DE2035517C3 - 11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
in Gegenwart einer starken Base mit einer Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
(R)3P+ —
CHa(CH2)„ —
Po
umsetzt, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyirest, ein Aminophenylrest
oder Benzylrest ist und Y, R2 und Rj sowie η
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Erfindung betrifft neue 11-Aminoalkylidenmorphanthridine
der allgemeinen Formel
CHCH2(CH;), N
R.»
in der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, η O bis
und R2 und Rj einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für niedere Alkylresie mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl- oder
Isopropylrest.
Die crfindungsgcmiiUcn Verbindungen lassen sich auf
bequeme Weise aus den entsprechenden substituierten Mnrphiinthridoncndcrallgemeinen Formel
herstellen. Hierbei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die wie von R. G. Cooke und I. M.
Russell in »Tetrahedron Letters« 44,4587-88 (1968)
beschrieben, hergestellt werden können.
Beispiele für verwendbare Ausgangsvcrbindiingen
sind unter anderem:
11-Morphanthridon,
2-Chlor-l 1-morphanthridon.
2-Fluor-l 1-morphanthridon und
3-Chlor-l 1-morphanthridon.
2-Chlor-l 1-morphanthridon.
2-Fluor-l 1-morphanthridon und
3-Chlor-l 1-morphanthridon.
Die erfindungsgernäßen Verbindungen werden durch Umsetzung des 11 -Morphanthridons mit einer Aminoalkylphosphoniumverbindung
der allgemeinen Formel
(R)J"
CtI, CH2(CH,),, -N
R.,
ml .ι
ilu-iic HedeiiliinK besitzt,
worin R ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyirest, einen Aminophenylrest oder einen
Benzylrest bedeuten und R2. R] und η die vorstehend
genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumbutyl hergestellt. Die Reaktion
wird vorzugsweise unter Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel für die beiden Ausgangsverbindungen.
/. B. in Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa IO Stunden vollständig und das
gewünschte Morphanthridinderivat läßt sich auf herkömmliche Weise isolieren.
Das zuvor beschriebene Verfahren läßt sich durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
Y + (R)3P+-CH2CH2(CHa)n-N
Rj
CHCH2(CH2Jn-N
wobei R, Rj, Rj und η die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Die Aminoaücylphosphoniumverbindungen lassen
sich, wie in der US-Patentschrift 33 54 155 beschrieben,
gewinnen. Beispiele für verwendbare Verbindungen dieses Typs sind unter anderem:
3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid und
3-DiethylaminopropyItriphenylphosphonium-
3-DiethylaminopropyItriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid.
Beispiele für Veroindungen, die sich mit Hilfe des
beschriebenen Verfahrens gewinnen '-,ssen, sind unter
anderem:
1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-
morphanthridin,
2-Chlor-l 1 -(3-dimethyIaminopropyliden)-
2-Chlor-l 1 -(3-dimethyIaminopropyliden)-
morphanthridin.
1 1-(3-DiethylaminopropyIiden)-
1 1-(3-DiethylaminopropyIiden)-
morphanthridin und
2-Chlor-ll-(3-diethylaminopropyliden)-
2-Chlor-ll-(3-diethylaminopropyliden)-
morphanthridin.
Die Endprodukte existieren sowohl in der eis- als auch
in der trans-Form, welche sich trennen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wertvolle Arzneimittel erwiesen, insbesondere als
Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem sowie als Mittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit
sowie zur Behandlung von extrapyramidalen, durch Arneimittel verursachte Störungen. Bei Verhaltensstudien
an Mäusen zeigten
ll-(3-Dimethylamincpropyliden)-morphan-
thridinund
2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-mor-
2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-mor-
phanthridin
in einer Dosis von jeweils 10 mg/kg bei intraperitonealer
Verabreichung eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die Untersuchungen zeigten
ferner, daß die LDso-Werte der Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb von
150 mg/kg liegen.
