[go: up one dir, main page]

DE2835369A1 - Amin- und amidin-derivate von glyzerin und propandiolen und ihre verwendung als antivirenmittel - Google Patents

Amin- und amidin-derivate von glyzerin und propandiolen und ihre verwendung als antivirenmittel

Info

Publication number
DE2835369A1
DE2835369A1 DE19782835369 DE2835369A DE2835369A1 DE 2835369 A1 DE2835369 A1 DE 2835369A1 DE 19782835369 DE19782835369 DE 19782835369 DE 2835369 A DE2835369 A DE 2835369A DE 2835369 A1 DE2835369 A1 DE 2835369A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
compound
hexadecyl
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782835369
Other languages
English (en)
Other versions
DE2835369C2 (de
Inventor
Allen Richard Kraska
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2835369A1 publication Critical patent/DE2835369A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2835369C2 publication Critical patent/DE2835369C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Amin- und Amid in—derivat e von Glyzerin und Propandiolen und ihre Verwendung als Antivirenmittel
Die Erfindung "betrifft neue Amin- und Amidin-derivate von Di-O-(n-höheren-alkyl und -alkenyl)—glyzerinen und -propandiolen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, welche zur Bekämpfung von Vireninfektionen bei Säugetieren vorteilhaft sind.
Virusinfektionen., welche Säugetiere einschließlich Menschen befallen, sind normalerweise ansteckende Krankheiten, die große menschliche Leiden und wirtschaftlichen Verlust bedingen. Unglücklicherweise ist das Auffinden von Verbindungen mit Antivirusaktivität sehr viel komplizierter und schwieriger als das Auffinden von antibakteriellen Mitteln und Antipilzmitteln. Dies ist teilweise der engen Strukturähnlichkeit von Viren mit der Struktur von bestimmten, essentiellen ZeIlbestandteilen wie Eibonuclein- und Deoxyribonucleinsäuren zuzuschreiben. Dennoch sind zahlreiche, nicht zu den Viren gehörige, "Antivirenmittel" in der Literatur beschrieben, d.h. Substanzen, welche "entweder einen schützenden oder therapeutischen Effekt bis zum klar nachweisbaren Vorteil bei dem mit Viren befallenen Gast bilden können, oder es handelt sich um irgendwelche Materialien, welche in signifikanter Weise die Antikörperbildung fördern, die Antikörperaktivität verbessern, die nicht-spezifische Resistenz verbessern, die Konvaleszenz beschleunigen oder Symptome unterdrücken", siehe Herrman et al., Proc. Soc. Explt. Biol. Med. 103 (1960), 625· Die Liste der angegebenen Antivirenmittel umfaßt - um einige wenige aufzuzählen - Interferon und synthetische Materialien wie Amantadinhydrochlorid, Pyrimidine, Biguanide, Guanidin, Pteridine und Methisazon. Wegen des ziemlich engen Bereiches von Vireninfektionen, welche durch jedes dieser derzeit im Handel erhältlichen Antivirenmittel
909808/1020
"behandelt werden kann, sind neue synthetische -tüitivirenmittel als potentiell wertvolle Ergänzungen der "Waffen" der medizinischen Technologie willkommen.
Die Zellen von Säugetieren bilden als Ansprechen auf Virusinfektionen eine Substanz, welche es den Zellen möglich macht, der Vermehrung einer Vielzahl von Viren zu widerstehen- Diese Viren resistierenden oder Viren störenden Substanzen werden als "Interferone" bezeichnet. Die Interferone sind Glycoproteine, die in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften verschieden sein können, welche jedoch alle die gleiche biologischen Eigenschaften zeigen, nämlich daß sie einen großen Bereich von nicht miteinander verwandten Viren hemmen, daß sie keine toxischen oder anderen schädlichen Effekte auf Zellen besitzen und daß sie artspezifisch sind, siehe Lockart, Frontiers of Biology, Vol. 2, "Interferons", herausgegeben von Finter, ¥. B. Saunders Co., Philadelphia (1966), S. 19/20.
Bislang wurde jedoch noch keine praktische, wirtschaftliche Methode zur Herstellung von exogenem Interferon für die routinemäßige, klinische Anwendung gegen Vireninfektionen entwickelt. Eine alternative Annäherung zur Bildung von Interferon wurde daher verfolgt, wobei diese die Applikation einer "Nichtvirensubstanz" bei dem zu schützenden oder zu behandelnden Säugetier umfaßt, welche die Bildung von Interferon in den Zellen stimuliert oder induziert. Das auf diese Weise gebildete Interferon wird als "endogenes" Interferon bezeichnet.
In der US-Patentschrift 2 738 351 ist angegeben, daß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
CH-Z-ALX-B
909808/1020
worin jeder der Rest R,, und Rp- ein Alkyl— r Aralkyl-, Aryl—, Cycloalkyl-, nitrosub situiert er Aryl-* halo gensubstituiert er Aryl-, alkylsubstituierter Aryl- oder alkoxysubstituierter Aryl-Rest ist, jeder der Reste X, X und Z Sauerstoff, Schwefel oder Sulfonyl sein kann, AIK ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylenrest mit Ί- "bis G Kohlenstoffatomen ist und B Di(nieder)-alkylamino, Piperidino, Morpholine, Pyrrolidino,(Niederalkyl)-pyrrolidino, N'-Alkyl-piperazino oder Pipecolino sein kann,Mittel zur lokalen Anaesthesie sind:. Weiterhin werden alternative synthetische Wege in Spalte.i, Zeilen 5?-?O dieser US-Patentschrift diskutiert und Zwischenprodukte der o"ben angegebenen Formel genannt, worin B Amino und (Niederalkyl)-amino ist. Jedoch enthält keine der spezifisch angegebenen Verbindungen dieser US-Patentschrift einen R^,- oder Ro-Alkylrest höher als n-Pentyl. Weiterhin sind in keiner dieser Verbindungen die beiden Reste R/, und R£ Alkyl und beide Reste X und Ϊ Sauerstoff.
Verbindungen mit Wirkung als Insektizide und Mitizide (MiI-benvertilgungsmittel) der folgenden Formel
R2-CH.
worin R^ und R2 unter anderem jeweils Niederalkylthio sein können, q. = 0 bis 5 ist und A u. a. ein !-Piperidino oder M(niederalkyl)-amino sein kann, sind in dem japanischen Patent J7-6042-177 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte, neue Amin- und Amidinderivate von Di-O-(n-höheren-alkyl und -alkenyl)-glyzerinen
909808/1020
und -propandlolen in der Lage sind, Vireninfek^ionen bei Säugetieren zu bekämpfen.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formeln:
R1-O-CH0
1 ι 2
R2-O-CH2
R-O-CH
1 I
)pNHR3
fCH_) NHR., η 2 ρ 3
II,
R1-O-CH2
NH CH-O-W-C=NH.
R2-O-CH2
NH CHo-O-W-C=NH,
R1-O-CH Rn-O-CH-
oder
CH
CH2NH2
III,
IV,
909808/1020
worin bedeuten:
E^i und Sp einen n-Alkylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoff atomen oder einen n-Alkenylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher keine Doppelbindung in der 1-Stellung aufweist; Y einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die zwei Wertigkeiten an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen vorliegen, den Rest
OH -CH0-CH-CH0-
C.
einen ortho-, meta- oder para-Phenylendimethylenrest, den Rest
(CH2)q-
worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die übriggebliebene Bindung an 0 gebunden ist, oder den Rest
worin die übriggebliebene Bindung an 0 gebunden ist; Z einen Alkylenrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, wobei die beiden Wertigkeiten an unterschiedliche Kohlenstoffatome gebunden sind, einen ortho-, meta- oder para-Phenylendimethylenrest, den Rest
worin q. eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die -(C^) -Gruppe an -(CH2)JNHR;, gebunden ist, oder den Rest
909808/1020
1-CH2-
OH
worin die -CH-CH2-GrUpPe an -(CH2) UHR, gebunden ist; R, ein Wasserst off atom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen £>-Hydroxy-(n-alkyl)-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
m, η und ρ jeweils 0 oder 1, wobei die Summe von m, η und ρ 0 oder 1 ist, R^ ein Wasserstoffatom ist, wenn m die Bedeu tung 0 hat, und R, eine andere Bedeutung als 6>-Hydroxy-(nalkyl) besitzt, wenn m die Bedeutung 1 hat und Y der Rest
OH -CH-CHp-
W einen Alkylenrestmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden Wertigkeiten an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen vorliegen, falls W eine andere Bedeutung als Methylen besitzt, einen ortho-, meta- oder para-Phenylenrest oder den Rest
worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist. Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I bis Formel V.
Die Erfindung betrifft sowohl die neuen, als Antivirenmittel wirksamen Verbindungen der Formeln I bis V, neue Arzneimittel, welche eine als Antivirenmittel wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I bis V als essentiellen, aktiven Inhaltsstoff, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten, ein neues
90 9808/1020
283536'
Verfahren zur prophylaktischen Steuerung einer Vireninfektion bei einem Säugetier, wobei dieses die Applikation einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I bis V zur prophylaktischen Steuerung dieser Vireninfektion umfaßt, sowie ein neues Verfahren zur Induktion der Bildung von Interferon bei einem Säugetier, wobei dieses die Applikation einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I bis V zur Induktion der Bildung von Interferon umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Antivirenaktivität gegenüber einer großen Vielzahl von Viren in vivo bei Säugetieren und in vitro bei Kulturen aus Säugetiergewebe. Wenigstens ein wesentlicher Anteil dieser Aktivität ergibt sich aus der Fähigkeit dieser Verbindungen zur Induktion der Bildung von Interferon in den Zellen, d. h. von endogenem Interferon.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren" Säureadditionssalzen sind solche Salze zu verstehen, welche bei den applizierten Dosierungen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, welche eingesetzt werden können, umfassen solche wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Phosphat-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Hexafluorophosphat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Propionat-, Butyrat-, Sulfosalicylat-, Maleat-, Laurat-, Malat-, Fumarat-, Succinat-, Oxalat-, Tartrat-, Ams onat-(4,4-·- Diamino-stilben-2,2'-disulf onat) , Pamoat-(1,1'-Methylen-bis^-hydroxy-J-naphthoat), Stearat-, 3>-Hydroxy-2-naphthoat-, p-Toluolsulfonat-, Methansulf onat-, Lactat- und Suramin-salze.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I bis V besteht aus den Hydrochloridsalzen der Basen der Formeln I bis V.
909808/1020
Eine andere "bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I bis V besteht aus Verbindungen, worin R^ und E2 jeweils ein n-Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I bis V besteht aus solchen Verbindungen, worin R^ und Ro 5e~ weils ein n-Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen sind und diese die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I bis V besteht aus solchen Verbindungen, worin R/, und R^ jeweils ein n-Hexadecylrest sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formeln I. Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel II. Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel V.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formeln I und II besteht aus solchen Verbindungen, worin m=1, n=0, ρ =0
sind und R-, ein Wasser st off atom ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II besteht aus solchen Verbindungen, worin m = 1, η = O, P=O sind, R, ein Wasserstoffatom ist und X ein geradketti-
ger Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II besteht aus-solchen Verbindungen, worin m = 1, η = O, p=0 sind, R, ein Wasserstoffatom ist und X ein ortho-, meta-
oder para-Ehenylendimethylenrest ist.
Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen und ihre
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze:
1,3-Di-O-(n-hexade cyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyz erin 1,2-Di-O-(n-hexade cyl)-3-0-(3-aminopropyl)-glyzerin
1,3-Di-O- (n-hexade cyl)-2-0- (met a-aminomethylbenzyl)-glyzerin 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(meta-aminomethylbenzyl)-glyzerin
909808/1020
Λ , 2-Di-O- (n-t et r ade cyl) -3-0- (met a-aminomethylb enzyl) -glyz er in Λ ,3-2i-0-(n-liexadecyl)-2-0-(meta-amiiiometliylp]ienyl)-slyzeriii 1,3-Di-O- (n-hexade cyl) -2-0- (para-aminomethylpheny 1) -gly ζ er in Λ , 2-Di-O- (n-hexadecyl)-3-0- (para-aminomethylphenyl) -glyz er in 1,2-Di-(n-hexade cyl oxy)-3-(me ta-aminomethy Ib enzylamino)-propan
1,2-Di- (n-hexade cyloxy) -3-aminomethylpr opan
1 ,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(meta-amidinobenzyl)-glyzerin Λ -C2,3-Di-(n-oetadecyloxy)-propyl]-4-aminomethyl-4—phenylpiperidin.
1 - C 2,3-Di- (n-hexade cyloxy) -propyl ] —^-aminomethyl-^i—phenylpiperidin
1 - C2,3-Di- (n-t et r ade cyloxy) -propyll -^-aminomethyl-^-phenyl-
piperidin.
Die Verbindungen der Formeln I und II können aus dem geeigneten Λ ,2-Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerin und 1,3-Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerin als Ausgangsmaterialien nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können hergestellt werden:
a) Verbindungen, worin m = 1, R^ = H und X = 3-£)ropylen sind, durch Kondensation des Ausgangsmaterials mit Acrylnitril in wäßriger Lösung unter stark basischen Bedingungen unter Bildung des 2-Cyanoäthylderivates, das dann hydriert wird;
b) Verbindungen, worin m = 1, E^ = H und Y = 2-Äthylen sind, durch Umsetzung des 2-Cyanoäthylderivates des Ausgangsmaterials mit Ameisensäure unter stark sauren Bedingungen unter Bildung des 2-Carboxyäthylderivates, das dann unter stark sauren Bedingungen mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird;
c) Verbindungen, worin m = 1, R^ = H und Y = 4-Butylen sind, durch Hinzufügung eines Allylrestes an das Ausgangsmaterial durch Umsetzung hiervon mit einem Allylhalogenid unter stark basischen Bedingungen, Hydroborierung des Allylderivates, Oxidation des erhaltenen Zwischenproduktes mit Wasserstoffperoxid in basischer, wäßriger Lösung zu dem
909808/1020
3-Hydroxypropylderivat, Umsetzung des 3-Hydroxypropylderivates mit einem SuIfonylchlorid, RSO-Cl, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, unter "basischen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden SuIfonatesters, z. B. des Tosylates, Substitution einer Cyanogruppe für die ESO^-Gruppe durch Umsetzung mit Natriumcyanid und anschließendes Reduzieren des erhaltenen J-Cyanopropylderivates;
d) Verbindungen, worin m = 1, R5. = H und Y = 2-Propylen sind, unter Befolgung der Arbeitsweise (c) bis einschließlich der Wasserstoffperoxidoxidationsstufe, Isolation des 2-Hydroxypropyloxidations-Nebenproduktes und dann Durchführung der restlichen Stufen der Arbeitsweise (c) unter Verwendung von Natriunazid anstelle von Natriumcyanid an dem 2-Hydroxypropylderivat;
