ist mit Nervenimpulsen verbunden, die in einem lokalen Bereich der Nervenmembran ausgelöst und längs eines Axons zu oder vom Organ geleitet werden. Behandlungen der vorliegend beschriebenen Art können angewandt werden, um Empfindungen zu modifizieren, die von Impulsleitungen hoher Frequenz abhängig sind, und zur Modifizierung von Zuständen, die durch Weiterleitung von Nervenimpulsen hoher Frequenz als anomale Funktion verursacht werden, wie mit Rückenschmerzen verbundene Nervenimpulse, Trigeminus-Neuralgie, Muskel-Skelett- Schmerzen, Zahnschmerzen und ähnliche Schmerzen (myofacial trigger areas). Ziel der Erfindung ist daher die Behandlung von Patienten, die an pathologischen Symptomen leiden, die mit einer starken Reizung der Nervenmembran verbunden sind, ferner die Bereitstellung von Mitteln für das Studium und das Verständnis der Weiterleitung von Nervenimpulsen.

Die Erfindung stellt eine Methode zur Verfugung, mit der die Weiterleitung von Nervenimpulsen hoher Frequenz blok- kiert wird. Diese Methode besteht darin, daß man die Nervenmembran mit einem 1,4-disubstituierten 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin-2-on in Berührung bringt.

Man hat gefunden, daß eine pharmazeutisch brauchbare Klasse von 2-Triazinonderivaten eine einzigartige Wirkung auf die Weiterleitung von Nervenimpulsen ausübt. Insbesondere

030021/0850

hat man festgestellt, daß bestimmte 2-Triazinonderivate in der Lage sind, eine differenzierte Reaktion gegenüber der Weiterleitung von durch elektrische Stimulierung hervorgerufenen Einzelimpulsen und solchen hoher Frequenz hervorzurufen. So hat man gezeigt, daß eine besondere Gruppe neuer 2-Triazinonderivate zu einer im wesentlichen vollständigen Blockierung der axonalen Leitung von Impulsen führt, die durch elektrische Stimulierung hoher Frequenz ausgelöst wurden, während der durch eine einzige elektrische Stimulierung hervorgerufene Nervenimpuls im wesentlichen vollständig weitergeleitet wurde. Dementsprechend sind diese Verbindungen in solchen klinischen Situationen von Bedeutung, in denen reizbare Nervenmembranen durch hohe Frequenzen spontan aktiviert werden. In solchen Situationen kann diese besondere Gruppe neuer Triazinonderivate angewandt werden, um Impulse hoher Frequenz zu begrenzen, ohne daß der ursprüngliche Impuls beeinträchtigt wird. Allgemein ausgedrückt wird durch die erfindungsgemäße Anwendung von Triazinonen der allgemeinen Formel I bei Zuständen, die durch Weiterleitung von Nervenimpulsen mit stark erhöhter Geschwindigkeit verursacht werden, die Weiterleitung der Nervenimpulse hoher Frequenz ausreichend blockiert.

Spezieller ausgedrückt betrifft die Erfindung die Behandlung physiologischer Störungen, die mit einer Aussendung hoher Frequenz durch die Nervenfaser verbunden sind, und

030021/0850

29/. 5702

verwandter physiologischer Störungen, die auftreten, wo immer von der Nervenfaser hohe Frequenzen als anomale Funktion ausgehen. Damit können die oben genannten Verbindungen z. B. zur Erleichterung oder Ausschaltung des Schmerzempfindens, von anhaltenden Schmerzen, z. B. von Rückenschmerzen, von Skelettmuskelspasmen u. dgl. angewandt werden. Man kann sie anwenden, um die Weiterleitung jeglicher stark erhöhter Nervenimpulse auf einen Ruhezustand zu bringen. Zum Beispiel sind sie für die Behandlung von Trigeminus-Neuralgie brauchbar.

Eine andere Anwendungsmöglichkeit besteht in der Veränderung der Reaktion von Organen auf die Stimulierung durch Nervenimpulse hoher Frequenz oder der Veränderung der Empfindungen, insbesondere anomaler Empfindungen, die durch Nervenimpulse hoher Frequenz von den reagierenden Organen übertragen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin bei der Ermittlung der Rolle wichtig, die die Nervenleitung bei der Diagnose und der Behandlung von Erkrankungen spielt, bei denen Wirkungen und Empfindungen mit der Leitung von Nervenimpulsen anomaler hoher Frequenz verbunden sind. Aufgrund dieser einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen liefern diese ein wirksames Werkzeug zur Untersuchung und zum Verständnis der Leitung von Nervenimpulsen, der Muskelfasererregung und neuromuskulärer Transmission.

030021/0850

" " 20^5702

Verbindungen, die sich als besonders wertvoll für die Blockierung von Impulsen hoher Frequenz erwiesen haben, besitzen die allgemeine Formel

(R)n

in der R₁ und R₂ jeweils niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxy- oder Aralkylgruppen darstellen; die Sustituenten R bedeuten unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Hydroxyalkylgruppen und η = 1 - 3.

Die bevorzugten Verbindungen haben die allgemeine Formel II

^R3

^CH=N ο

in der R₁ und R jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxy- oder Aralkylgruppen darstellen; R und R. sind unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

030021/0850

2245702

Halogenatome und R₁- bedeutet Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Hydroxyalkylgruppe mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoff atome in R , R , R^ und R₄ mindestens 4 und nicht mehr als etwa 20 und vorzugsweise 4 bis 12 beträgt. Die obigen Verbindungen können selbstverständlich auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen.

Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Säureanlagerungssalze und quaternäre Salze. Man kann die obigen Verbindungen als Säureanlagerungssalze erhalten, wenn man die entsprechende freie Base aus einer Lösung einer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, einschließlich einer starken Lewissäure umkristallisiert. Andere Salze, z. B. quaternäre Salze werden nach bekannten Methoden zur Quaternisierung organischer Stickstoffverbindungen hergestellt. Zweckmäßige nicht-toxische Säureanlagerungssalze sind vorzugsweise solche, die mit starken Säuren geringer Flüchtigkeit gebildet werden. Unter geeigneten Säuren sind z. B. die folgenden zu nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

030021 /0850

Der vorliegend verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 C-Atomen, wie den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isopentylrest.

Der Ausdruck "niederes Alkenyl" umfaßt niedere Alkylgruppen mit mindestens einer Doppelbindung.

Unter dem Begriff "Aralkyl" werden niedere Alkylgruppen verstanden, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Phenylrest ersetzt sind, z. B. die Benzyl- und Phenethylgruppe.

Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei denen R„ und R. beide gleiche niedere Alkylreste darstellen.

Eine noch vorteilhaftere Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen R„ und R. beide gleiche niedere Alkylreste sind und R₁ Wasserstoff ist.

Insbesondere werden Verbindungen bevorzugt, bei denen R„ und R. beide die gleichen niederen Alkylreste sind, R. Wasserstoff bedeutet, R_? ein niederer Alkyl- oder niederer Hydroxyalkylrest und Ti₁. Wasserstoff ist.

030021/0850

Man nimmt an, daß die obigen Verbindungen ihre Wirkung auf die Leitung der Nervenimpulse hoher Frequenz dadurch ausüben, daß sie in der Nervenmembran abgelagert werden. Bestimmte Glieder der Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher einige lokalanästhetische Wirkung zusätzlich zu der blockierenden Wirkung auf die Weiterleitung von Nervenimpulsen hoher Frequenz besitzen. Aufgrund von Vergleichsuntersuchungen scheint es, daß Verbindungen mit erhöhter Fettlöslichkeit höhere lokalanästhetische Wirksamkeit haben und entsprechend verringerte differenzierte blockierende Wirkung auf Impulse hoher Frequenz. Obgleich die Wirksamkeit in bezug auf die Struktur nicht vollständig untersucht wurde, ist von Interesse, daß eine Methylgruppe am Phenylrest durch ein Halogenatom oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe ersetzt werden kann, ohne daß ein Wirksamkeitsverlust auftritt. Ähnliche Substitutionen pharmakologisch äquivalenter funktioneller Gruppen fallen in den Rahmen der Erfindung.

Die Testmethode zur Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkung umfaßte die direkte Anwendung auf den isolierten Ischias-Wadenbein-Unterschenkel-Nerv des Ochsenfrosches. Die Methodik war wie folgt: Alle Arzneimittellösungen wurden auf 15 mm Segmente des Nervenstranges aufgebracht, die sich zwischen stimulierenden und aufzeichnenden Elektroden befanden. Für die Feststellung der leitungsblockie-

030021/0 850

renden Wirkung der Lokalanästhetika wurden Standardmethoden angewandt.

Kurz zusammengefaßt ermöglicht diese Technik die Auslösung von Nervenimpulsen durch elektrische Stimulierung eines von Arzneimittel freien Abschnittes des Nervenstranges und deren Leitung durch den behandelten Abschnitt. Aufzeichnungselektroden sind an der entgegengesetzten Seite des behandelten Abschnittes angebracht, um nur diejenigen Impulse aufzuspüren, die durch den 15 mm Abschnitt geleitet wurden. Wenn man die Amplitude des aufgezeichneten Spitzenpotentials zu derjenigen in Beziehung setzt, die vor der Anwendung des Arzneimittels aufgezeichnet wurde, erhält man einen Index für den Teil der Fasern, die Impulse durch 15 mm der behandelten Länge zu leiten vermögen. Dieser Index wird als "Prozent der Kontrollspitzenhöhe" oder "prozentuale Verringerung der Spitzenhöhe" oder "prozentuale Blockierung der Leitung" bezeichnet.

Die Nerven stammen vom Ochsenfrosch, Rana castesbeiana. Während der Sektion werden die Nerven-Ringer-Lösung der folgenden Zusammensetzung ausgesetzt: 110 m Mol NaCl, 3,0 m Mol KCl, 1,8 m Mol CaCi₃, 20 m Mol NaHCO₃, 2 m Mol Phosphatpuffer. Durch die Lösung werden 95 % 0„ und 5 % CO« geleitet, um den pH-Wert bei Raumtemperatur (22 bis 24° C) auf 7,2i 0,05 zu halten.