Jede der zuvor erwähnten Verbindungen wurde auch auf ihre Antitremorwirksamkeit untersucht. Bei diesen
Tests wurden die Verbindungen Mäusen in einer Dosis von O1J bis 30 mg/kg intrapcritoneal verabreicht, bevor
sie mit Oxotremorin behandelt wurden. Bei Verabreichung von Oxotremorin an normale tinbehandelte Tiere
treten ein Tremor, eine Rigidität sowie parasympathomimische
Stimulierung auf. welche den Symtomen der M)
Parkinsonschen Krankheit äußerst stark ähneln. Die Ähnlichkeit zwischen dem durch Oxotremorin hervorgerufenen
Verhalten bei Tieren mit den Symptomen der Parkinsonschen Krankheit bei Menschen sowie die
Tatsache, daß alle zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeigneten Mittel auch die Oxotremorinwirkung
bei Tieren blockieren, haben dazu geführt, daß Oxotremorin allgemein zur Untersuchung von Arzneimitteln
auf Antiparkinsonaktivität Verwendung findet. Mit 8 mg/kg der oben angegebenen Verbindungen
vorbehandelte Tiere erwiesen sich als vollständig geschützt gegenüber der Wirkung des Oxotremorins.
Die Untersuchungen zeigten, daß für die Verbindungen der EDjo-Wert für die Antitremorwirksamkeit bei
intraperitonealer Verabreichung etwa 4 mg/kg beträgt. Dabei ist es bedeutsam, daß die Blockierung des
Oxotremorins bei Dosierungen erreicht wurde, bei denen praktisch noch keine unerwünschten Nebeneffekte,
z. B. eine Mydriasis, auftreten.
Bei Verwendung als Arzneimittel finden die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze
Anwendung. Derartige Säureadditionsalze lassen sich auf herkömmliche Weise leicht herstellen, z. B. durch
Umsetzung mit einer geeigneten Säure in einem Lösungsmittel für beide Ausgangsstoffe und anschließende
Abtrennung des Lösungsmittels zur Isolierung des gewünschten -Salzes. Beispiele für geeignete Säuren
sind Salzsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure.
Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen lassen
sich auf herkömmliche Weise unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmiüel, wie Methylchlorid, Mc·
thyliodid oder Ethylbromid herstellen.
Eine Dosierung der aktiven Wirkstoffe ist durch Kombinierung derselben mit einer größeren Menge
eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel und anschließende Aufteilung des
Gemisches in Einzeldosen, die für eine orale oder parenterale Verabfolgung geeignet sind, möglich.
Die Einzeldosis enthält im allgemeinen zwischen 5 und 250 mg der aktiven Bestandteile. Eine oder mehrere
dieser Einheiten kann täglich verabfolgt werden, abhängig von der Körpergröße und dem Zustand des
Patienten. Im allgemeinen wird jedoch die lägliche Dosis 150 mg an aktiver Verbindung je kg Körpergewicht
nicht überschreiten.
Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung ist beispielsweise die folgende:
Tabletten
| 1 l-(3-DimethyIaminopropyliden)- | 25 g |
| morphanthridin | 4g |
| Methylcellulose(400cP) | 9g |
| Lactose | 0,4 g |
| Magnesiumstearat | 1,6 g |
| Stärke | |
Die pulverformigen Substanzen ohne das Magnesiumstearat
werden mit Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 1 mm
hindurchgeschickt und bei 500C getrocknet. Anschließend
wird das Magnesiumstearat eingemischt, worauf Tabletten von 40 mg Gewicht gepreßt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
11 -(3-DimethylaminopropyIideti)-morphanthridin
11 -(3-DimethylaminopropyIideti)-morphanthridin
Unter Kühlen wurden einer Aufschlämmung von 16,4 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminoprcpyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid
in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 0,064 Mol Lithiumbutyllösung
zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und tropfenweise
mit 4,97 g (0,029 Mol) 11-Morphanthridon in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 1,5
Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wieder gekühlt,
mit 20 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter
wäßriger Salzsäure sowie Benzol behandelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Kaliumhydroxid
alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wurde über
Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und schließlich destilliert, wobei 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)
morphanthridin, Kp.o.o5 188 bis 2000C, erhalten
wurde. Die Base wurde anschließend in das Bis-cyclohexylsulfamat,
Fp. 116 bis 117°C,überführt.
din als viskoses Öl, Kp^os 180 bis 2000C, erhalten. Dns öl
wurde über Silicagel unter Verwendung von Benzol/
Methanol im Verhältnis 4 :1 als Elutionsmittel chromatografiert,
Fraktionen von insgesamt 0,77 g wurden aufgefangen und erneut destilliert, wobei 2-Chlor-l 1 -(3-dimethylaminopropylidenj-morphanthridin
als gelbe viskose Base erhalten wurde.