e) Verbindungen, worin m = 1, R2. = H und Y = 2-Hydroxy-3-propylen sind, durch Oxidation des Allylderivates des Ausgangsmaterials mit einer Percarbonsäure, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, zu dem 2,3-Epoxypropylderivat und Umsetzung hiervon mit Katriumazid zur Bildung des 3-Azido-2-hydroxypropy!derivates, welches dann reduziert wird;
f) Verbindungen, worin m = 1, R^ = H und Y = Phenylendimethylen sind, durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Cyanobenzylhalogenid unter stark basischen Bedingungen und anschließende Reduktion des erhaltenen Cyanobenzylderivates mit einem Hydridreagens wie Lithiumaluminiumhydrid;
g) Verbindungen, worin m = 1, R2. = H, Y der Rest
909808/1020
und q. = eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Sulfonyl chlor id, RSOpCl, ζ. B. p-Toluolsulfonylchlorid, unter basischen Bedingungen unter Bildung des entsprechenden SuIfonatesters, z. B. des Tosylates,von Di-O-(η-höherem-alkyl oder -alkenyl)-glyzerin Substitution einer Cyanophenoxy- oder 6>-Cyanoalkylphenoxygruppe für die RSO^-Gruppe durch Umsetzung mit z.B. Natriumcyanophenolat und anschließende Hydrierung des erhaltenen Cyanophenyl- oder Cyanoalkylphenylderivates des Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmat erials;
h) Verbindungen, worin m = 1 ,R*= n-Alkyl und Y ein anderer Best als die Reste
OH -CHo
ι ^
oder
OH
I -j CH-CH2-
sind, durch Acylierung der entsprechenden Verbindung, worin K, = H ist, mit einem Acylhalogenid unter basischen Bedingungen und anschließende Reduktion des erhaltenen IT-Acylderivates;
i) Verbindungen, worin m = 1, R^ = Isopropyl und T ein anderer Rest als die Reste
OH ^
-CH2-CH-CH2- oder || -f—CH-CH2-
sind, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, worin R^ = H ist, mit Aceton unter sauren Bedingungen und Hydrierung des erhaltenen Imins, z. B. mit Natriumborhydrid;
909808/1020
j) Verbindungen, worin m=1, E, ein anderer Rest als ein H-Atom und Y = 2-Äthylen sind, durch Oxidation des Allylderivates des Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmaterials durch aufeinanderfolgende Behandlung in Anwesenheit von Wasser mit Osmiumtetroxid (oder Kaliumpermanganat) und Kaliumperjodat zu dem Formylmethylderivat, Umsetzung des Formylmethylderivates mit dem Amin R^NHp unter sauren Bedingungen und Hydrierung des N-Alkyliden- oder N-Hydroxyalkylidenproduktes;
k) Verbindungen, worin m = 1, E, = Alkyl und Y =
OH -CH2-CH-GH2-
sind, durch Umsetzung des 2,3-Epoxypropylderivates des Ausgangsmaterials mit dem Amin R^NHp;
l) Verbindungen, worin ρ = 1 ist, durch Umsetzung eines SuIfonatesters, z. B. des Tosylates, des geeigneten Di-O-(nhöheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerins - hergestellt aus dem Ausgangsmaterial wie beim Weg g) - mit Natriumcyanid und anschließende Hydrierung des erhaltenen Cyanoderivates von Di-(η-höherem-alkoxy oder -alkenyloxy)-propan;
m) Verbindungen, worin η = 0, m = 0 und ρ = 0 sind, wie bei Weg 1) unter Verwendung von Natrxumazid anstelle von Natriumcyanid;
n) Verbindungen, worin η = 1 und Z = 3-Propylen sind, durch Kondensation der entsprechenden Verbindung, worin m = 0, η = 0 und ρ = 0 sind9 mit Acrylnitril in wäßriger Lösung unter stark basischen Bedingungen zur Bildung des F-(2-Cyanoäthyl)-aminoderivates von Di-(n-höherem-alkyloxy oder -alkenyloxy)-propan, xielches dann hydriert wird;
ο) Verbindungen, worin η = 1 und Z = Phenylendimethylen sind, durch Umsetzung eines Xylylendiamins mit einem SuIfonatester, z. B. dem Tosylat, des geeigneten Di-O-(n-höherenalkyl oder -alkenyl )-glyz er ins; und
p) Verbindungen, worin m = 1, R, = Alkyl und Ϊ der Rest
sind, durch Reduktion eines Cyanobenzylderivates des Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmat erials zu dem Formylbenzylderivat, Reduktion des Formylbenzylderivates in Anwesenheit von Trimethylsulfoniumjodid zu dem 1,2-Epoxyäthylbenzylderivat und Umsetzung des zuletzt genannten Derivates mit dem Amin R
Dem Fachmann auf dem Gebiet ist klar, daß weitere Verbindungen der Formeln I und II unter Anwendung von offensichtlichen Variationen der zuvor aufgeführten Synthesemethoden hergestellt werden können.
Die Verbindungen der zuvor genannten Formeln III und IV können ebenfalls aus den geeigneten 1,2-Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmaterialien und 1 ,3-Di-0-(nhöheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmaterialien nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen, worin V = Phenylen ist, durch Kondensation eines Cyanophenylderivates des Ausgangsmaterials mit Äthanol oder Äthanthiol in einem mit Chlorwasserstoff gesättigten, inerten Lösungsmittel wie Dioxan unter Bildung des entsprechenden Äthylbenzimidat- oder Äthylthiobenzimidathydrochlorida, anschließende nucleophile Substitution mit Ammoniak und Entfernung von Äthanol oder Äthanthiol, die
909808/1020
in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol durchgeführt wird, hergestellt werden. Solche Verbindungen, worin W der folgende Rest ist:
-CH2
können in ähnlicher Veise aus einem Cyanobenzy!derivat des Ausgangsmaterials hergestellt werden. Verbindungen, worin W = Alkylen bedeutet, können in gleicher Weise aus dem geeigneten Cyano-(niederalkyl)-derivat des Ausgangsmaterials hergestellt werden. Wenn W = Methylen bedeutet, kann dieses Derivat durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit Chlor-, Bromoder Jodacetonitril hergestellt werden.
Verbindungen der zuvor genannten .Formel V können aus den geeigneten 1,2-Di-O-(n-höheren-alkyl oder -alkenyl)-glyzerinausgangsmaterialien nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Tosylderivat des Ausgangsmaterials mit 4-Cyano-4—phenylpiperidinhydrochlorid umgesetzt und die erhaltene Verbindung dann reduziert werden.
Säureadditionssalze der Basen der Formeln I-V können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Vermischen der Amin- oder Amidinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel mit der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder Ausfällen bei Zugabe eines Nichtlösungsmittels für das Salz. Hydrochloridsalze können in einfacher Weise durch Durchleiten von Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Amin- oder Amidinverbindung in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich, besitzen zahlreiche der isolierten Hydrochlorid- oder Dihydrochloridsalze der Basen der Formeln I-V die Neigung, einen beträchtlichen Wassergehalt
909808/1020
aufzuweisen. Ob dieses festgestellte, "eingeschlossene" Wasser willkürlich während der Kristallisation eingeschlossen wird oder der Bildung von echten Molekülhydraten entspricht oder wegen des Vorhandenseins irgendeiner anderen Erscheinung vorliegt, ist nicht bekannt. Auf jeden Pail können die "eingeschlossenes" Wasser enthaltenden Salze in wirksamer Weise ohne vorherige Entwässerung formuliert und appliziert werden.
Die 1,2-Di-0-(n-höheren-alkyl)-glyzerinausgangsmaterialien können nach der Methode von M. Kates et al., Biochemistry, 2_ (^963), 394- hergestellt werden. Die 1 ,3-Di-O-(n-höheren-alkyl)-glyzerinausgangsmaterialien können nach der Methode von R. Damico et al·., J. Lipid Res., 8_ (1967) 63 hergestellt werden. Die 1,2- und 1,3-Di-O-(n-höheren-alkenyl)-glyzerinausgangsmaterialien können nach der Methode von W. J. Bauman und H, K. Mangold, J. Org. Ghem., 3J. (1966) 498 hergestellt werden.
Die Antivirenaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Arbeitsweisen bestimmt. Bei der ersten Arbeitsweise wurde die Testverbindung bei Mäusen auf intraperitonealem Wege 18 bis 24 Stunden vor der Applikation einer lethalen Dosis von Encephalomyoearditisvirus (EMC-Virus) appliziert. Die Überlebenswerte wurden während 10 Tagen nach der Virenapplikation beobachtet und mit den Werten für Tiere, welche keine Schutzbehandlung erhalten hatten, verglichen. Die Arbeitsweise, bei welcher der Wirkstoff 18 bis 24 Stunden vorher gegeben wurde und zwar an einem vollständig verschiedenen Platz von der Virusinjektion, wurde so ausgewählt, daß lokale Effekte zwischen Wirkstoff und Virus ausgeschaltet wurden und nur solche Verbindungen identifiziert wurden, welche ein systemisches Antivirenansprechen ergaben.
Bei der zweiten Arbeitsweise wurden Monoschichten von Nasalpolypzellen von Menschen, welche auf Mikrotiterplatten
909808/1020
gezüchtet wurden, mit der Testverbindung etwa 18 Stunden vor der Behandlung mit einer lethalen Dosis von Vesicularstomatitis hervorrufenden Viren (VSV-Viren) behandelt. Die Testverbindung wurde vor der Virusbehandlung von den Monoschichten weggewaschen. Kulturflüssigkeit, welche aus den Platten nach einer nach der Virenbehandlung verstrichenen Inkubationsperiode extrahiert worden war, wurde auf die Menge an infizierenden Viren, welche in Mikrotiterplatten von L-929-Mäusefibroblasten vorlagen, titriert. Der Vergleich wurde mit den Virenausbeutewerten von Eulturf lüssigke it, die von nichtgeschützten Polypzellen extrahiert worden war, angestellt.
Weiterhin wurden zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit untersucht, die bekannte Antivirenaktivität von Polyinosin.· :Polycytidyl— Säure zu erhöhen. Schließlich wurden bestimmte Verbindungen weiterhin auf ihre Fähigkeit untersucht, zirkulierendes Interferon in Mäusen nach parenteraler Applikation zu induzieren, wobei die von W. W. Hoffman et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, J5. (1973)i 498-501 beschriebene Arbeitsweise angewandt wurde.
Die parenterale, örtliche oder intranasale Applikation der zuvor beschriebenen Amine und Amidine bei einem Säugetier vor der Exposition des Säugetiers gegenüber einem infizierenden Virus ergibt eine rasche Resistenz gegenüber dem Virus» Vorzugsweise sollte die Applikation etwa 2 Tage bis etwa 1 Tag vor der Exposition mit dem Virus stattfinden, obwohl dies etwas von der speziellen Aminart und dem besonderen, infizierenden Virus abhängig ist.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen appliziert werden, werden sie am einfachsten und wirksamsten in dispergierter Form in einem annehmbaren Träger appliziert. Unter der Angabe "daß diese Verbindung dispergiert ist" ist zu verstehen, daß die Teilchen Molekülgröße besitzen können und in einer echten
909808/1020
Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel gehalten werden, oder daß die Teilchen eine kolloidale Größe "besitzen können und in einer flüssigen Phase in Form einer Suspension oder einer Emulsion dispergiert sind. Der Ausdruck "dispergiert" "bedeutet weiterhin, daß die Teilchen mit einem festen Träger vermischt oder hierin verteilt sein können, so daß die Mischung in Form eines Pulvers oder eines Stäubepulvers vorliegt. Diese Angabe "bedeutet ebenfalls, daß Mischungen umfaßt werden, welche zur Verwendung als Sprays geeignet sind, einschließlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäßen Mittel.
Bei der parenteralen (subkutanen, intramuskulären, intraperitonealen) Applikation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Der vorteilhafte Bereich beträgt von etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht und der bevorzugte Bereich von etwa 5 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung hängt selbstverständlich von dem zu behandelnden Säugetier und der besonderen, eingesetzten Amin- oder Amidinverbindung ab, und wird durch das für die Applikation vorgesehen Individuum festgelegt. Im allgemeinen werden zu Beginn kleine Dosismengen unter allmählicher Steigerung der Dosierung eingesetzt, bis der optimale Dosierungswert für den besonderen Patienten, der behandelt werden soll, festgelegt ist.
Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wäßrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung sein, oder es kann sich um nicht-wäßrige Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder andere nicht-wäßrige Träger, welche die Wirksamkeit der Präparation nicht stören und in dem verwendeten Volumen oder dem angewandten
909808/1020
Verhältnis nicht toxisch sind, handeln, z. B. Glyzerin, Äthanol, Propylenglykol, Sorbit. Zusätzlich können vorteilhafterweise Mittel hergestellt werden, welche für eine zum Zeitpunkt vor der Applikation geeignete Herstellung von Lösungen eingesetzt werden. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel wie beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbit enthalten.
Bei Anwendung des intranasalen Applikationsweges gemäß der Erfindung kann jede praktische Methode zum Inkontaktbringen des Antivirusmittels mit dem Respirationstrakt des Säugetieres angewandt werden. Effektive Methoden umfassen die Applikation des Mittels durch Intranasaltropfen oder Nasopharyngealtropfen und durch Inhalation bei Abgabe aus einer Vernebelungsapparatur oder als Aerosol. Solche Applikationsmethoden sind in der Praxis wichtig, da sie eine einfache, sichere und wirksame Methode zur Durchführung der Erfindung liefern. Für die intranasale Applikation des Mittels, üblicherweise in einem annehmbaren Träger, ist eine Konzentration des Mittels zwischen Λ ,0 mg/ml und 100 mg/ml zufriedenstellend. Konzentrationen im Bereich von etwa 30 bis 4-0 bis 50 mg/ml ermöglichen die Applikation eines geeigneten Volumens an Material.
Für den örtlichen Auftrag werden die Antivirenmittel vorteilhafterweise in einem annehmbaren Träger angewandt, um eine einfache Applikation und eine Kontrolle der Applikation und eine bessere Absorption zu ermöglichen. In diesem Fall sind Konzentrationen im Bereich von etwa 1,0 mg/ml bis etwa 250 mg/ml ebenfalls zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den zuvor genannten beiden Applikationsmethoden eine Dosis innerhalb des Bereichs von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 5,0 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht appliziert.
909808/102Q