030021 /0850

2045702

Herstellung von Ringer-Lösung mit Testsubstanz:

Zuerst wird eine solche Menge der Verbindung ausgewogen, daß bei der Lösung in 5,0 ml Ringer-Lösung eine 50 mM Lösung entsteht. Die Verbindung wird in 0,4 ml absolutem Ethanol unter 10 Minuten langem Rühren mit hoher Geschwindigkeit auf einer Genie Vortes Vorrichtung gelöst. Die Lösung wird dann mit Standard-Ringer-Lösung auf 5,0 ml gebracht. Anschließend wird sie mit Ringer-Lösung auf das lOfache verdünnt damit die Endkonzentration 5,0 mM beträgt. Durch die endgültige Lösung werden 95 % 0_? und 5 % CO- geleitet, um einen pH-Wert von 7,2 zu erhalten. Die endgültige Ethanolkonzentration beträgt 0,172 Mol.

Wenn immer die Wasserlöslichkeit der Verbindungen zu niedrig ist, kann ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Ethanol verwendet werden. Um die Wirkung des Ethanols in der Arzneimittellösung festzustellen, wurde die von Arzneimittel freie Ringer-Lösung, die zur Rückgewinnung der Nerven nach der Arzneimitteleinwirkung verwendet wurde, mit der gleichen Endkonzentration an Ethanol hergestellt. Diese Ethanolkonzentration hatte keine Wirkung auf die Leitung.

Das gleiche allgemeine Verfahren wurde zur Herstellung einer Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid-Rin-

030021/0850

2:HS702

ger- Lösung verwendet. Die Endkonzentration an Dimethylsulfoxid betrug 0,101 Mol. Auch das Dirnethylsulfoxid hatte keine Wirkung auf die Leitung.

Repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I ergaben bei der Untersuchung mit dieser Methode die folgenden Ergebnisse:

1-(2· ,6■-Dimethyl phenyl)-4-methyl ami no-I,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid zeigte in einer Konzentration von 5 mM im wesentlichen keine 1 eitungsblockierende Wirkung, d. h. bei der hohen Endkonzentration der auf Froschnerven angewandten bekannten Lokalanästhetika. In vier getrennten Versuchen betrug nach 30 Minuten langem Kontakt mit dem Arzneimittel die durchschnittliche Verringerung des AB-Spitzenpotentials nur 10 % — 1,6 (S.E.M.). Diese schwache Wirkung steht im Gegensatz zu derjenigen von 5 mM des entsprechenden Amidinharnstoffes, der eine mittlere Verringerung von 77 % — 8,3 (N = 3) nach 10 Minuten langem Kontakt bewirkte, und eine totale Blockierung innerhalb von 20 Minuten bei 2 von 3 Nervensträngen.

Dieser Test zeigt, daß 1-(2■ ,6'-Dime thylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid auf pe riphere Nerven des Ochsenfrosches der A und B ß Klassifizierung keinerlei wesentliche lokalanästhetische Wirkung ausübt.

030021 /0850

Trotz des Fehlens lokalanästhetischer Wirkung des klassischen Typs, wie sie im obigen Test und mit anderen generell angewandten Tests demonstriert wird, zeigen die erfindungsgemäß angewandten Verbindungen Wirksamkeit auf die Übertragung von Impulsen hoher Frequenz. Der zum Nachweis der differenzierten Blockierung von einzelnen Impulsen und der Blockierung von elektrisch stimulierten Impulsen hoher Frequenz angewandte Test und die mit repräsentativen Verbindungen der obigen Formel erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt. Die Methodik ist im wesentlichen die gleiche wie sie für den oben beschriebenen Nerventest angewandt wurde.

In diesem Test zeigte l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid schwache leitungsblockierende Wirkung auf isolierte Nerven des Ochsenfrosches, jedoch wesentliche Wirkung bei der Unterbrechung von Impulsen hoher Frequenz.

In einer Konzentration von 5 mM verringert 1-(2',6'-Diethy1phenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid die Amplitude einer einzigen Spitze innerhalb von 30 Minuten um 19 % — 2,4 ((N = 6). Diese minimale Leitungsblockierung mit 5 mM des Triazins steht im Gegensatz zu der Blockierung von 82 % — 13,4 (N = 3) innerhalb von 3 Minuten mit dem entsprechenden Amidinharnstoff.

030021 /0850

Diese Differenz wird durch einen Vergleich der Wirkungen und des Zeitverlaufs bei 1- ( 2■ , 6'-Diethylphenyl)-4-methylamidino-harnstoff (5 mM) und des entsprechenden durch Zyklisierung mit Dimethylformamid-dimethylacetal erhaltenen 2-Triazinons (5 mM) erläutert, die auf den linken und rechten Nervenstrang vom gleichen Tier aufgebracht wurden. Der Amidinharnstoff verursachte bei dieser Konzentration innerhalb von 3 Minuten eine vollständige Leitungsblockierung, das Triazinon dagegen nur eine minimale Blockierung der Einzel impulse. Bei fortwährendem Kontakt entwickelt das Triazinon jedoch seine charakteristische Unterbindung der hohen Frequenz (h.f.f.), die sich langsam aber ständig entwickelt.

Der Rückgang von den h.f.f. Wirkungen des Triazinons verlief ziemlich rasch, wie die gute Wiederherstellung in 10 Minuten und die nahezu vollständige Wiederherstellung in 30 Minuten anzeigte.