Analyse für C19H20CIN2
Berechnet: C 73,18, H 6,46, N 8,99,
gefunden: C 73,30, H 6,62, N 8,90.
gefunden: C 73,30, H 6,62, N 8,90.
Zur Bestimmung der überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß Beispiel 1, d.h. 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin, und
Beispiel 2, d.h. 2-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropiyliden)-morphanthridin
hinsichtlich \<rer Anti-Parkinson-Wirksamkeit und ihrer antipsychtnisrhen Wirksamkeit
mit
Verbindung A: Trihexyphenidyl-hydrochlorid (d.h.
a-Cyclohexyl-a-phenyl-1-piperidin-
propanol-hydrochlorid),
Verbindung B: Benztropinmesylat(d. h. 3-(Diphenyl-
Verbindung B: Benztropinmesylat(d. h. 3-(Diphenyl-
methoxy)-8-methyl-8-azabicyclo-
[3,2,1 ]octan-methr.nsulfonat),
Verbindung C: 2-Chlor-l l-(4-methyl-l-piper-
Verbindung C: 2-Chlor-l l-(4-methyl-l-piper-
azinyl)dibenz[b,f][l,4]-oxazepin.
Verbindung D: 2-Chlor-N,N-dimethyl-10 H-pheno-
Verbindung D: 2-Chlor-N,N-dimethyl-10 H-pheno-
thiazin-10-propanamin,
Verbindung E: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-
Verbindung E: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-
1-piperidinyl]-l-(4-fluorphenyl)-
l-butanon
Analyse
Berechnet: C 58.64, H 7.30. N 8.82,
gefunden: C 58.90, H 7.55. N 8.82
gefunden: C 58.90, H 7.55. N 8.82
2-Chlor-l l-(3dimethylaminopropyliden)-morphanthridin
Einei gekühlten Aufschlämmung von 5,1 g (0.01 Mol)
3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid
in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,02 Mol Lithiumbutyllösung zugesetzt. Das
Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und mit 1,9 g (0.OO791 Mol) 2-Chlor-l I-morphanthridon
(Fp. 130,50C) in 20 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde IV2 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt, 11 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, gekühlt, mit 7 ml
Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter kalter Salzsäure und
mit Benzol behandelt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mi' Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und
mit Äther extrahiert. Die Ätherextin'.kte wurden üb^r
Kaliumcarbonat grt-ocknet, filtrier! und eingeengt, worauf der Rückstand destilliert wurde. Es wurde
2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthriverglichen.
A. Anti-Parkinson-Wirksamkeit
Oxotremorin bewirkt bei allen Arten von Lebewesen durch Stimulierung der muscariiiischen cholinergischen
Rezeptoren im Gehirn Tremor. Anti-Ptrkinson-Mittel blockieren diesen Tremor. Klinisch wirksame Präparate,
wie Verbindung A und Verbindung B bewirken ebenfalls beachtliche periphere cholinergische Blockade, wie z. B.
Mydriasis. Daher würden Präparate, welche Oxotremorin-Tremor mit relativ geringer mydriatischer Wirksamkeit
blockieren, eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Verbindungen darstellen.
Zur Untersuchung der Anli-Parkinson-Wirksamkeit wurden Gruppen von Mäusen logarithmisch zunehmende
Dosen von Standard-Verbindungen oder zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht. 30
Minuten später wurden die Tiere auf das Ausmaß der Pupillar-Dilatation untersucht. Unmittelbar anschließend
wurden jedem Tier 0,165 mg/kg Oxotremorin intravenös injiziert. 2 Minuten später wurden die Tiere
hinsichtlich de" Stärke des Tremors an einer Skala von 0 — 4 beurteilt. Die Dosis-Reaktions-Kurven für den
mydriatischen Effekt und die Tremor-Inhibierung wurden aufgetragen und die EDy-Werte wurden
bestimmt. Die Anti-Tremor-EDso-Werte wurden durch
die mydrtaliselieti EDso-Wci ic gcie-iii, um cm Vei näilm*
zu erzielen, welc^.ps die Wirksamkeit oder Potenz in der
Peripherie relativ zum Gehirn anzeigt. Je niedriger das Verhältnis ist, desto niedriger ist die Neigung der
Verbindung für die Nebenwirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Antiparkinsonismus-Aktivität bei Mäusen
| Untersuchte | IU)50 | IU)50 | Neben |
| Verbindung | wirkung, | ||
| Anti-Trcmor, | Mydriasis, | Verhältnis | |
| mg/kg, i. p. | mg/kg, i. p. | ||
| Verbindung | 1,4 | 6,5 | 0,22 |
| von Beispiel 2 | |||
| Verbindung | 3,3 | 10.2 | 0,32 |
| von Beispiel I | |||
| Verbindung Λ | 9,5 | 1,9 | 5,0 |
| Verbindung B | 2,3 | U | 2,09 |
Aus den in Tabelle I zusammengestellten Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäöen Verbindungen
erheblich vorteilhafter sind als die Vergleichsvcrbindungen A oder B.