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können alleine eingesetzt werden, d. h. ohne andere Arzneimittel, als Mischungen von mehr als einer der hier beschriebenen Verbindungen oder in Kombination mit anderen medizinischen Mitteln wie Analgetika, Anaesthetika, Antiseptika, kongestionsvermindernden Mitteln, Antibiotika, Vaccinen, Puffermitteln und anorganischen Salzen, um die erwünschten, pharmakologischen Eigenschaften sicherzustellen. Weiterhin können sie in Kombination mit Hyaluronidase appliziert werden, um eine örtliche Reizung zu vermeiden oder zumindest auf ein Mindestmaß herabzusetzen und um die Absorptionsrate der Verbindung zu erhöhen. Hyaluronidasegehalte von wenigstens etwa 150 (U.S.P.) Einheiten sind in diesem Falle wirksam, obwohl höhere oder geringere Gehalte selbstverständlich auch verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in Wasser unlöslich sind einschließlich der Verbindungen, die nur eine niedrige und/oder schwierige Löslichkeit in Wasser besitzen, werden für optimale Ergebnisse in Formulierungen appliziert, z. B. als Suspensionen oder Emulsionen, welche die Bildung von Teilchengrößen von weniger als 20 nm. ermöglichen. Die Teilchengröße der Formulierungen beeinflußt ihre biologische Aktivität anscheinend durch die bessere Absorption der aktiven Verbindungen. Bei der Formulierung dieser Verbindungen bzw. Materialien werden verschiedene grenzflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet. Geeignete grenzflächenaktive Mittel sind die partiellen Ester von üblichen Fettsäuren wie Laurinsäure, Ölsäure, Stearinsäure mit Hexitanhydriden, die von Sorbit abstammen und die Polyoxyäthylenderivaten solcher Esterprodukte. Solche Produkte sind im Handel erhältlieh (Warenbezeichnung "Spans" bzw. "Tweens", erhältlich von ICI United States Inc., Wilmington, Del., USA). Celluloseäther, insbesondere Cellulosemethyläther (Warenbezeichnung . Methocel, erhältlich von Dow Chemical Co., Midland, Mich. USA) sind hochwirksam als Schutzkolloide zur Verwendung in Emulsionen,
909808/1020
welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die hier beschriebenen, wasserlöslichen Verbindungen.werden für optimale Ergebnisse in wäßriger Lösung appliziert.
Typischerweise werden sie in einer mit Phosphat gepufferten Salzlösung geben. Die in Wasser unlöslichen Verbindungen
werden in Formulierungen des zuvor beschriebenen Typs oder
in verschiedenen anderen Formulierungen, wie zuvor beschrieben, appliziert. Dimethylsulfoxid dient als geeigneter Träger für in Wasser unlösliche Verbindungen. Eine repräsentative Formulierung für solche Verbindungen umfaßt das Formulieren von 25 bis 100 mg des gewählten Wirkstoffes als
Emulsion durch Schmelzen und Vermischen mit gleichen Teilen Polysorbate 80 und Glyzerin, zu welchem warmes (80 0C) Wasser unter kräftigem Einmischen zugesetzt wird. Natriumchlorid wird als konzentrierte Lösung bis zu einer Endkonzentration von 0,14- M zugesetzt, und Natriumphosphat, pH = 7» wird bis zu einer Endkonzentration von 0,01 M zugegeben, um beispielsweise die folgende repräsentative Zusammensetzung zu erhalten:
mg/ml
Wirkstoff 50,0
Polysorbat 80 50,0
Glyzerin 50,0
Monobasisches Natriumphosphat (wasserhaltig) 1,4 Natriumchlorid 7 > 9
Wasser 842,0
1.001,3
In bestimmten Fällen, wo ein Verklumpen der Wirkstoffteilchen auftritt, wird eine Ultraschallbehandlung angewandt, um ein homogenes System zu erhalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert ο
909808/1020
Beispiel 1
A. 1 ,3-Di-O-(n-liexadecyl)-2-0-(2-cyanoätliyl)-glyzerirL
Ein Gemisch von 8Og= 148 mmol 1 ,3-Di-0-(n-hexadecyl)-glyzerin, 1,49 kg = 28,1 mo 1 Acrylnitril und 1,2 1 2N Natriumhydroxidlösung wurden auf 50 0C erwärmt. Es wurden 19»2 g einer 40 Gew.-%igen wäßrigen Lösung = 29,15 mmol Tetrabutylammoniumhydroxid langsam hinzugegeben, wodurch die Temperatur des Gemisches durch die exotherme Reaktion auf etwa 80 0C bis 90 0C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten ohne weitere Erwärmung von außen gerührt, anschließend wurde auf 20 C abgekühlt und es wurden 1,0 1 Wasser hinzugegeben. Es wurde ein festes Material, nämlich ein Gemisch aus nicht-umgesetztem und cyanoäthyliertem 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-glyzerin isoliert und erneut mit 1,49 kg = 28,1 mol Acrylnitril, 1,2 1 wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung und 19,2 g 40 Gew.-%iger:wäßriger Lösung = 29,15 mmol Tetrabutylammoniumhydroxid für 20 Minuten unter Rühren bei 50 0C, anschließendes Abkühlen und Zugabe von 1,0 1 Wasser behandelt. Die erhaltenen Feststoffe von 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(2-cyanoäthyl)-glyzerin wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Methanol und Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 82 g (Ausbeute = 93 %) Material mit F. 45-46 0C erhalten wurden.
IR (CHCl3) 2250 cm"1
KMR(CDCl5) <f3,92 (t, 2, NCCH2CH2O- )i 3,33-3,67 (m, 9,
-OCH(CH2OCH2C15H31) 2); 2,62 (t, 2, NCCH2CH2O- ) und 0,75-1,58 (m, 62, aliphatische Protonen).
NMR = kernmagnetische Resonanz
B. Titelverbindung
Ein Gemisch von 20,5 g = 3^,5 mmol 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(2-cyanoäthyl)-glyzerin, 200 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Äthanol und 3 g Raneynickel-Katalysator wurde mit Ammoniakgas bei 0 bis 5 °C gesättigt und dann bei 3,5 bar in einer
909808/1020
Paar-Hydriervorrichtung 3 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert, der Katalysator wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran gewaschen und das gesamte Filtrat wurde im Vakuum zu einen Öl eingedampft. Diese Arbeitsweise wurde drei weitere Male mit frischen Reaktionsteilnehmern und Katalysator wiederholt, wobei eine Gesamtmenge von 77 g öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 500 ml Äther aufgelöst, und die Lösung wurde mit 500 ml wäßriger 2 Gew.-%iger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft. Der Feststoff wurde in 300 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 63 g (Ausbeute 72 %) der gewünschten Verbindung mit einer geringen Menge an Verunreinigung und F. 69-70 0C erhalten wurde. Dieses Material wird dann zweimal aus 800 ml ItI Isopropanol:Acetonitril umkristallisiert, wobei 47,5 g (Ausbeute 54 %) Produkt mit F. 58-59 0C erhalten wurden.
NMR (CDCl5) £3,84- (t, 2, H2NCH2CH2CH2O-); 3,55 (m, 9,
-OCH(CH2OCH2C15H51)2 ); 3,24 (t, 2, H2NCH2CH2CH2O- );
2,04 (m, 2, H2NCH2CH2CH2O- ) und 0,90-1,32 (m, 62,
aliphatische Protonen
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,04 H = 12,73 N = 2,21 % gefunden: C = 71,80 H = 12,41 N -= 2,30 %
Beispiele 2 bis 7
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, indem das entsprechende 1,3- oder 1,2-Di-O-(n-höhere-alkyl)-glyzerin als Ausgangsmaterial verwendet wurde:
R1-O-CH2 CH2-O(CH2J3NH2
CH-O(CH2J3NH2 I R1-O-L ZI
R2-O-CH2 R2-O-CH
909808/1020
!Formel
2 I
3 I
4 I
5 II
6 II
7 II
' *JL »2. n_-dodecyl n-dodecyl
n-tetradecyl n_-tetradecyl n-octadecyl n-octadecyl n-tetradecyl n-tetradecyl n-hexadecyl n-hexadecyl n-octadecyl n-octadecyl
Molekülformel
C30Hg3O3N-HCl-3/2H2O C34H71O3N-HCl-H2O C42H87O3N-HCl C34H71O3N-HCl C38H79O3N-HCl-3/4H2O C4 2H87O3N-HCl-H2O
Elementaranalyse
p. rc.) C berechnet N eefiinden (%) H_ N
Bsp. 76-77 65.60 H 2.54 C 11.91 2.61
2 57-58 68.47 12.29 2.35 65.45 11.24 2.29
3 64-65 73.04 12.50 2.03 68.51 12.56 1.99
90-91 70.60 12.84 2.42 72.96 12.85 2.68
5 76-78 70.54 12.55 2.16 70.74 12.17 2.07
6 67-69 71.19 12.77 1.98 70.42 12.19 1.91
7 12.80 70.95
909808/1020
Beispiel 8
A. 1 ,3-Di-0-(n-laexadecyl)-2-0-(2-carboxyäthyl)-glyzeriii
Ein Gemisch aus 4,8 g = 8,1 mmol 1,J-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(2-cyanoäthyl)-glyzerin, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Ameisensäure wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 4,5 g festes 1,3~Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(2-carboxyäthyl) glyzerin erhalten wurden, diese wurden durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Toluol:Äthanol gereinigt, wobei 3,5 g (Ausbeute 71 %) der Verbindung mit F. 43-45 °G erhalten wurden.
IK (CHOI,) 1740 cm"1
HMR (CDCl5) 6 3,93 (t, J = 6 Hz, 2, -OCH2CH2COOH) und 2,65 (t, J = 6 Hz, 2, -OCH2CH2COOH)
B. Titelverbindung
3»5 g = 5»7 mmol 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(2-carboxyäthyl)-glyzerin wurden in einem Gemisch aus 55 ml Benzol und 5»89 g konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Es wurden 6,34 ml einer 4,65 Gew.-%igen benzolischen Lösung = 6,0 mmol von Stickstoffwasserstoffsäure dann tropfenweise hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die dünnschichtehromatοgrafische (TLC) Analyse zeigte etwa 50 % Reaktion der 2-Carboxyäthylverbindung. Es wurden weitere 6,34- ml einer 4,65 Gew.-%igen benzolischen Lösung =6,0 mmol von Stickstoffwasserstoffsäure tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 16 Stunden bei 40 0C gerührt. Die TLC-Analyse zeigte jetzt, daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen war. Es wurden 50 ml Wasser und wäßrige 2N NatriumhydroxidlÖsung hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert.
909808/1020
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Na2SO^. getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoff gas gesättigt und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft. Der Peststoff wurde durch. Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform:Methanol gereinigt und aus heißem Äthylacetat umkristallisiert, wobei 570 mg (Ausbeute 16 %) der Verbindung mit F. 79-80 0C erhalten wurden.
HKR (CDCl3) 6 3,95 (m, 2, -OCH2CH2NH2) und 3,22 (m, 2, -OCH2CH2HH2 )
Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,62 H= 12,67 N = 2,26 % gefunden: C = 70,90 H = 12,19 N = 2,05 %
Beispiel 9
A. 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-acetamidopropyl)-glyzerin 1,0 g = 1,6 mmol 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyzerin-hydrοChlorid wurden zu einem Gemisch von 83O mg = 6,0 mmol Kaliumcarbonat und 75 ml Benzol hinzugesetzt. Dann wurden 150 mg = 1,9 mmol Acetylchlorid zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Es wurden weitere 150 mg = 1,9 mol Acetylchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt. Die TLC-Analyse zeigte, daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, es wurden 75 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über KgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 800 mg (Ausbeute 79 %) der genannten Verbindung mit F. 53-54- °C erhalten wurden.
909808/1020
IR (CHCl7) 3400 und 1670 cm"1
nmr (CDCi,) ί 1,97 (s, 3, -NHCOCH3)
B. Titelverbindung
700 mg = 1,1 mmol 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-acetamidopropyl)-glyzerin wurden in 100 ml Äther aufgelöst und mit 500 mg = 13 mmol Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Es wurden dann 100 ml Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther ( 2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der aus heißem Äthylacetat umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 4-70 mg (Ausbeute 66 %) der Verbindung mit F. 61-62 C erhalten.
MMR (CDCU) <S 1,4-7 (t, 3, -NHCH2CH3)
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,51 H= 12,78 F = 2,11 % gefunden: C = 72,47 H = 12,56 N = 2,03 %
Beispiel 10
700 mg = 1,1 mmol 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyzerin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 1,05 ml Essigsäure, 350 mg = 4,3 mmol Natriumacetat und 1,3 ml Aceton aufgelöst. Es wurden 1,25 g = 33 mmol Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt, bis die TLC-Analyse zeigte, daß die gesamte 3-Äminopropylverbindung verbraucht worden war. Das Heaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser behandelt und mit Äther (3 x 4-0 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^, getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoff gas behandelt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der
909808/1020
aus heißem Äthylacetat umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 210 mg (Ausbeute 28 %) der genannten Verbindung erhalten, die etwa 1/2 Hol H2O pro Mol enthielt und Έ. 72-73 0G aufwies.
MKR (CDCl,) ίΐ,ίβ (d, 6, -KHCH(CH,) o ) D —0 <-
Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,82 H= 12,79 N = 2,04 % gefunden: C = 71,92 H = 12,46 N = 1,94 %
Beispiel 11
A. 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-O-allyl-glyzerin
1,78 g einer 50 Gew.-%igen Dispersion in Mineralöl = 37 mmol Natriumhydrid wurden bei 60 0C zu einer Lösung von 1Og= 18,5 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-glyzerin in 100 ml N,.^-Dimethylformamid hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten bei 60 0C gerührt. Dann wurden 4,47 g = 37 mmol Allylbromid tropfenweise hinzugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 90 0C gerührt, abgekühlt, vorsichtig mit 200 ml Wasser zum Abstoppen der Reaktion verdünnt und mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO^, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol gereinigt. Es wurden 10 g (Ausbeute 93 %) eines Öles erhalten. NMR (CDCl3) £ 5,66-6,16 (m, 1, -OCH2CH=GH2-); 5,25 (d von Dubletts, 2, -OCH2CH=CH2 ) und 4,03 (d, 2, -OCH2CH=CH2 )
B. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-formylmethyl-glyzerin
90 mg = 0,354 mmol Osmiumtetroxid wurden zu einer Lösung von 4,5 g = 7,75 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-allyl-glyzerin
909808/1020
in 120 ml 3:1 Tetrahydrofuran:Wasser hinzugegeben und die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 9 g = ^2 mmol Natriumperjodat hinzugegeben, und die Reaktionslösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Eeaktionslösung wurde dann mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Äther (2 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit I50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthylacetat gereinigt. Es wurden 2,6 g (Ausbeute 57 %) eines wachsartiges Feststoffes erhalten.
IR (CHCl3) 1735 cm"1
MIR (CDCl5) S 9,38 (t, J = 1 Hz, 1, -OCH2CHO) und 4,07 (d, J = 1 Hz, 2, -OCH2CHO) ).
C. Titelverbindung
0,1 g = I16 mmol Natriumcyanoborhydrid wurden zu einer Lösung von 1,5 g = 2,6 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-formylmethylglyzerin und 0,89 g = 15 mmol Isopropylamin in 50 ml 1:1 Methanol tetrahydrofuran hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert wurde dann mit 5N methanolischer Salzsäure auf 6 eingestellt, es wurden weitere 0,1 g = 1,6 mmol Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, mit 10 ml wäßriger 3N Natriumhydroxidlösung und 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung behandelt und mit Äther (2 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem ölartigen Peststoff eingedampft, dieser wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Methanol aufgelöst» Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes
909808/1020
eingedampft, dieser wurde aus Athylacetat umkristallisiert. Es wurden 400 mg (Ausbeute 23 %) eines Peststoffes mit Έ. 71-72 0C erhalten, der etwa 1/4 Mol H2O pro Mol der genannten Verbindung enthielt.