Das Triazinon hat in der Tat eine sehr schwache leitungsblockierende Wirkung und ist im Vergleich zum entsprechenden Amidinharnstoff bezüglich der Unterdrückung der Erregbarkeit unter weit auseinanderliegender Stimulierung tatsächlich inaktiv. Diese Verbindung reflektiert damit eine Aufspaltung zwischen einfacher Leitungsblockierung und der Blockierung hoher Frequenzen.

030021 /0850

" ²⁰ " 29Λ5702

Das 1—(2·,6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-1,2,-dihyατοί ,3, 5-triazin-2-on-hydrochlorid wurde auch auf zwei Nervensträngen mit Lidocain verglichen. Beim Vergleich von l-(2■,6'-Diethylphenyl)-4-methy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid mit Lidocain auf dem gleichen Strang verlief der Versuch zugunsten des Triazinons, das leitungsblockierende Wirkung zeigte, jedoch bei 5 mM keine Blockierung einzelner Impulse, während Lidocain in Konzentrationen von 0,75 und 1,0 mM blockierte. Somit besitzt l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l , 3 , 5-triazin-2-on-hydrochlorid tatsächlich keine leitungsblockierende Wirkung und ist bei der Unterdrückung hoher Frequenzen (h.f.f.) nahezu 1/5 so wirksam wie Lidocain.

Da das l-(2',6·-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid in Ringer-Lösung wenig löslich ist, wurde es zuerst in einem der beiden Lösungsmittel Dimethylsulfoxid oder Ethanol gelöst. Nahezu alle Versuche wurden mit Ethanol als anfänglichem Lösungsmittel durchgeführt. Die Ergebnisse mit dem Triazinon wurden jedoch mit zwei verschiedenen Lösungsmitteln bei einem Paar von Nervensträngen des gleichen Tieres erhalten. Ethanol oder Dimethylsulfoxid waren in ihren entsprechenden Konzentrationen in beiden Lösungen enthalten, der Triazinonlösung und in der normalen vom Arzneimittel freien Ringer- Lösung für die Wiederherstellung der Nerven.

030021/0850

2345702

Die Ergebnisse zeigen, daß keines der beiden Lösungsmittel für die beobachteten Nervenmembranwirkungen verantwortlich war.

Das l-(2 ' ,6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-1,2,-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid ist tatsächlich in einer Konzentration von 5 mM ohne Blockierungswirkung auf Nerven, die mit niedriger Frequenz, d. h. 0,5 Hz stimuliert werden. Die durchschnittliche Verringerung der Spitze von nur 20 % in 30 Minuten steht für den deutlichen Kontrast zu der totalen Blockierung innerhalb weniger Minuten durch 5 mM 1-(2',6■-Diethylphenyl)-3-methylamidinharnstoff, seinem Vorläufer.

Das l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid hat wesentliche Wirkung auf den Prozeß der Membranwiederherstellung, wie die Entwicklung der Unterdrückung hoher Frequenzen zeigt. Dieses Phänomen ist mit der Verlängerung der Periode der Widerstandsfähigkeit der Membran verbunden, die ihrerseits den Nerv in seiner Fähigkeit, auf wiederholte Stimulierung höherer Frequenz zu reagieren, beschränkt.

Die' vorstehenden Tests erläutern die einzigartige Fähigkeit der genannten Verbindungen selektiv Nervenimpulse hoher Frequenz zu blockieren und zeigen ihren Wert als

030021/0850

wertvolle Mittel für pharmakologische Untersuchungen zum Verständnis der chemischen Vorgänge, die bei der Erzeugung, Leitung und Blockierung von Nervenimpulsen beteiligt sind, ebenso die Ursachen und die Behandlung anomaler Nervenfunktionen bei Mensch und Tier. Die genannten Verbindungen üben ihre Wirkung auf die Nervenmembran aus. Ihre Wirkung ist vollständig reversibel wenn die Verbindung abgesetzt wird. Bei Formulierung mit geeigneten Trägermaterialien führt die Verabreichung in einer Weise, die ermöglicht, daß das Arzneimittel die Nervenmembran in wirksamen Dosen erreicht, dazu, daß eine Weiterleitung von Impulsen hoher Frequenz in der Nervenmembran blokkiert wird. Hieraus ergeben sich klinische Anwendungsmöglichkeiten, bei Zuständen, die eine Nervenstimulierung mit überhöhter Frequenz umfassen, wie die symptomatische Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und von anderen Erkrankungen, für die eine unerwünschte Weiterleitung von Nervenimpulsen charakteristisch ist. Die genannten Verbindungen zeigen keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, wenn sie oral verabfolgt werden. Sie können zur Kontrolle von Tremor angewandt werden, ohne die Stimmungslage in nachteiliger Weise zu beeinträchtigen. In den meisten Fällen werden die Verbindungen bei oraler Verabfolgung absorbiert und üben ihre Wirkung auf die Nervenmembran des gastrointestinalen Traktes aus. Die Verbindungen können auch direkt auf die Nerven angewandt werden,

030021/0850

2345702

ζ. B. durch Injektion. Zur Erzielung einer lokalen Wirkung können sie intradermal injiziert werden.