B. Antipsychotische Wirksamkeit
Die potentielle antipsychotische Wirksamkeit einer chemischen Verbindung wird durch Messen der
Fähigkeit der Verbindung, das Vermeidungsverhalten bei Ratten zu inhibieren, bestimmt. Ratten wurden
trainiert, eine Käfigüberquerung vorzunehmen, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden.
Nach dem Training besitzen die Tiere eine stabile Überquerungsrate (Reaktionen), ζ. B. 3-4 pro Minute.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in logarithmisch zunehmenden Dosen verabreicht
und die prozentuale Abnahme der Vermeiduni (Reaktionsrate) wurde über eine Zeitspanne von eine
Stunde im Vergleich zu der Vermeidungsrate voi Kontrolltieren gemessen. Die maximale prozentual·
Abnahme der Vermeidungs-Rate wurde als Funktioi der Dosis aufgetragen und der EDw-Wert (50prozentigi
Abnahme der Vermeidungs-Rate) wurde bestimmt.
Das Potential einer antipsychotisch wirkendei Verbindung, extrapyramidale Nebenwirkungen zu pro
duzieren, wurde nach einer Methode bestimmt, welchi die Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, da
durch Apomorphin bedingte stereotype Verhalten bc Ratten zu blockieren, umfaßt. Das letztere wird al
abnormale Schnupper-, l.eck , Kau- und N.ig-Aktivitä
definiert und wird an einer Skala von 0—3 bewertet. Dii Testverbindungen wurden in logarithmisch zunehmen
den Dosen an Ratten in Gruppen von 5 oder Il verabreicht. 30 Minuten später wurden 1,0 mg Apomor
phm subkutan an jede Ratte verabreicht und dii
prozentuale Inhibierung des stereotypen Verhalten (Prozent der Tiere mit einer Bewertung von weniger a!
2) wurde bestimmt. Diese prozentuale Inhibierunj wurde als Funktion der Dosis der Testverbindunj
aufgetragen und der ED™-Wert (50prozentige Inhibie
rung) wurde bestimmt. Der EDw-Wert für dii
Inhibierun? der Vermeidung wurde durch den EDw
Wert für die Inhibierung des stereotypen Verhalten geteilt, wobei ein Verhältnis für antipsychotischi
Wirksamkeit relativ zur Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekt erhalten wird, je niedriger das Verhältni
ist, desto geringer ist die Neigung für den Nebeneffekt Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sine
in Tabelle 11 zusammengestellt.
Antipsychotische Wirksamkeit und Neigung zu Nebenwirkung bei Ratten
| Untersuchte Verbindung | ED50, Inhibierung d. | ED5O, Inhibierung d. | Nebenwirkung, | Klinische |
| Vermeidungsverhal | stereotypen Apomor- | Verhältnis | Neben | |
| tens, mg/kg, i. p. | phin-Verhaltens | wirkungen | ||
| ■Tig/ig, 1. f.. | ||||
| Verbindung von Beispiel 2 | 3,0 | 14,5 | 0,21 | *) |
| Verbindung D | 3,0 | 7,1 | 0,42 | ++ |
| Verbindung C | 0,08 | 0,26 | 0,31 | ++ |
| Verbindung E | 0,25 | 0,5 | 0,5 | + + + |
*) In klinischen Versuchen traten keine auf
Die in der vorstehenden Tabelle II zusammengestellten Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
weniger Neigung zu Nebeneffekten besitzen als die Vergleichsverbindungen.
Claims (2)
- Patentansprüche:I. I I-Aminoiilkylidenmorphunthridine der allgemeinen FormelCHCH2(CH2),- Nin der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, η 0 bis 4 und R2 und Rj einen niederen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ',dadurch gekennzeichnet, daß manein Morphanthridon der allgemeinen Formel
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