NMR (CDCl3) 6 1,42 (d, J = 6 Hz, 6, -
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,02 H = 12,76 Ή =-- 2,10 % gefunden: C = 71,89 H= 12,34 N = 2,09 %
Beispiel 12
In gleicher Weise wie in Beispiel 11 wurde die angegebene Verbindung durch Umsetzung von 2-Hydroxyäthylamin mit 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-formylmethyl-glyzerin hergestellt. Der Feststoff enthielt etwa 1/2 Mol H2O pro Mol der genann ten Verbindung und hatte F. 125-126 0C.
Element aranalys e:
berechnet: C = 69,54 H = 12,42 N = 2,07 % gefunden: C = 69,62 H= 12,08 N = 2,29 %
Beispiel 13
A. 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(3-hydroxypropyl)-glyzerin 6,5 nü. = 68,5 mmol eines Boranmethylsulfidkomplexes (BMS-Eomplex) wurden bei 0 bis 5 °C zu einer Lösung von 10,82 g = 18,6 mmol 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-allyl-glyzerin, hergestellt wie in Beispiel 11A angegeben, in 190 ml Hexan hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann erneut auf 0 bis 5 0C abgekühlt, und es wurden 17,3 ml Äthanol tropfenweise zur Zersetzung des
909808/1020
zurückgebliebenen BMS hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde dann mit 13 ml wäßriger 3N Natriumhydroxidlösung und 11 ml 30 Gew.-%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und auf Eiswasser, das Natriumbisulfit enthielt, gegossen. Die Eiswasserlösung wurde gerührt, bis sie einen negativen Stärke-Jod-test für Peroxide ergab, dann wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO^_ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt, wobei 5 S (Ausbeute 4-5 %) der Verbindung mit Έ. 29 0C erhalten wurden.
HKR (CDCl3) cf 3,80 (t, J = 5 Hz, 2, -OCH2CH2CH2OH) und 3,75 (t, J = 5 Hz, 2, -OCH2CH2CH2OH) ).
B. 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-C-3-(p-tosyloxy)-propyl]-glyzerin 8,0 g = 13,4- mmol 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-hydroxypropyl)-glyzerin wurden bei 10 C zu einer Lösung von 5,25 g = 27,5 mmol p-Toluolsulfonylchlorid und 10 ml Pyridin in 200 ml Methylenchlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 200 ml Wasser hinzugesetzt, die Methylenchloridphase und die wäßrige Phase wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 χ 150 ml) extrahiert. Die drei Methylenchloridschichten wurden vereinigt, mit Wasser (2 χ 150 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Tosylat wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol gereinigt, wobei 3,0 g (Ausbeute 30 %) eines Öles erhalten wurden. IR (CHCl5) 1130 und 135Ο cm"1
NMR (CDCl5) <f 7,53 (q, 4-, Protonen am Phenylring); 4·,15 (t,
2, -SO5CH2CH2CH2O- ); 3,63 (t, 2, -SO5CH2CH2CH5O- );
3,42 (m, 9, -OCH(CH2OC^C15H31 )2 ); 2,45 (s, 3,
Ar-CH5); 1,90 (m, 2, -SO5CH2CH2CH2O- ) und 0,90-
1,50 (m, 62, aliphatische Protonen)
/1
C. 1,3-Di-0-(n-]aexadecyl)-2-0-(3-cyanopropyl)-glyzerin
3,0 g = 4,0 mmol 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-C3-(p-tosyloxy)-propyl^-glyzerin wurden in einer Lösung von 0,5 g = 10 mmol Natriumcyanid in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei 80 0C gerührt, abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit 1N Salzsäure (3 x 75 ml)> gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 75 ml) , 75 ml Wasser und .-75 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines wachsartigen Feststoffes eingedampft, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Es wurden 2,0 g (Ausbeute 83 %) erhalten. IE (GHCl3) 2250 cm"1
D. Titelverbindung
800 mg = 21 mmol Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung von 2,0 g = 3»3 mmol 1,3-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(3-cyanopropyl)-glyzerin in 100 ml Äther gegeben, und das Gemisch wurde 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde ausreichend Wasser zum Abstoppen der Reaktion vorsichtig zugesetzt, anschließend wurden 100 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit. Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 x 75 ml) gewaschen, über MgSO^, getrocknet, filtriert und zu einem Öl im Vakuum eingedampft, dieses Öl wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann im Vakuum unter Erhalt eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 444- mg (Ausbeute 21 %) Produkt mit F. 61,5-63»5 0C erhalten wurden.
909808/1020
HMR CCDCl5) 3,67 (t, 2, -OCH2CH2CH2CH2NH2); 3,55 (m, 9,
-OCH(CH2OCH2C15H31)2 ); 3,10 (t, 2, -OCH2CH22 1,50-2,00 (m, 4, -OCH2CH2CH2CH2NH2) rind 0,80-1,50 (m, 62, aliphatisch^ Protonen)
Elementaranalyse:
"berechnet: C = 72,23 H = 12,74 N = 2,16 % gefunden: C = 72,53 H = 12,42 Ή = 2,10 %
Beispiel 14
A. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glyzerin 1,056 g einer 50 Gew.-%igen Dispersion in Mineralöl = 22 mmol an Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 9,73 g = 18 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-glyzerin in 15Ο ml Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Es wurden 4,0 g = 20 mmol m-Cyanobenzylbromid hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden vorsichtig 200 ml Wasser zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 12 g Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatographie über Kieselerde— gel unter Elution mit Benzol:Hexan gereinigt, wobei 8,0 g (Ausbeute 68 %) eines Öles erhalten wurden. IR (CHCl5) 223Ο cnT1
B. litelverbindung
Eine Lösung von 1,0 g = 1,5 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3—G-(3-cyanobenzyl)-glyzerin in 10 ml Äther wurde langsam unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,057 6 = 1,5 mmol Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Äther zugesetzt, und das erhaltene
909808/1020
Gemisch wurde für 1 Stunde unter .Rückfluß und stickstoffatmosphäre gerührt und dann abgekühlt. Es wurden 50 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 220 mg (Ausbeute 21 °/o) Produkt mit S. 88-90 0C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
berechnet: C gefunden: C
74,14 H = 11,87 N = 2,01 % 74,35 H = 11,54 N = 2,15 70
Beispiele 15 his 26
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei das geeignete 1,3- oder 1,2-Di-O-(n-höhere-alkyl oder -alkenyl)-glyzerin und Cyanobenzylbromid als Ausgangsnaterialien verwendet wurden:
R1-O-CH2
CH-O-CH
R2-O-CH2
CH -0-CH -
R1-O-CH R2-O-CH2
II
909808/1024
Bsp. Formel I I ι II Ii
S 20 II
21 II
22 I1
S 23 II
II II II
n-hexadecyl
n-hexadecyl
n-hexadecyl
n_-tetradecyl
n-hexadecyl
n-tetradecyl
ii-octadecyl
n-octadec-9-enyl
n-tetradecyl
n-hexadecyl
n-octadecyl
n-octadec-9-enyl
n-hexadecyl
n-hexadecyl
n-hexadecyl
n_-tetradecyl
rv-hexadecyl
n-tetradecyl
n-octadecyl
Substitution am Phenylring
ortho
meta
para
ortho
ortho
meta
Molekülformel
P. (0C)
meta
n_-octadec-9-enyl meta n-tetradecyl/ para n-hexadecyl para n-octadecyl para n-octadec-9-enyl para
C43H81O3N •HCl H2O 71-73 ro
I 		132-135 2835369
C43H81O3N •HCl 1/4H2O 77-79 117-119
C43H81°3N •HCl· 77-78 67-69
C39H73O3N •HCl· 71-72 oil .
C43H81°3N •HCl 79-80
C39H73O3N •HCl 1/2H2O 87-88
C47H89O3N •HCl 73-75
C47H85°3N •HCl· Öl
C39H73O3N •HCl
C43H81O3N •HCl 3/4H2O
C47H89O3N •HCl
C47H85O3N. ■HCl·
Element ar analys e
berechnet \%) gefunden (%)
Bsp. C H N C " H ' N
15 74.14 11.87 2.01 73.89 11.43 1.99
16 73.20 11.85 1.98 73.17 11.53 2.28
17 72.28 11.83 1.96 72.52 11.46 1.90
18 72.63 11.48 2.17 72.62 11.81 2.43
19 . 74.14 11.87 2.01 73.94 11.25, 2.02
20 73.14 11.65 2.19 72.86 11.44 2.11
21 74.99 12.06 1.86 74.97 11.73 1.83
22 74.50 11.57 1.85 74.40 11.08 2.08
23 73.14 11.65 2.19 72.84 11.30 2.26
24 74.14 11.87 2.01 74.33 11.55 2.15
25 74.99 12.06 1.86 74.50 11.30 1.90.
26 · 74.06 11.54 1.83 74.00 10.99 1.93
909808/1020
Beispiel 27
lA^-Di^O-^n-hexadec^l^-^rOziihr^iSO^^ZiE^BillzSiil^^1*^! h^drochlorid
A. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(p-"tosyl)-glyzerin
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 B. wurde die genannte Verbindung durch Umsetzung von 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-glyzerin mit p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt. Die Reinigung wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat durchgeführt. Die Verbindung hatte Ϊ. 53-55 0C.
IR (CHCl,) 1360 und 1180 cm""1
B. 1,2-Di-ü-(n-hexadecyl)-5-0-(4-cyanophenyl)-glyzerin
Ein Gemisch aus 1,4 g = 2,0 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin, 0,5 g = 3j5 mmol Natrium-4-cyanophenolat und 100 ml Xylol wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Da die Reaktion noch nicht abgeschlossen war, wurde das Xylol durch Destillation entfernt und durch 100 ml N,N-Dimethylformamid ersetzt, und die erhaltene Lösung wurde für weitere 16 Stunden bei 150 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther (2 χ 100 nl) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden aufeinanderfolgend mit 100 ml 3N Salzsäure, 100 ml wäßriger 10 Gew.-%iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO2, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol gereinigt, wobei 0,65 g (Ausbeute 50 %) der Verbindung mit F. 53-55 0C erhalten wurden.
IR (CHCl^) 2210 cm"1
C. Titelverbindung
0,60 g = 0,93 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(4-cyanophenol)-glyzerin wurde zu einer Suspension von 0,3 g = 7,9 mmol Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther hinzugegeben, und das
909308/1020
erhaltene Gemisch, wurde für 30 Hinuten "bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden vorsichtig 25 ml Wasser zugesetzt, die Ath.erph.ase und die wäßrige Phase wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Äther O x 25 ml) und Äthylacetat (25 ml) extrahiert. Die fünf organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde in Äther aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wodurch die Ausfällung eines Feststoffes hervorgerufen wurde. Es wurden 0,41 g (Ausbeute 64 %) der Verbindung mit i1. 110-112 0G erhalten.
NMS (CDCl,) £4,02 (s, 2, -CH2NH2 ) Elementaranalyse:
berechnet: C = 73,91 H= 11,81 N = 2,05 % gefunden: C = 73,62 H = 11,71 N = 2,14 %
Beispiele 28 bis 30
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 B-C wurden die folgenden Verbindungen aus dem Tosylat-, das wie in Beispiel 27 A hergestellt worden war, und Natriumcyanophenolat hergestellt:
909808/1020
n-hexadecyl-0-CH2
CH-O n-hexadecyl-O-CH,
CH2NH2
909808/ Bsp. Struk
tur		 Substitution
am Phenylring
1020 28 I meta
29
30		 I
JI		 para
meta
CH2-O
n-hexadecyl-O-CH n-hexadecyl-0-CH.
!H2NH2
II
Molelciilformel
Element aranalys e
p. (°c) berechnet 91 11 W H 2 CT gefunden 11 H N
G 91 11 ,81 2 ,05 C 11 ,64 2,4*·
78-80 73, 91 11 ,81 2 ,05 74, 11 ,37 2,04
120-122 73, ,81 ,05 73, ,34 2,04
84-86 73, 74, K)
co
35369
,11
,94
,00
C42H79Ü3N*HC1
Beispiel 31
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 wurde die genannte Verbindung unter Verwendung von Natrium-4-(2-cyanoäthyl)-phenolat anstelle von Natrium-4-phenolat hergestellt. Die Verbindung hat
ϊ1. 153-155 C. C = 74 ,37 H = 11,91 N = 1 ,97 %
Elementaranalyse: C = 74 ,13 H = 11,44 N = 2 ,08 %
berechnet:
gefunden:
Beispiel 32
3,48 g a 5,0 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin wurdenzu einer Lösung von 0,68 g = 5,0 mmol m-Xylylendiamin in 20 ml N,B-Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde für 1 Stunde bei 90 0C gerührt und dann in 150 ml Eiswasser eingegossen, wobei sich Feststoffe bildeten, diese wurden durch Filtration isoliert, mittels Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gas behandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Ithylacetat umkristallisiert. Es wurden 0,29 g (Ausbeute 8 %) der Verbindung mit F. 78-80 0C erhalten.
HKR (CDCl5) S 4,24 (s, 2, Ar-CH2KH-) und 4,37 (s, 2, Ar-CH Elementaranalyse
berechnet: C = 70,55 H = 11,57 N = 3,83 % gefunden: C = 70,64 H = 11,29 N = 3,62 %
909808/1020
Beispiel 33
A. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(2,3-epoxypropyl)-glycerin Eine Lösung von 5j8 S = 10,0 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-allyl-glyzerin und 1 ,86 g = 10,8 mmol m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Benzol wurde unter Eückflu-3 für 16 Stunden gerührt. Das Ee akt ions gemisch, wurde dann abgekühlt, mit 10 ml wäßriger, gesättigter Natriumbisulfitlösung und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 100 ml Wasser und mit 100 ml wäßriger, gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Es wurden 4,9 g (Ausbeute 82 °jo) der Verbindung erhalten, bei der olefinische Protonen, wie sich durch NMR-Analyse zeigte, fehlten. Diese Verbindung wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthylacetat gereinigt, hierbei wurden 4,2 g (Ausbeute 70 °/o) eines Öles, das sich beim Stehenlasse verfestigte, erhalten.
B. T it e Iverb indung
Eine Lösung von 2,0 g = 3j35 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)3-0-(2,3-epoxypropyl)-glyzerin in 40 ml Isopropylamin wurde in einer Bombe aus rostfreiem Stahl für 16 Stunden auf 100 0C erhitzt, dann wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt und in 100 ml Äther aufgelöst. Die Ätherlösung wurde mit 100 ml 1N Salzsäure gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert, mit Aktivkohle behandelt, erneut filtriert und dann durch Eintauchen des Kolbens in ein Bad aus Trockeneis-Aceton abgekühlt, hierbei bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde in einer Menge von 1,3g durch Filtration isoliert und durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt, wobei 720 mg (Ausbeute 31 %) Feststoff mit F. 55-57 0C erhalten wurden, welche etwa 1/2 mol IL^O pro Mol der genannten Verbindung enthielten.
909808/1020
HMR (CDCl3) S 1,45 (d, 6, -HHOH(OH5)2 )
Elementaranalyse:
berechnet: C = 70,19 H = 12,50 N = 2,00 % gefunden: C = 70,10 H = 12,19 N = 1,87 %
Beispiele 34 bis 37
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 B wurden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung des geeigneten 2,3-Epoxids, das wie in Beispiel 33 A beschrieben hergestellt worden war, und Alkylamin hergestellt:
n-hexadecyl-O-CH,
I 2 OH CH-O-CH2CHCH2NHR3 I
n-hexadecyl-O-C^
GH CH2-O-CH2CHCH2NHR3
n-hexadecyl-O-CH n
n-hexadecyl-0-CH2
909808/1020
Bsp. 34 Struk
tur		 Ra Molekülformel F-(0C.)
CD
O		 35
36		 I -CH2CH3 C40H83°4N*HC1 ' 53-54
)808/ 37 I
I		 -CH(CH-),
-C(CH3)3 		C41H85°4N*HC1
C42H87°4N'HC1 		67-68
60-61
O II -C(CH3)3 C42H87O4N-HCl·1/2H2O 50-51
O
Elementaranalys e berechnet (%) gefunden (%)
CHNCHN
68.97 12.44 2.01 69.35 12.08 1.94
71.10 12.52 2.02 70.54 12.18 2.05
71.39 12.55 1.98 71.55 12.35 1.79
70.49 12.53 1.96 70.66 12.31 1.83