Fomulierungen für die erfindungsgemäße Anwendung können in für die Verabreichung an Menschen und Tiere geeigneten Formen hergestellt werden. Hierfür vereinigt man eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit bekannten Zusätzen, wie sie üblicherweise für die Herstellung therapeutischer Zubereitungen verwendet werden, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, kaubaren Pastillen, Pillen, Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Ölemulsionen oder anderen ähnlichen oralen Verabreichungsformen. Da die Verbindungen nach der oralen Einnahme leicht vom Magen und den Eingeweiden in den Blutstrom absorbiert werden, besteht die bevorzugte Behandlungsmethode in der oralen Verabfolgung, die auch die sicherste und praktischte ist. Es sind jedoch auch andere Verabfolgungsformen möglich. Wenn zum Beispiel der Patient nicht schlucken kann oder beim Schlucken Schwierigkeiten hat, können Verabreichungswege angewandt werden, die eine Absorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm Trakt ermöglichen oder eine Lösung des Arzneimittels direkt in den Blutstrom abgeben. Auch intramuskuläre Injektionen oder die Injektion direkt in Myofacialtriggerbereiche und dgl. sind möglich.

030021 /0850

Der Dosierungsbereich umfaßt Mengen der Triazinone, die eine maximale therapeutische Reaktion bis zur eingetretenen Besserung gewährleisten und danach die kleinsten Mengen, die Erleichterung verschaffen. Die Dosierungen sind dementsprechend so bemessen, daß eine therapeutisch wirksame Blockierung der Weiterleitung von Nervenimpulsen hoher Frequenzen erreicht wird. Im allgemeinen beträgt die einzelne orale Dosis etwa 100 bis 2000 mg und vorzugsweise 500 bis 1000 mg. Teil- oder Mehrfachdosen können selbstverständlich verabfolgt werden, wobei zu beachten ist, daß bei der Auswahl der geeigneten Dosis in jedem spezifischen Fall das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter und andere Faktoren, die die Reaktion auf das Arzneimittel beeinflussen können, berücksichtigt werden müssen. Bei oraler Verabreichung erfolgt die Reaktion auf das Arzneimittel gewöhnlich innerhalb von 10 bis 30 Minuten nach der Verabfolgung und hält 1 bis 4 Stunden an. Gewöhnlich gibt man das Arzneimittel in Einzeldosen zwei bis viermal täglich oder wie erforderlich, um einen wirksamen Arzneimittelspiegel für eine ständige Befreiung von Nervenimpulsen hoher Frequenz im Blutstrom aufrechtzuerhalten.

Zubereitungen für die orale Anwendung können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Diese Zubereitungen können eine oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservie-

030021/0850

rungsmittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, inerte Verdünnungsmittel, Granulier- oder Sprengmittel, Bindemittel und Gleitmittel, um pharmazeutisch geeignete und schmackhafte Zubereitungen zu erhalten. Oral können die Zubereitungen als überzogene oder nicht-überzogene Tabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere verabfolgt werden. Die Zubereitungen können auch in Form steriler injizierbarer Präparate vorliegen, z. B. als sterile injizierbare wäßrige Suspension. Solche Suspensionen können in üblicher Weise hergestellt werden, wobei man geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel verwendet, wie sie oben erwähnt sind. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch in Form einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel vorliegen, z. B. als wäßrige Lösung, die auf einen pH-Wert von 4,0 bis 7,0 gepuffert und mit Natriumchlorid isotonisch gemacht ist.

Das aktive Triazinon kann auch allein oder in Mischung mit anderen Mitteln verabfolgt werden, die gleiche oder verschiedene pharmakologische Wirkungen haben.

Im allgemeinen können diese Verbindungen tablettiert oder in anderer Weise für die orale Anwendung formuliert

030021/0850

2946702

werden, so daß in jeweils 100 Gewichtsteilen der Zubereitung 5 bis 95 Gewichtsteile aktive Bestandteile enthalten sind.

Verschiedene im Tierversuch durchgeführte Untersuchungen zeigen, daß die Triazinone der Formel I Wirkungen haben, aus denen man auch auf Wirkung beim Menschen schließen kann.

Es ist klar, daß Variationen in den Mengen und den Hilfsstoffen bei der Formulierung geeigneter Zubereitungen möglich sind, ohne von der Lehre der Erfindung abzuweichen, die darin besteht, daß man 1,4-disubstituierte 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin-2-one der allgemeinen Formel I in einer Weise und in Mengen verabfolgt, daß für prophylaktische oder therapeutische Zwecke eine wirksame Menge an die Nervenmembran geliefert und aufrechterhalten wird. Falls gewünscht, können die Verbindungen mit anderen aktiven Bestandteilen formuliert oder zusammen mit anderen Arzneimitteln verabfolgt werden oder Teil eines Therapieprogramms darstellen, das die Unterdrückung hoher Frequenzen der Nervenmembran umfaßt. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, Säureanlagerungssalze und quaternäre Ammoniumsalze eingeschlossen, sind für die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet. Säureanlagerungssalze starker Säuren, wie das Hydro-

030021/0 850

Chlorid, das Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulf onat , Benzolsulfonat u.dgl. sind besonders brauchbar. Auch die Salze beliebiger starker Lewis Säuren können verwendet werden.