ro
00
•co
cn
co
CT) CD
Beispiel 58
A.1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-azido-2-hydroxypropyl)-glycerin Eine Lösung von 0,5 g = 7,7 mmol Natriumazid in 5 ml Wasser wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 3,3 g = 5,5 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(2,3-epoxypropyl)-glyzerin in 100 ml 1,4-Dioxangegeben, und die erhaltene Lösung wurde für 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Da die Reaktion noch nicht abgeschlossen war, wurden weitere 0,5 g = 7,7 mmol Natriumazid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt, im Vakuum eingedampft, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingedampft, das sich beim Stehen verfestigte. Es wurden 2,2 g (Ausbeute 62 %) der Verbindung erhalten.
IR (CHGl5) 2105 Cm"1
B. Titelverbindung
500 mg = 7,9 mmol Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung von 2,2 g = 3,4· mmol1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-azido-2-hydroxypropyl)-glyzerin in 100 ml Äther zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde für 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden 5 ml Äthanol und 200 ml Wasser zum Abstoppen der Reaktion hinzugesetzt, und das Gemisch wurde dann mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt. Es wurden 800 mg (Ausbeute 34 %) Feststoff mit F. 149-150 0C erhalten, welche etwa 2 mol HoO pro Mol der genannten Verbindung enthielten.
909808/1020
KTIE (CDGl3) <f 4,00-4,35 (m, 1, -OGh2CHOCHCH2NH2 ); 5,33-5,73 (m, 11, C15H31CH2OCH2CH(OCH2C15H51)Ch2OCH2-); 3,05-5,25 (m, 2, -OCH2CHOHCH2Hh2) und 0,87-1,67 (m, 62, aliphatische Protonen) Elementaranalyse:
berechnet: C = 66,43 H = 12,55 N = 2,04 % gefunden: C = 66,68 Ξ = 11,85 N = 2,02 %
Beispiel 59
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 wurde die genannte Verbindung aus 1,5-Di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(2,5-epoxypropyl) glyzerin, das wie in Beispiel 55 A hergestellt worden war, hergestellt. Freie Base mit E. 61-65 °C Elementaranalyse:
berechnet: C = 74,55 H = 12,96 Ή = 2,28 % gefunden: C = 74-,4-9 H = 15,10 Ή = 2,12 %
Beispiel 40
A. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-5-0-[2-(p-tosyloxy)-propyl]-glyzerin In ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 A und 15 B wurde 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-5-0-allyl-glyzerin mit BMS umgesetzt, und die erhaltenen -2-Hydroxypropyl- und 5-Hydroxypropylverbindungen wurden in ihre entsprechenden Tosylate umgewandelt. In dieser Stufe wurde keine Trennung durchgeführt, das Gemisch der Tosylate wurde direkt in der nächsten Stufe verwen det.
B. 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-5-0-(-2azidopropyl)-glyzerin
Das erhaltene Gemisch von 3,0 g = 4,0 mmol Tosylaten wurden in 50 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst und mit einer Lösung von 0,326 g = 5,0 mmol Hatriumazid in 5 ml Wasser während 16 Stunden bei 90 0C behandelt. Die Re akt ions lösung wurde
909808/1020
abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther (2 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO2^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Es wurden 2 g (Ausbeute 81 %) eines Gemisches der 2-Azidopropyl- und 3~Azidopropyl-verbindungen erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
IE (CHGl,) 2100 cm"1
G. Titelverbindung
Das erhaltene Gemisch von 2 g = 3,2 mmol Aziden wurde in 100 ml Äther aufgelöst, mit 0,4 g = 10,5 mmol Lithiumaluminiumhydrid behandelt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 10 ml Äthanol und 150 ml Wasser zerstört und das Gemisch wurde dann mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO2, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 1,8 g eines Öles konzentriert, das durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution durch Benzol:Äthanol gereinigt und anschließend zu dem Hydrochloridsalz durch Auflösen und Behandlung mit Chlorwasserstoffgas umgewandelt wurde. Das Salz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,21 g (Ausbeute 10 %) der Verbindung mit F. 56-58 0C erhalten wurden, wobei die Feststoffe etwa 1/2 mol ^O pro Mol der genannten Verbindung enthielten.
Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,03 H= 12,70 N = 2,18 % gefunden: C = 71,11 H = 12,91 N = 2,16 %
Beispiel 4-1
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 40 A wurde 1,2-Di-O-(n-oetadecyl)-3-0-(2-hydroxypropyl)-glyzerin aus 1,2-Di-O-(n-oetadecyl) 3-0-allyl-glyzerin hergestellt. Die genannte Verbindung wurde
909808/1020
aus 1,2-Di-0-(n-octadecyl)-3-0-(2-nydroxypropyl)~glyzerin in gleicher Weise wie in Beispiel 40 B-C hergestellt, der Feststoff enthielt 1 mol HpO pro Mol des genannten Produktes, hatte F. 65-67 0C und folgende
Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,19 H= 12,80 N = 1,98 % gefunden: C = 71,12 H= 12,52 N = 1,92 %
Beispiel 4-2
In gleicher Weise wie in Beispiel 40 B beschrieben wurde 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin in 1,2-Di-(n hexadecyloxy)-J-azidopropan umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wurde zur Titelverbindung in gleicher Weise wie in Beispiel 40 C umgewandelt, diese hat F. 78-80 0G. Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,93 H= 12,94 N = 2,43 % gefunden: G = 73,08 H= 13,08 N = 2,65 %
Beispiel 43
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 wurde die genannte Verbindung aus 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(p-tosyl)-glyzerin, hergestellt wie in Beispiel 27A, hergestellt. Sie hatte F. 58-60 0C.
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,93 H= 12,94 N = 2,43 % gefunden: C = 72,65 H= 13,02 N = 2,59 %
Beispiel 44
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 wurde die genannte Verbindung unter Verwendung von Natriumcyanid anstelle von
909808/1020
Natriumazid hergestellt.. Sie.hatte F. 86-8? 0C.
Elementaranalyse:
berechnet: C= 73,25 H = 12,97 N = 2,37 % gefunden: C = 73,52 H = 12,64 N = 2,50 %
Beispiel 45
la5z5iri5~^£2§§§£il25s2zizi2~§Si52E£2E^i§SiS22lE£2E§5iäi^Z^i2l chlorid
A. 1,3-Di-(n-hexadecylQxy)-2-(2-cyanoäthylamino)-propan Ein Gemisch von 500 mg = 0,93 mmol 1,3-Di-(n-hexadecyloxy)-2-aminopropan, 75 nil Acrylnitril und 75 J&l wäßriger 2 Gew.-%iger Natriumhydroxidlösung wurde auf 60 0C erwärmt. Dann wurde 1 ml einer wäßrigen 40 Gew.-%igen Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde für 15 Minuten bei 90 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, wodurch das Ausfällen von Feststoffen bewirkt wurde, diese wurden durch Filtration isoliert. Mittels Dünnschichtchromatografie wurde gefunden, daß sie eine große Menge von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial enthielten. Unter Verwendung von frischem Acrylnitril und frischer wäßriger Natriumhydroxidlösung bei jedem Zyklus wurden die Feststoffe zwei weitere Male nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise behandelt.
Das feste Produkt des dritten Zyklus wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit ToluolzAthylacetat gereinigt, wobei 200 mg (Ausbeute 36 %) Produkt mit F. 45-46 0C erhalten wurden.
IE (CHCl3) 2250 cm"1
NMR (CDCl3) & 3,07 (t, 2, -NHCH2CH2CN) und 2,53 (t, 2, -NHCH2CH2CN)
909808/1020
- -56 -
B. Titelverbindung
Ein Gemisch von 200 mg = 0,34- mmol 1,3-Di=(n-hexadecyloxy)-2-(2-cyanoäthylamino)-propan, 10 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Äthanol und 0,2 g Raney-Nickelkatalysator wurde mit Ammoniakgas gesättigt und dann bei 3,5 "bar für etwa 4 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Toluol:Äthylacetat:Äthanol!Methanol gereinigt und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gas behandelt, wodurch das Ausfällen von 10 mg (Ausbeute 4 %) Peststoff mit F. 235-236 0C bewirkt wurde. Der Feststoff enthielt etwa 2,5 mol I^O pro Mol der genannten Verbindung« Elementaranalyse:
berechnet: C = 63,65 H = 12,51 N = 3,90 % gefunden: C = 63,60 H = 11,84 N = 3,75 %
Beispiel 46
2i2-Di=0-£n-hexadec2'l2-2~QziitS5id:i52E^SZi2zSiZ5®£iSz^2ä:£2r Chlorid
Eine Lösung von 3,5 g = 5,45 mmol 1,2=Di~0-(n~hexadecyl)-3-0-(4-cyanophenyl)-glyzerin, 10 ml Äthanol und 100 ml 1,4-Dioxan wurde mit Chlorwasserstoffgas bei 0 0C gesättigt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das Öl wurde in 100 ml Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Ammoniakgas gesättigt, 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt, im Vakuum zur Entfernung des Hauptanteils des Äthanols eingedampft und mit Chloroform (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Peststoffes eingedampft, dieser wurde durch Chromatografie über xLieselerdegel unter Elution mit
909808/102Θ
Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Athylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 1,0 g (Ausbeute 26 %) Produkt mit ϊ. 220-222 0G erhalten. IR (CHCl3) 1670 cm"1
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,53 H = 11,45 N = 4,03 % gefunden: C = 72,67 H= 11,38 N = 4,12 %
Beispiel 47
Die genannte Verbindung wurde aus 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glyzerin in gleicher Weise wie in Beispiel hergestellt, der Feststoff enthielt etwa 2 mol HpO pro Mol des genannten Produktes. Die Ausbeute betrug 20 %, F. 155-157 0C.
IH (CHCl5) 1670 cm""1 Elementaranalys e:
berechnet: C = 69,27 H= 11,48 E = 3,76 % gefunden: C = 69,11 H= 10,63 N = 3,83 %
Beispiel 48
la2z2ir2zi&Z^§2^S£Zl2z5r2zl5-^1-h2drox2-2-t-but2laminoäth2;l2r benzyJ.J-gljzerin-hjdrochlorid
A. 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-formylbenzyl)-glyzerin Eine Lösung von 5,0 g = 7,6 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glyzerin und 1,17 S = 8,2 mmol Diisobutylaluminiumhydrid in 25 ml Benzol wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4,22 ml Methanol und 2,5 ml Wasser behandelt und zur Zersetzung von nicht umgesetztem Hydrid gerührt, anschließend filtriert und mit Benzol (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte
909808/1020
wurden über Na^SO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol gereinigt. Es wurden
2,0 g (Ausbeute 4-0 %) eines Öles erhalten. IR (CHCl5) 1700 cm"1
NKR (CDClx) <fi0,1 (s, 1, -ArCHO)
B. 1,2-Di-ü-(n-hexadecyl)-3-0-[3-(i ,2-epoxyäthyl)-benzyl]-glyzerin
Eine Suspension von 3»23 g einer 57 Gew.-%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl = 67 mmol in 117 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70 bis 75 °G erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte (45 Minuten). Es wurden 88 ml Tetrahydrofuran hinzugesetzt, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5 °G abgekühlt. Dann wurden 13,67 g = 67 mmol Trimethylsulfoniumjodid in Portionen hinzugegeben, anschließend wurde eine Lösung von 7,0 g = 10,6 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3_0-(3-formylbenzyl)-glyzerin in 58 ml 'Tetrahydrofuran rasch zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 200 ml Wasser eingegossen und mit Äther (3 x Ί80 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser (2 χ 100 ml) und 100 ml wäßriger, gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 7,0 g (Ausbeute 98 %) öl eingedampft, wobei dieses zur Verwendung in der nächsten Stufe ausreichend rein war.
C. Titelverbindung
Ein Gemisch von 30 ml t-Butylamin und 2,0 g = 3,0 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-O-C3-(1,2-epoxyäthyl)-benzyl]-glyzerin wurde 9 Stunden auf 100 0C in einer Stahlbombe erhitzt. Das lieaktionsgemisch wurde abgekühlt, t-Butylamin wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt und das erhaltene öl wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol
909808/1020
gereinigt und dann aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann im Vakuum unter Bidlung eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 630 mg (Ausbeute 27 S&) Feststoff mit S1· 49-51 0C erhalten wurden, welcher etwa 1 ιοί HpO pro Mol der genannten Verbindung enthielt.
IMR (CDCl3) <£1,47 (s, 9, -C(CI!^ ); Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,99 H = 11,83 _ IT- 1,75 % gefunden: C = 71,86 H= 11,30 N = 1,69 %
Beispiel 49
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 A-B wurde 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-cyanobenzyl)-glyzerin (hergestellt wie in Beispiel 14 A) zu 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-O-C3-(1,2-epoxyäthyl)-benzyl]-glyzerin umgewandelt. Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung dieser Epoxyverbindung mit t-Butylamin in gleicher V/eise wie in Beispiel 48 C umgewandelt, wobei der Feststoff etwa 1 mol Ξ^Ο pro Mol des genannten Produktes enthielt. F. 43-45 0C
Elementaranalyse:
berechnet: C = 71,99 H= 11,83 N = 1,75 % gefunden: C = 72,06 H = 11,43 N = 1,71 %
Beispiel 50
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 C wurde die genannte Verbindung unter Verwendung von Isopropylamin anstelle von t-Butylamin hergestellt. Der Feststoff enthielt etwa 3/4 mol
909808/1020
EJj pro KoI des genannten Produktes. F. 53-55 UC.
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,17 H = 11,79 N = 1,79 % gefunden: C = 72,11 H = 11,55 N = 1,92 %
Beispiel 51
A. 1-[2,3-Di-(ri-hexadecyloxy)-propy"l]-4-cyano-zi—phenylpiperidin Ein Gemisch von 6,96 g = 10 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin, 2,23 g = 10 mmol ^--Cyano-^—phenylpiperidinhydrochlorid, 2 ml Triethylamin und 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 95 bis 100 0C gerührt= Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit j.thylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 6 g eines Öles eingedampft, dieses wurde durch Säulenchromatografie unter Elution mit Benzol:Äthylacetat gereinigt. Das hierbei erhaltene Öl zeigte: IR (CHCl3) 2220 cm"1 '
3. Tit eIverb indung
Eine Lösung von 2,5 g = 3j6 mmol 1-[2,3-Di-(n-hexadecyloxy)-propyl]-4—cyano-4—phenylpiperidin in 100 ml Äther wurde mit 0,4· c = 10,5 mmol Lithiumaluminiumhydrid behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 4- Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das I?eakt ions gemisch wurde vorsichtig mit 100 ml Wasser behandelt und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten iitherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatografie über Eieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines
909808/1020
Feststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,1 g (Ausbeute 40 %) der Verbindung mit Ρ. 132-134 0C erhalten wurden. Der Feststoff enthielt etwa 3/4 mol HpO pro liol des genannten Produktes. Elementaranalyse:
berechnet: ' C = 70,60 H = 11,53 N = 3,50 % gefunden: G = 70,74 H = 11,34 IT = 3,40 %
Beispiele 52 bis 54
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 51 wurden die folgenden Verbindungen aus dem geeigneten 1,2-Di-O-(n-alkyl oder -alicenyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin, hergestellt wie in Beispiel 27 A, gewonnen:
R-O-CH2
CH2NH3 phenyl
903808/1020
Element aranalys e berechnet Qj(gefunden (%)
Bsp. R Molekülformel . g. (°c.) CHNCH N
n-tetradecyl C43Hg0O2N2-2HCl 140-142 69.46 11.25 3.75 69.45 11.00 3.45
n-octadecyl C51H96O2N2·2HCl 115-117 71.95 11.60 3.29 71.67 11.19 3.38
n-octadec-9-enyl C51H92O2N2*2HCl 118-120 71.17 11.23 3.25 71.06 10.84 3.09 '
ro 00 co cn co cn
Beispiel 56
In gleicher Weise wie in Beispiel 11 wurde die genannte Verbindung durch Umsetzung von 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-formylmethyl-glyzerin mit Di-(2-hydroxyäthyl)-amin hergestellt. Der Feststoff enthielt etwa 1/4 mol HoO pro Mol des genannten Produktes. I1. 194-195 0C
Elementaranalyse:
berechnet: G = 69,06 H = 12,20 N = 1,96 % gefunden: C = 69,12 H = 11,76 N = 1,90 %
Beispiel 57
Die Formulierung als Emulsion wurde durch Schmelzen und Vermischen von gleichen Teilen der genannten Verbindung, von Polysorbat 80 und Glyzerin und anschließendes Dispergieren des Gemisches in heißem Wasser unter kräftigem Vermischen hergestellt. Die Formulierung wurde dann auf Endkonzentrationen von 0,14M Natriumchlorid und 0,01M Natriumphosphat, pH = 7i eingestellt. Weitere Verdünnungen wurden mit 0,14M Natriumchlorid-0,OiM Natriumphosphat, pH = 7» Pufferlösung hergestellt.
Drei Gruppen von 10 weiblichen Albinomäusen (20 - 25 g Körpergewicht) wurden intraperitoneal 0,5-eiI-Injektionen gegeben, welche Dosierungsmengen von 1,5 * 5 bzw. 15 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht enthielten. Eine vierte Kontrollgruppe von 10 Mäusen erhielt keine solche Injektion. 18 bis 24 Stunden später wurden alle vier Gruppen eine, subkutane 0,2-ml-Injektion gegeben, welche das 20-fache des LD^Q-Wertes von Encephalomyocarditis-Virus (EMG-Virus) enthielt, wobei der LDj-Q-Vert der Dosiswert ist, welche eine Todesrate von
909808/1020
50 c}o bei unge schütz ten Hausen in 10 Tagen bewirbt. Die Überlebensdaten wurden während der nächsten 10 Tage aufgezeichnet und die relative Überlebensrate (S7J wurde berechnet.
Dosierungswert der 3 (Durchschnitt von 7 Experimenten) genannten Verbindung
15 mg Ag 61
5 " 45
1,5 " 24
Die Antivirusaktivität wird als relative Überlebensrate (S )
bei Experimentalgruppen im Vergleich zu der Kontrolle am 10» Tag nach der Virusapplikation ausgedrückt. Der Wert S wird durch folgende Formel definiert:
Sr -
Sx
i=l to 10 i=l to 10
100 + 100 -7 e-j i=l to 10
X 100
worin bedeuten:
S = relative überlebensrate
S = prozentuale Überlebensrate nach 10 Tagen bei der Experimentalgruppe
x. = Anzahl von überlebenden Tieren am i-ten Tag bei der Experimentalgruppe
e· = Anzahl von überlebenden Tieren am i-ten Tag bei der Kontrollgruppe
Beispiele 58 bis 86
In gleicher Weise wie in Beispiel 57 beschrieben, wurde die In-Vivo-Aktivität gegenüber SHC-Virus für die im folgenden aufgeführten Verbindungen bestimmt.
909808/1020
co
ο
co
Bsp.
58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Verbindung, hergestellt S beim Dosiswert (mg/Kg) in Beispiel
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
15. 5_ 1.5 0.5
71 49 20 6
62 47 18 -
80 72 20 -
74 46 4 -
57 42 3 -
64 58 15 -
74 44 34 -
46 7 6 -
45 5 4 -
70 36 3 -
37. · 31 12 0
44 30 8
Bsp. Verbindung, hergestellt S "beim Dosiswert (mg/kg).
cö ee ο eo
in Beispiel
70 26
71 27
72 28
73 29
74 30
75 31
76 32
77 42
78 43
79 44
80 46
81 47
82 51
83 52
84 53
85 54
86 49
5_ 1.5 . 0.5
68 43 2 -
66 45 17 -
68 28 33 -
60 63 16 -
53 34 16 7
56 35 20 6
63 41 31 -
33 26 26 -
30 30 7 -
51 20 7 -
32 3 0 -
56 16 6 -
77 58 26 -
76 · 85 42 -
52 ' 42 32 -
79 72 28 -
99 26 54
Beispiel 87
Das Wachstumsmedium wurde hergestellt durch Ergänzung von 100 ml Eagle-Medium essentieller Bestandteile mit 2 ml 100-fach konzentrierter antibiotischer-antimykotischer Lösung, 1 ml 200 mM Glut amini ö sung, 1 ml 100-fach konzentrierter Lösung nicht essentieller Aminosäuren, 1 ml 100 mli Natriumpyruvatlösung und durch Hitze inaktiviertem, fetalem Kalbserum (10 %). Jedes Loch der Mikrotiterplatten mit 96 Löchern wurde mit etwa 50 000 Menschen- Nasalpolyp ζ eilen, suspendiert in 0,2 ml Vachstumsmedium beimpft. Die Platten wurden dann für 8-10 Tage bei 37 0C in einer Atmosphäre mit 5
Monoschichten von Zellen inkubiert.
bei 37 C in einer Atmosphäre mit 5 % CO2 zur Bildung von
Am Ende der Zellwachstumsperiode von 8-10 Tagen wurden zusammenfließende Monoschichten aus den Platten viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen und unmittelbar danach mit 0,2 ml pro Loch an Aufrecht erhaltungsmedium behandelt, das 10, 5»0, 1,0, 0,5, 0,1 bzw. 0 ug/ml der genannten "Verbindung enthielt. Das Aufrecht erhaltungsmedium war mit dem zuvor beschriebenen Wächstumsmedium identisch, mit der Ausnahme, daß der Gehalt des fetalen Kalbsserums 2 % betrug. Die Platten wurden für weitere 18 Stunden bei 37 0G inkubiert, und die Monoschichten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung zur Entfernung der genannten Verbindung gewaschen, mit einer Zusammensetzung, welche etwa das lOOO-^fache des TCTDj-Q-Wertes - d. h. des Dosierungswertes, der eine 50 %ige Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorruft - enthielt an vesicularem Stomatitisvirus (VSV) für eine zweistündige Adsorptionsperiode (37 0C) behandelt, viermal mit'mit Phosphat gepufferter Salzlösung zur Entfernung von nicht adsorbierten Virusteilchen gewaschen und erneut mit 0,2 ml des Aufrechterhaltungsmediums pro Loch versetzt. Die Platten wurden dann
909808/1020
7 Stunden bei 37 C inkubiert und die Kulturflüssigkeit aus 5-8 Keplikatzellen, die von jeder Platte geerntet worden waren, wurden in Röhrchen eingefroren aufbewahrt und dann auf die Menge an infektiösen Viren, die in Mikrotiterplatten von L-929-Mäusefibroblasten vorhanden waren, titriert. Die L-929-Mäusekulturen wurden mikroskopisch eingestuft und etwa 3 bis 4- Tage später analysiert, wobei die folgenden prozentualen Abnahmen der Virusausbeute (bezogen auf die Kontrolle) für die fünf Konzentrationen der genannten, untersuchten Verbindungen bestimmt wurde:
Prozentuale Reduktion der Virusausbeute Konzentration (ug/ml) an genannter Verbindung
10 5^0 I-1O O^ 0A1 94- % 90 % 84 % 75 % <68 %
Beispiele 88 bis 121
In gleicher Weise wie in Beispiel 87 wurde die Reduktion der Virusausbeute auf menschliche Polypzellen in vitro für die folgenden Verbindungen bestimmt:
909808/1020
J
J		 co
O		 Bsp
£0 88
00 89
O 90
91
O
PO 92
O
93
94
95
96
97
Verbindung, hergest eilt in Bsp.
6 9
11 12 13 14 18 19 20 22
prozentuale Reduktion der Virusausbeute
Konzentration (tig/ml)
5.0. 1.0 ' 0^5 0.1
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
CO CO
cn co
CD CO
Bsp.
98
909808 99
100
101
102
020 103
104
105
106
107
108
109
110
Verbindung, hergestellt in Bsp.
23
28
30
31
33
34
35
37
38
40
4I 42 prozentuale Reduktion der Virusausbeute Konzentration (ug/ml)
10. 5.0 1.0 0.5
ND ND I ro
-o OO
ND ND O co
I cn
ND ND CjO
ND ND CD
ND ND CD
ND ND
ND ND
- ND
ND ' ND
ND ND
ND
a") prozentuale Reduktion der Virusausbeute '
Bsp. Verbindung, hergestellt Konzentration Jag/ml)
in Bsp. IP. 5.0 . 1.0
111 44 + +
112 45 +
113 47 · + +
114 56 + S 115 48 +
O 116 49 - - _
oo ·
50 + +
S 118 51 / + ±
52
53
121 " 54
(a) += >68% Reduktion ; + = -* 68% Reduktion • — Ξ <68% Reduktion ND S nicht durchgeführt
0.5 0.1 I
-να
I		 2835369
ND ND
ND ND
ND ND
- .ND
— ND
ND
- ND
- ND
- ND
- ND
2835363
3eispiel 122
Ein Gemisch, von gleichen Gewichten der genannten Verbindung, Polysorbat 80 und Glyzerin wurde zusammengeschmolzen und dann in heißer 0,14M Natriumchloridlösung, welche 0,0111 Ifatrium— phosphat, pH = 7 (PBS) enthielt, homogenisiert. Die erhaltene Öl-in-Wasser-emulsion wurde für die Applikation einfach mit PBS verdünnt.
Weibliche Schweizer-Mäuse (20-25 g Körpergewicht) wurden intraperitoneal (0,5 ml) mit einer Menge der zuvor genannten, verdünnten Emulsion injiziert, welche 25 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht enthielt. Acht, zwölf, sechzehn und zwanzig Stunden nach der Injektion wurden Plasmaproben aus vier Mäusen abgenommen und zusammengegeben. Reihenverdünnungen in L-15 (Leibovitz)-Medium, das 5 % fetales Kalbsserum enthielt, wurden in Mikrotiterplatten über Facht bei 57 °C auf zusammenhängenden Monoschichten von L-929-Mäuse-fibroblasten inkubiert. Die Monoschichten wurden dann mit proteinfreiem Medium gewaschen, mit dem 10-fachen der TCTDj-Q-Wertes, d. h. des die 50 %ige Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorrufenden Dosiswertes, an vesicularen Stomatitisviren (VSV") für eine einstündige Adsorptionsperiode (37 0G) behandelt, gewaschen, mit L-15-Kedium, das 5 % fetales Kalbsserum enthielt, erneut behandelt und dann wiederum für 4-8 Stunden bei 37 0C inkubiert. Die L-929-Kulturen wurden dann mikroskopisch auf Viruscytopathologie untersucht und analysiert, wobei der Plasmainterferongehalt, der reziproke Wert der Plasmaverdünnung, welche 50 %igen Schutz an L-929-Monoschichten ergibt, bestimmt wurde.
909808/102Q
Ein zweites Experiment wurde unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweise mit der Ausnaiime durchgeführt, daS den Hausen 10 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht injiziert wurde, und daß Proben einer peritonealen Wäsche bei vier Mausen genommen und zusammengegeben wurden, und zwar 6, 9* 12, 15 und 18 Stunden nach der Injektion. Die Proben wurden durch Exposition der Peritonealmembran genommen, wo"bei 1 ml an ausgeglichener Hank-Salzlösung, die 100 Penicillineinheiten/ml und 100 ng Streptomycin/ml enthielt, in dem Peritonealhohlraum injiziert wurde, das Abdomen kurz massiert wurde und dann die Peritonealwäsche abgesaugt wurde.
Die folgenden Daten wurden bei diesen beiden Experimenten erhalten:
Interferon- Interferongehalte (Einheiten/ml) quelle Zeit (h) nach der Injektion
6 8 9 12 15 16 18 20
Plasma - 34 - 67 52 - 40
Peritonealwäsche <16 - 768 320 448 - 448
Beispiele 123 bis 129
In gleicher Weise wie in Beispiel 122 wurde die Fähigkeit zur Induktion von zirkulierendem Interferon für die im folgenden angegebenen Verbindungen bestimmt:
909808/1020
Interferon-Gehalte (Einheiten/ml)a Interferon-Gehalte (Einheiten/ml)13
Verbindung, her- Zeit (h) nach der Injektion Zeit (h) nach der Injektion
BSp. gestellt in Bsp. 8 Π Te ~2Ö 6 9 Ϊ2 15 Ϊ8~
123 14
124- 15
cd125
O
UO
S127		 16
24
32
^128
O 		47
51
12 16. 20.
<20 23 75 90
20 71 54 68
<18 138 217 163
<20 28 60 70
38 33 45 35
<17 19 45 99
70c 100 ■ 120d 100e
Interferonquelle : Plasma Interferonquelle : Peritonealwäsche
<2O Einheiten/ml bei 6 h, 70 Einheiten/ml bei '9 h
15 h 18 h
39 35 72
43 59 32
43 92 57
91 109 50
49 52 <13
96 640 512
284 312 224
Beispiel 130
Wachstumsmedium wurde durch Ergänzung von 100 ml Eagle-Medium minimaler essentieller Bestandteile mit 2 ml 100-fach konzentrierter antibiotischer-antimykotischer Lösung, 1 ml 200 mM Glutaminlösung und durch Hitze inaktiviertem, fetalem Kalbsserum (5 %) hergestellt. Mäuse-L-929-fibroblasten wurden im Wachstumsmedium suspendiert, und jedes Loch von Mikrotiterplatten mit 96 Löchern wurden mit 0,2 ml der Suspension, welche 20000 bis 30000 Zellen enthielt, beimpft. Die Platten wurden für 2 bis 4- Tage bei 37 0C in einer Atmosphäre von 5% COo zur Ausbildung von Monoschichten der Zellen inkubiert. Die Platten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung unmittelbar vor der Behandlung gewaschen.
IrOIy(IrC) wurde bei Konzentrationen von 5,0, 1,0, 0,2 und 0,04- iig/ml in dem zuvor beschriebenen Medium ohne das Kalbsserum hergestellt. 0,1 ml jeder Verdünnung wurde in einer Schachbrettanordnung auf den L-929-Zellenmonoschichten mit 0,1 ml Verdünnungen, welche 20,0, 4,0, 0,8, 0,16 und 0,032 ug der genannten Verbindung pro ml des vom Serum freien Mediums enthielten, zusammengegeben. Die Kontroll-Löcher wurden entweder PoIy(IrC) oder der genannten Verbindung alleine exponiert. Die Platten wurden 6 Stunden bei 37 0C in einer Atmosphäre von 5 % CO- inkubiert, viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen und erneut mit 0,1 ml pro Loch an Wachstumsmedium, das 2 % fetales Kalbsserum enthielt, versetzt. Nach weiterer 18-stündiger Inkubation wurden die Platten auf Toxizität eingestuft und dann mit 0,-1 ml pro Loch
909808/1020
einer Suspension von vesiculare Stomatitis-Vixen (TSV-Suspension) , welclie das 10-fache bis 30-fache des ICIB^-Wertes, d. li. Gewebekulturinfektionsdosis, welche eine 50 %ige Infektionsrate bewirkt, versetzt. Die Platten wurden für weitere 3 bis 4- Tage inkubiert und dann mikroskopisch auf cytopathogenen Infekt (CPE) untersucht. Zellen, welche vor der Virusinfektion geschützt waren, waren frei von CPE. Die minimale Schutzdosis (KPD) für PoIy(IrC) alleine wurde aufgezeichnet, und das Ausmaß der erhöhten oder gesteigerten Ant ivirus aktiv it ät, welche durch die Kombination mit der genannten Verbindung hervorgerufen wurde, wurde für jeden Verdünnungswert der genannten Verbindung bestimmt.
Erhöhung der durch PoIy(I;C)-induzierten Zellresistenz
gegen Vireninfektion Konzentration (j^/ml) der genannten Verbindung
125X 125X 125X 5X <5X
Anmerkung: Die Kombination von PoIy(I:C) mit der genannten Verbindung ergibt den gleichen Antiviruseffekt wie die angegebene Erhöhung der PoIy(I:C)-konzentration um das angegebene Vielfache.
Beispiele 131 bis 162
In gleicher Weise wie in Beispiel 130 wurde die Erhöhung der durch PoIy(I:C)-induzierten Zellresistenz gegenüber Vireninfektion für die im folgenden angegebenen Verbindungen bestimmt:
909808/1020
I-oly(l: Gutförderung a
BsP· Verbindung, hergestellt Konzentration fog/ml) :
in Beispiel 20 4.0 0.Bf
CD O CO OO
131 6
132 7
133 14
134 15
135 16
136 17
137 18
138 19
139 20
140 21
141 22
142. 23
NO OO CO cn co <Λ CO
<D CO O CD
Bsp. Verbindung, hergestellt
in Beispiel
143 24
144 25
145 26
146 27
147 28
148 29
149 30
150 31
151 32
152 40
153 41
154 42
155 43
156 44
PoIy(I:C)-Förderung a
Konzentration (xig/ml)
~2Ö ' 4.0 ' ÖTSF
K) OO CO
cn
CO CT) CQ
Bsp, Verbindung, hergestellt
in Beispiel
157 46
158 47
(O 159 51
O
<o 160 52
OO
O .
00		 161 53
·**
_»
es		 162 54
O
PoIy(I:C)-Förderung Qug/m:
2p
4.0
0.8
(a) +s: >5x Steigerung + Ξ ^ 5X Steigerung,
-2 <5X Steigerung nd = nicht durchgeführt

Claims (1)

  1. DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
    DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
    TELEFON: (089) 472947 TELEX:524624LEDERD TELEGR.: LEDERERPATENT
    17. Juli 1973 P.O. (Ph)5860
    PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
    PATENTAKoPiiJCHE
    1. /Amin- und Anidin-derivate von Glyzerin und Propandiolen ^-' der folgenden allgemeinen i'ormeln
    R1-O-CH2
    CH-tO-Y^NH- Z^CH2) pNHR3 I,
    R2-O-CH
    R1-O-CH R2-O-CH2
    CH2TOY^f NHZ^CH2) pNHR3
    909808/1020
    ORIGINAL INSPECTED
    R1-O-CH2
    C
    I NH
    CH-O-W-C=NH
    III,
    R1-O-CH R2-O-CH2
    IsTH CH2-O-W-C=NH2
    oder
    CH2NH2
    IV,
    sowie pharmazeutisch, annehmbare Säureadditionssalze hiervon, worin bedeuten:
    11, und Rp einen n-Alkylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen n-Älkenylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcherkeine Doppelbindung in der 1-Stellung aufweist; X einen Alkylenrest mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen, wobei die zwei Wartigkeiten an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen vorliegen, den Rest
    OH -CH2-CH-CH2-
    einenortho-, meta- oder para-Phenylendimethylenrest, den liest
    909808/1020
    worin q eine ganze Zahl von 1 "bis 3 ist und die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist, oder den liest
    CH2-
    worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist; Z einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden Wertigkeiten an unterschiedliche Kohlenstoffatome gebunden sind, einen ortho-, meta- oder para-Fhenylendimethylenrest, den Rest
    worin q. eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und die -(GHp) Gruppe an -(CHo) NHR^ gebunden ist, oder den Rest
    CH2-
    OH
    worin die -CH-CHo-Gruppe an -(CHg) NHR, gebunden ist; R7T ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen 6>-Hydroxy-(n-alkyl)-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    π, η und ρ jeweils O oder I1 wobei die iSumme von m, η und ρ O oder Λ ist, R^ ein Wasserstoffatom ist, wenn m die Bedeutung O hat, und R, eine andere Bedeutung als Cd-Hydroxy-(n-alkyl) besitzt, wenn m die Bedeutung Λ hat und Y der liest
    909808/1020
    OH
    CH—
    ist;
    W einen Alky lenrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden Wertigkeiten an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen vorliegen, falls W eine andere Bedeutung als Methylen besitzt, einen ortho-, meta- oder para-Phenylenrest oder den liest
    worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß S^ und Hp jeweils ein n-Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß IL, und Rp jeweils die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen.
    4. Verbindung nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß R* und Eo jeweils ein n-Hexadecylrest sind.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 ausgewählt ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1 ausgewählt ist.
    7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel III nach Anspruch 1 ausgewählt ist.
    909 808/1020
    -.5
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 1 ausgewählt ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel V nach Anspruch 1 ausgewählt ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formeln I und II nach Anspruch 1 , worin ι = 1, n = O1 p = 0 und R2. ein Wasser st off atom ist, ausgewählt ist.
    11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
    Y ein geradkettiger Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
    Y ein ortho-, meta- oder para-Phenylendimethylenrest ist.
    13· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
    Y ein meta-Phenylendimethylenrest ist.
    14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
    Y der 2est
    wobei die übriggebliebene Bindung an 0 gebunden ist.
    15· Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ry, und Ep üeweüs ei-11 n-Hexadecylrest sind, m = 1,n = 0, p = 0 sind, Y ein n-Propylenrest und R7,
    ein Wasserstoffatom sind.
    909808/1020
    16. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m=1,n=0, p=0 sind, Y ein n-Propylenrest und R, ein Wasserstoffatom sind.
    17· Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, und Ro jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m=1,n=0, p=0 sind, Y ein meta-Phenylendimethylen-
    rest und R-, ein Wasserstoffatom sind. ο
    18. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ry. und Rp jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m = 1, η = O, p=0 sind, Y ein meta-Phenylendimethylenrest und R^ ein Wasserstoffatom sind.
    19· Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R2 jeweils ein n-Tetradecylrest sind, m=1,n=0, p=0 sind, Y ein meta-Phenylendimethylenrest und R-, ein Wasserstoffatom sind.
    20. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m=1, n=0, ρ =0 sind, Y der Rest
    ist, worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist,
    und R-, ein Wasserstoff atom ist. ο
    21. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ry. und R^ jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m = 1, n = 0, ρ = 0 sind, Y der Rest
    909808/1020
    -Cu
    ist, worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist, und R-r ein Wasserst off atom ist.
    22. Verbindung der iOrmel.II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Ep jeweils ein n-Hexadecylrest sind, m-=1,n = 0, p = 0 sind, X der Rest .
    ist, worin die übriggebliebene Bindung an 0 gebunden ist, und R-z ein Wasserstoff atom ist.
    23- Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R2 jeweils ein n-Hexadecylrest sind, η = 1, m = 0, p=0 sind, Z ein meta-Phenylendimethylenrest und R2 ein Wasserstoffatom sind.
    24. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Ro jeweils ein n-Hexadecylrest sind, p = 1,m = 0, n = 0 sind und IU ein Wasserstoffatom ist.
    25. Verbindung der Formel IV nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R£ jeweils ein n-Hexadecylrest sind, und W der Rest
    ist, worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden ist.
    26. Verbindung der Formel V nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E. und R0 jeweils ein n-Tetradecylrest sind. ^980^/1020
    2835389
    27. Verbindung der Formel V nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß Ry, und R^ jeweils ein n-Hexadecylrest sind.
    28. Verbindung der Formel V nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp jeweils ein n-Octadecylrest sind.
    29. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 in einer als Antivirenmittel wirksamen Menge als wesentlichen aktiven Inhaltsstoff, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
    909808/1020
DE2835369A 1977-08-18 1978-08-11 Aminderivate von Glycerin und Antivirusmittel auf deren Basis Expired DE2835369C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2835369A1 true DE2835369A1 (de) 1979-02-22
DE2835369C2 DE2835369C2 (de) 1982-12-02