Die Herstellung der s-Triazinone wird im allgemeinen durch Umsetzung eines geeigneten Amidinharnstoffes oder Amidinthioharnstoffes mit einer aktivierten Form eines Säureamids, eines Orthoesters oder eines Acylderivates, wie eines Vilsmeir Reagenzes bewirkt, das zu einem Ringschluß des Amidinharnstoffes bzw. Amidinthioharnstoffes unter Bildung des entsprechenden s-Triazinons bzw. s-Triazinthions führt. Die Zyklisierungsreaktion kann wie folgt dargestellt werden:

X NH

Il I

-NH-C-NH-C-N-c

I Acetal von Ν,Ν-disubsti- t\ 5 \

C-N-c + tuiertem Alkan- H* ' Λ-N

1 3 carbonsäureamid Λ ..

Vj/

Ν,Ν-disubst. Alkan- + Alkylierungs- Zyklisie-

carbonsäureamid mittel rungskomplex

X NH ν. „ „

-NH-C-NH-C-N< + Zyklisierungs-1 3 komplex

1 _{2 3}*

C N

030021/0850

Im obigen Formelschema bedeutet X Schwefel oder Sauerstoff. Die nicht besetzten Bindungen können beliebige geeignete Substituenten tragen, die durch den als Ausgangsprodukt verwendeten Amidinharnstoff bzw. Amidinthioharnstoff und das Zyklisierungsmittel bestimmt werden.

Die Umsetzung kann dadurch bewirkt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer einfach bei Raumtemperatur unter Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel vereinigt. Die Reaktionszeit kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches oder durch Anwendung von erhöhtem Druck oder von beidem verkürzt werden. Das ausgewählte Lösungsmittel sollte einen verhältnismäßig hohen Siedepunkt und einen niedrigen Damfpdruck haben, damit das Reaktionsgemisch auch über 100° C erhitzt werden kann. Dimethylformamid ist ein zweckmäßiges Lösungsmittel, insbesondere, wenn das Zyklisierungsreagenz aus einem Dimethylformamidderivat besteht. Jedoch können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe, aromatische Lösungsmittel, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid und andere, wie Methylacetat, Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, Ether, Acetamid und Tetrahydrofuran. Auch geeignete Mischungen von Lösungsmitteln können verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugs-

030021/0850

weise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt, obgleich die Gegenwart von Wasser tolerierbar ist. Wenn geringe Mengen Wasser vorhanden sind, kann dessen Wirkung durch die Verwendung eines Überschusses des Zyklisierungsmittels kompensiert werden.

Die Umwandlung der meisten Amidinharnstoffe in die entsprechenden s-Triazinonderivate kann in etwa 20 Minuten oder weniger bei Temperaturen in der Größenordnung von 100 bis 120° C erreicht werden. Ein zweckmäßiges Verfahren zur Durchführung der Zyklisierung besteht im Erhitzen des Reaktionsgemisches in einem geschlossenen Gefäß, so daß die Umsetzung unter autogenem Druck vor sich geht. Ein alternatives Verfahren besteht im Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß für etwa 1 Stunde oder mehr. Wenn als Ausgangsmaterial das Säureanlagerungssalz eines geeigneten Amidinharnstoffes verwendet wird, verläuft die Umsetzung in den meisten Fällen nahezu sofort bei Raumtemperatur. Wenn der Amidinharnstoff jedoch in Form der freien Base eingesetzt wird, setzt man vorteilhaft eine kleine Menge Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure und insbesondere Chlorwasserstoffsäure zu.

In den meisten Fällen kann das zyklisierte Endprodukt nach der direkten Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch, insbesondere wenn das Lösungsmittel hinsichtlich einer leichten Gewinnung des Endproduktes ausgewählt wur-

030021 /0850

de, durch Abfiltrieren gewonnen werden. Wenn das Produkt nicht leicht kristallisiert, kann man die s-Triazinonderivate in reiner Form durch Lösungsmittelextraktion isolieren, wofür man beliebige der herkömmlichen organischen Lösungsmittel verwendet, die mit Wasser nicht mischbar sind. Falls gewünscht, kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel weiter gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amidinharnstoffe sind bekannt und werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie sie z. B. in den US-Patentschriften 4 060 635, 4 058 557 und 4 147 804 beschrieben sind.

Das bevorzugte Zyklisierungsmittel ist Dimethylformamiddimethylacetal. In diesem Fall ist Dimethylformamid ein zweckmäßiges Lösungsmittel. Ein besonders bevorzugtes Reagenzsystem besteht aus einer Mischung von Dimethylformamid und Dimethylsulfat, wobei ein Überschuß an Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird. Solche Dimethylsulfat verwendende Systeme werden für die Zyklisierung hergestellt oder können in situ im Reaktionsgemisch gebildet werden, indem man die Reagenzkomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in das Reaktionsgefäß gibt.

030021/0850

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der wirksamen Triazinone, ferner neue therapeutische Zubereitungen.

Beispiel 1

Herstellung von l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on

Etwa 200 mg 1-(2',6'-Diethylphenyl)-3-methyl-amidinharnstoff-hydrochlorid wurden in eine kleine Phiole für einen Gaschromatographen eingeführt und in 1 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde mit 0,2 ml Dimethylformamid-dimethylacetal (DMF-DMA) versetzt. Die Phiole wurde verschlossen und 15 Minuten in einem Ofen auf 105° C erhitzt. Es wurden 7 Phiolen hergestellt. Der Inhalt der Phiolen wurde in einen Rundkolben mit langem Hals eingefüllt und zur Trockene eingedampft. Die feste Masse wurde in einer Mischung aus 30 ml Chloroform und 20 ml Wasser gelöst und darauf heftig in einem 60 ml Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde verworfen, dann wurden 20 ml Wasser zugefügt und erneut geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde mit etwa 10 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt und die Chloroformlösung dann in einen Kolben abdekantiert und zur Trockene eingedampft. Das feste Material wurde bei 70° C in etwa 80 ml einer Mischung aus Pentanon-2 und Hexan (30 : 10) gelöst. Die

030021/0850

Lösung wurde eingeengt und kristallisierte beim Kühlen. Die Kristalle wurden gesammelt und in einem Exsikkator mit P₂ ⁰R ^unter Vakuum 1 Stunde getrocknet; F: 210 bis 211° C.

In analoger Weise wurden aus entsprechenen Amidinharnstoffen die folgenden Verbindungen hergestellt.

Triazinone F

dimetnylamino-l ,2-dihydro-l, 3,5-triazin-2-on-hydro-

chlorid weißer Feststoff

l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-amino-1,2-dihydro-l,

3,5-triazin-2-on 258,5 - 259°C

l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l, 3,5-triazin-2-on-hydro-

chlorid 208 - 215 C

l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-n-butylamino-1,2-dihydro-l, 3,5-triazin-2-on-hydro-

chlorid 216 - 218 C

l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-ethylamino-1,2-dihydro-l, 3,5-triazin-2-on-hydro-

chlorid 199,5 - 203,5°C

l-(2'_f6'-Diethylphenyl)-4-amino-1,2-dihydro-l,3,5-

triazin-2-on > 250 C

l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-n-propylamino-1,2-dihydro- 1,3,5-triazin-2-on-

hydrochlorid 166,5 - 170 C

l-(2',6«-Diethylphenyl)-4-n-butylamino-1,2-dihydrol,3,5-triazin-2-on 178 - 179 C

030021 /0850

Triazinone F_

1-(2',6*-Dimethylphenyl)-4-

n-propylamino-1,2-dihydro-

l,3,5-triazin-2-on 191,5° - 193°C

l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-

ethylamino-1,2-dihydro-l,

3,5-triazin-2-on 193° - 194°C

Beispiel 2

Tabletten für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung gemäß der Erfindung können in einer Form hergestellt werden, die von Symptomen befreien, die mit der Leitung anomaler Nervenimpulse verbunden sind, wenn man täglich 4 bis 6 Tabletten einnimmt, die zwischen etwa 200 und 2000 mg Wirkstoff enthalten. Ein Beispiel für eine solche Formulierung ist nachstehend angegeben:

l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-

1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on 500 mg

Tricalciumphosphat 200 mg

Talkum 50 mg

Magnesiumstearat 10 mg Polyvinylacetat 40 mg.

Außerdem werden schützende inerte Träger, wie Ethylcellu- lose, Dibutylphthalat, Propylenglykol, Wachs (weiß und/oder Carbauba), Walrat, Methylenchlorid und destillierter Diethylether zugefügt. Die Bestandteile werden unter Bildung einer Tablette mit etwa 850 mg auf die kleinste Größe gepreßt.

030021/0 850 _o_,_TFD

_)B1Gu:al imspecied

- ^3A " 29A57Q2

Erfindungsgemäße therapeutische Zubereitungen werden unter Anwendung bekannter Techniken hergestellt, wobei man als Wirkstoff entweder die Base oder ein Salz zusammen mit nicht-toxischen Trägerstoffen verwendet, die in Übereinstimmung mit der besonderen gewünschten Form und den für die therapeutische Zubereitung gewünschten Eigenschaften ausgewählt werden.

Beispiel 3

Eine Charge von 1000 Tabletten, die jeweils 1 g l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-

1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on 1 kg

Dicalciumphosphat 1 kg

Methylcellulose USP . 75 g

Talkum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g.

Der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat werden sorgfältig gemischt und mit einer 7,5 %igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert. Anschließend wird die Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (Screen Nr. 8) geführt und an der Luft getrocknet. Die getrockneten Körnchen führt man durch ein

030021/0850

Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (Screen Nr. 12) und vereinigt sie unter sorgfältigem Mischen mit Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat. Anschließend wird die Zusammensetzung zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 4

Eine Charge aus doppelten Hartgelatinekapseln, von denen jede Kapsel 500 mg l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-ethylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Die angegebenen Mengen beziehen sich auf eine Kapsel.

l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-ethy1amino-1, 2-

dihydro-1,3,5-triazin-2-on 500 g

Dicalciumphosphat 500 g

Talkum 150 g

Magnesiumstearat 5 g.

Die Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in die oral zu verabreichenden Kapseln gefüllt, von denen etwa alle 4 Stunden eine genommen werden soll. Falls gewünscht, können Zubereitungen mit langsamer oder verzögerter Freigabe durch entsprechende Auswahl der Kapseln und der Bestandteile der Zubereitung hergestellt werden.

030021 /0850

Beispiel 5

Eine sterile Lösung für die intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion, die 10 mg l-(2',6'-Dimethylphenyl )-4-methy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid in jeweils 10 ml (1 : 1 Gewicht/Volumen) enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-(2■,6'-Dimethylphenyl)-4-ethylamino-l,2-

dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hyarochlorid 10 g

Benzylbenzoat 100 ml

Methylparaben 1 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsaatöl zum Auffüllen auf 500 ml.