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2857415A Expired DE2857415C2 (de) 1977-08-18 1978-08-11 Amidinderivate von Glycerin und diese enthaltende Arzneimittel
DE2857416A Expired DE2857416C2 (de) 1977-08-18 1978-08-11 4-Aminomethyl-4-phenylpiperidinderivate von Propandiolen und diese enthaltende Arzneimittel
DE2835369A Expired DE2835369C2 (de) 1977-08-18 1978-08-11 Aminderivate von Glycerin und Antivirusmittel auf deren Basis

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2857415A Expired DE2857415C2 (de) 1977-08-18 1978-08-11 Amidinderivate von Glycerin und diese enthaltende Arzneimittel
DE2857416A Expired DE2857416C2 (de) 1977-08-18 1978-08-11 4-Aminomethyl-4-phenylpiperidinderivate von Propandiolen und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (de)
JP (3) JPS5829939B2 (de)
AR (2) AR219543A1 (de)
AT (1) AT363922B (de)
AU (1) AU503079B1 (de)
BE (1) BE869793A (de)
CA (1) CA1102354A (de)
CH (1) CH634544A5 (de)
CS (1) CS208155B2 (de)
DD (2) DD148951A5 (de)
DE (3) DE2857415C2 (de)
DK (1) DK149022C (de)
EG (1) EG13438A (de)
ES (3) ES472659A1 (de)
FI (1) FI67687C (de)
FR (2) FR2421871A1 (de)
GB (1) GB2005248B (de)
GR (1) GR73154B (de)
HU (2) HU177884B (de)
IE (1) IE47151B1 (de)
IL (1) IL55370A (de)
IN (1) IN148386B (de)
IT (1) IT1098280B (de)
LU (1) LU80114A1 (de)
MX (1) MX6091E (de)
NL (1) NL176670C (de)
NO (3) NO147300C (de)
NZ (1) NZ188174A (de)
PH (4) PH16469A (de)
PL (3) PL116119B1 (de)
PT (1) PT68426A (de)
SE (3) SE447823B (de)
SU (3) SU893128A3 (de)
YU (3) YU41115B (de)
ZA (1) ZA783855B (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919514A1 (de) * 1978-05-15 1979-11-22 Pfizer Di-o-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende arzneimittel
EP0022371A1 (de) * 1979-07-09 1981-01-14 Pfizer Inc. Substituierte Piperazine und Piperidine und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0094586A3 (de) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0145303A1 (de) * 1983-11-14 1985-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glyzerinderivate
EP0109255A3 (de) * 1982-11-11 1985-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
EP0142333A3 (de) * 1983-11-08 1986-08-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
EP0146258A3 (de) * 1983-11-10 1986-11-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
WO1997000241A1 (de) * 1995-06-14 1997-01-03 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische amphiphile, diese enthaltende reagenzien und deren verwendung
WO1999031092A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer
EP2826370A3 (de) * 2008-11-06 2015-04-08 Vascular Biogenics Ltd. Oxidierte Lipidverbindungen und Verwendungen davon

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
US5550289A (en) * 1985-01-07 1996-08-27 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(1,(1-1)-dialkyloxy)-and N-(1,(1-1)-dialkenyloxy alk-1-yl-N-N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (de) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
US20110200582A1 (en) 2009-12-23 2011-08-18 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
CN106794141B (zh) 2014-07-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
WO2016084023A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369247A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919514A1 (de) * 1978-05-15 1979-11-22 Pfizer Di-o-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende arzneimittel
EP0022371A1 (de) * 1979-07-09 1981-01-14 Pfizer Inc. Substituierte Piperazine und Piperidine und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0094586A3 (de) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0109255A3 (de) * 1982-11-11 1985-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
EP0142333A3 (de) * 1983-11-08 1986-08-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
EP0146258A3 (de) * 1983-11-10 1986-11-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerolderivate
EP0145303A1 (de) * 1983-11-14 1985-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glyzerinderivate
WO1997000241A1 (de) * 1995-06-14 1997-01-03 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische amphiphile, diese enthaltende reagenzien und deren verwendung
WO1999031092A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer
EP2826370A3 (de) * 2008-11-06 2015-04-08 Vascular Biogenics Ltd. Oxidierte Lipidverbindungen und Verwendungen davon

Also Published As

Publication number Publication date
SE463456B (sv) 1990-11-26
PH17789A (en) 1984-12-13
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
DK149022B (da) 1985-12-23
YU262982A (en) 1983-04-30
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
ATA600278A (de) 1981-02-15
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
YU263082A (en) 1983-04-30
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
HU177884B (en) 1982-01-28
NO154344C (no) 1986-09-03
HU181238B (en) 1983-06-28
CS208155B2 (en) 1981-08-31
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
AU503079B1 (en) 1979-08-23
IL55370A (en) 1981-11-30
YU41115B (en) 1986-12-31
ES472659A1 (es) 1979-10-16
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
NO813324L (no) 1979-02-20
DD143902A5 (de) 1980-09-17
YU41276B (en) 1986-12-31
NO147670C (no) 1983-05-25
IL55370A0 (en) 1978-10-31
FR2414038B1 (de) 1982-07-02
DK149022C (da) 1986-10-13
DD148951A5 (de) 1981-06-17
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
CA1102354A (en) 1981-06-02
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
GR73154B (de) 1984-02-13
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
PL116434B1 (en) 1981-06-30
JPS57167913A (en) 1982-10-16
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
PT68426A (en) 1978-09-01
PH18067A (en) 1985-03-18
IT1098280B (it) 1985-09-07
DK321478A (da) 1979-02-19
GB2005248A (en) 1979-04-19
AR219543A1 (es) 1980-08-29
NO813325L (no) 1979-02-20
NO147300B (no) 1982-12-06
IN148386B (de) 1981-02-07
BE869793A (fr) 1979-02-19
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
FI67687C (fi) 1985-05-10
IE47151B1 (en) 1983-12-28
EG13438A (en) 1981-12-31
SE7808701L (sv) 1979-02-19
SE447823B (sv) 1986-12-15
NO782791L (no) 1979-02-20
MX6091E (es) 1984-11-12
AR218733A1 (es) 1980-06-30
PL116119B1 (en) 1981-05-30
PL115777B1 (en) 1981-04-30
PH18111A (en) 1985-03-22
JPS57167966A (en) 1982-10-16
ZA783855B (en) 1979-07-25
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
NO147300C (no) 1983-03-16
US4166132A (en) 1979-08-28
YU197478A (en) 1983-02-28
ES479615A1 (es) 1979-08-01
JPS5441807A (en) 1979-04-03
NO154344B (no) 1986-05-26
FI67687B (fi) 1985-01-31
IE781658L (en) 1979-02-18
NZ188174A (en) 1984-07-31
ES479616A1 (es) 1979-08-01
YU41277B (en) 1986-12-31
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
NL7808565A (nl) 1979-02-20
FR2421871B1 (de) 1982-07-02
GB2005248B (en) 1982-03-24
PH16469A (en) 1983-10-21
NL176670C (nl) 1985-05-17
SE8401850L (sv) 1984-04-03
AT363922B (de) 1981-09-10
FI782518A7 (fi) 1979-02-19
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
NL176670B (nl) 1984-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2835369A1 (de) Amin- und amidin-derivate von glyzerin und propandiolen und ihre verwendung als antivirenmittel
DE69431596T2 (de) (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
DE68929539T2 (de) Antineoplastische, antivirale oder antiretrovirale Sperminderivate
DE2334404C2 (de) Alkylthiophenyl-2-n-octylaminoalkohole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE1948144C3 (de) 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis
DE2167223C2 (de) 1-(N,N-Dioctadecylcarbamoyl)-piperazin und Derivate und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung des Encephalomyocarditis-Virus
DE2919514A1 (de) Di-o-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE3043437C2 (de)
DE2902129A1 (de) 5-phenethyl-2-oxazolidon-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3043446C2 (de)
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
DE2332733A1 (de) Psychotherapeutisch wirksame 2-aminothiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneimittel
AT372082B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten von propandiolaethern
DE3017026A1 (de) Isoprenylamine und ihre saeureadditionssalze sowie sie enthaltende antivirus-mittel fuer wirbeltiere
DE3015991A1 (de) Neue 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und verfahren zur ihrer herstellung
DE3907512C2 (de) Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3218743A1 (de) Isoprenylaminderivate und saeureadditionssalze davon
AT372073B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten von glyzerinaethern
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE1965589C3 (de) Tert-Butylphenoxy-carbamido- und tert-Butylphenoxymethylen-carbamidoverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE2309887C2 (de) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
AT381930B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1,3-(di-0-ndecyl-2-0-(3-(1-hydroxy-2-|thylamino|thyl)benzy ) glycerins
DE2542154A1 (de) 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
8126 Change of the secondary classification

Free format text: C07C 93/14 A61K 31/13

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2857416

Format of ref document f/p: P

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2857415

Format of ref document f/p: P

8339 Ceased/non-payment of the annual fee