Beispiel 6

10000 Tabletten für die orale Anwendung, von denen jede 50 mg l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on enthält, werden aus den folgenden Materialien hergestellt:

l-(2·,6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-

dihydro-1,3,5-triazin-2-on 500 g

Lactose U.S.P. 350 g

Kartoffelstärke 346 g.

Die Mischung wird mit einer alkoholisachen Lösung von 20 g Stearinsäure angefeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden die folgenden Bestandteile zugefügt:

030021 /0850

Kartoffelstärke U.S.P. 320 g

Talkum 400 g

Magnesiumstearat 500 g

Kolloidales Siliciumdioxid 64 g.

Die Mischung wird sorgfältig gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 7

500 Ampullen zu je 2 ml, die 15 mg 1-(2■,6'-Dirnethylphenyl)-4-ethy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on enthalten, werden aus den folgenden Materialien hergestellt:

l-(2·,6'-Dimethylphenyl)-4-ethylamino-

1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on 7,5 g

Ascorbinsäure 1 g

Natriumbisulfit 0,5 g

Natriumsulfit 1 g.

Beispiel 8 Kapseln werden wie folgt hergestellt:

15 g l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on,

3 g Magnesiumstearat

2 g feinteiliges Siliciumdioxid, das unter dem Warenzeichen CAB-O-SIL (Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, MA) erhältlich ist und

369 g Lactose werden sorgfältig miteinander gemischt.

030021/0850

Die Mischung wird in Gelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 500 mg der Zusammensetzung und damit 15 mg l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on.

Beispiel 9

50 g l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on und 5 g Propyl-p-hydroxybenzoat werden

3 gelöst und mit 2fach destilliertem Wasser auf 5000 cm verdünnt. Dann wird modifizierte Sorensen-Pufferlösung in einer Menge zugegeben, daß der pH-Wert auf 6,0 eingestellt wird. Natriumchlorid wird in solcher Menge in der Lösung gelöst, daß die Lösung isotonisch wird. Die endgültige Lösung wird durch ein bakteriologisches Filter geführt und das FiItrat in einem Autoklaven 15 Minuten auf 120 C erhitzt, worauf man eine parenteral anwendbare Lösung erhält, die 50 mg l-(2',6'-Diethylphenyl)-·4-methyl-

3
amino-1,3,5-triazin-2-on in 5 cm enthält.

scha:wo

030021/0850

Claims

UEXKÜLL Λ STOL3ERG PATC NTANWALTE BESELtRSTRASSE 4 D JOOO HAMBURG 52 2 ':, '■ 17 ü 2 F ROFESsiONAL representatives BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR J D FRHR von UEXKULL DR ULRICH GRAF STOLBERG DIPL ING JÜRGEN SUCHANTKE DIPL ING ARNULF HUBER DR ALLARD von KAMEKE DR KARL HEINZ SC HULME YER William H. Rorer, Inc. 500 Virginia Drive, Fort Washington, Pennsylvania 19034 V.St.A. (Prio.: 13. November 1979 US 959 858 - 16221) Hamburg, November 1979 Die Verwendung von 1,4-disubstituierten 1,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-onen zur Blockierung von Nervenimpulsen hoher Frequenz Zusatz zu Patent P.... (Unsere Akte 16216) PATENTANSPRÜCHE

1. Die Verwendung von 1,4-disubstituierten 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin-2-onen nach Patent (Patentanmeldung; u. Nr. 16216) mit der allgemeinen Formel

/JH=N

030021/0850

-2- 294Ü702

in der R. und R_? jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxy- oder Aralkylgruppen darstellen, R„ und R. jeweils niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome sind und R₁. Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Hydroxyalkylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome von R₁, R_?, R„ und R. mindestens 4 und nicht mehr als etwa 20 beträgt, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in Verbindung mit geeigneten Trägern und Hilfsstoffen zur Behandlung physiologischer Störungen, die durch Nervenimpulse hoher Frequenz ausgelöst werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Triazinonen R„ und R. jeweils die Methylgruppe sind.

3. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Triazinonen R„ und R₄ jeweils die Ethylgruppe sind.

4. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Triazinonen R_Q die Methylgruppe und R. die Ethylgruppe ist.

030021/0850

5. Die Verwendung nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Triazinonen R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist.

6. Die Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den Triazinonen R Wasserstoff ist.

7. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus l-(2',6'-Diethylphenyl)-4-methy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2-on besteht.

8. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus l-(2'-Methyl-6■-ethylphenyl)-4-ethylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2-on besteht.

9. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus l-(2■,6■-Diethyl-4¹-methylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2-on besteht.

10. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus l-(2',6■-Diethyl-4¹-methyl phenyl)-4-ethy1amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2-on besteht.

0 3 η :j 2 1 / 0 8 5 0

29A5702

11. Die Verwendung nach Anspruch 1 und 7 zur Anästhesiebehandlung.

12. Die Verwendung nach Anspruch 1 und 7 zur Behandlung von Rückenschmerzen.

13. Die Verwendung nach Anspruch 1 und 7 zur Behandlung von Trigeminus-Neuralgie.

14. Die Verwendung nach Anspruch 1 und 7 zur Behandlung von Muskelspasmen.

030021/0850