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DE2542154A1 - 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2542154A1
DE2542154A1 DE19752542154 DE2542154A DE2542154A1 DE 2542154 A1 DE2542154 A1 DE 2542154A1 DE 19752542154 DE19752542154 DE 19752542154 DE 2542154 A DE2542154 A DE 2542154A DE 2542154 A1 DE2542154 A1 DE 2542154A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aza
oxo
methyl
phenoxy
spiro
Prior art date
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Granted
Application number
DE19752542154
Other languages
English (en)
Other versions
DE2542154C2 (de
Inventor
Norbert Busch
Roland Yves Mauvernay
Jacques Moleyre
Andre Monteil
Jacques Simond
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Original Assignee
Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
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Publication date
Priority claimed from FR7432777A external-priority patent/FR2285873A1/fr
Priority claimed from FR7524296A external-priority patent/FR2320091A2/fr
Application filed by Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM filed Critical Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Publication of DE2542154A1 publication Critical patent/DE2542154A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2542154C2 publication Critical patent/DE2542154C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
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Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 22.9.1975
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Centre Europeen de Recherches Mauvernay, Riom/Frankreich
6-Axyloxy-2-oxo-1-aza-4-oxa (oder -thia)-spiro/4,5/-decane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 6-Aryloxy-2-oxo-l-aza-4-oxaioder —thia)-spiro/4, 5_7decane und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoffe wenigstens eine Verbindung gemäß der Erfindung insbesondere als Stimulantien, besonders mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, oder als Psychotonika enthalten.
Chemische Verbindungen mit stimulierender Wirkung auf das Zentralnervensystem sind bereits bekannt (siehe beispielsweise J.Bicking und Mitarbeiter, J.Med.Chim.8 (1965) 95).
L. Schmitt (Arzneimittelforschung 6 (1956) 423) beschrieb die stimulierende Wirkung von 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon auf das Zentralnervensystem.
Die JA-PS 72 25 355 (11.7.1972) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
609816/1094
Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 8882307 dopa d ■ Telearomm: Dompatent Köln
(H)
die als zentraldämpfende Mittel und als hypoglykämische Mittel geeignet sind.
Als zentralerregendes Mittel und Stimulans mit Wirkung auf den Sympatikus ist ferner das Produkt der Handelsbezeichnung "Amphetamin" zu nennen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen, die eine andere Struktur als die vorstehend genannten Verbindungen und stimulierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem aufweisen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind 6-Aryloxy-2-oxo-l-aza-4-oxa(oder -thia)-spiro/4,5/decane der allgemeinen Fprmel
H
f
0 Ji
(D
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R1 und R? jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest, z.B. einen Phenylrest stehen und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Fluor, oder ein niederer Alkylrest ist.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (I). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen eines 2-Phenoxycyclohexa-
16/1034
nons und einer Säure der Formel
H A C
HO C = O
in der A, R. und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Ammoniumsalzes und eines Dehydratisierungskatalysators kondensiert, indem man das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt, bis die gebildete theoretische Wassermenge durch Abdestillieren des mit dem Lösungsmittel gebildeten azeotropen Gemisches vollständig entfernt ist.
Gemäß der Erfindung wird in einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol gearbeitet. Als Ammoniumsalz wird vorzugsweise Ammoniumcarbonat und als Dehydratisierungskatalysator beispielsweise p-Toluolsul— fonsäure verwendet.
Das beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendete 2-Phenoxycyclohexanon muß am Phenoxyrest mit einem geeigneten Rest X, wobei X die oben genannte Bedeutung hat, substituiert sein. Das beim Verfahren verwendete 2-Phenoxyi cyclohexanon wird beispielsweise aus im wesentlichen äquimolaren Mengen Phenol, das in geeigneter Weise substituiert ist, und 2-Chlorcyclohexanon hergestellt, indem unter Rückfluß des Lösungsmittels in Gegenwart von Kalium in Aceton erhitzt wird.
Insgesamt kann das Verfahren gemäß der Erfindung somit beispielsweise durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden:
6098 16/1094
(D
HO-C =0
P-Toluol- / sulfonsäure \
Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung wertvoll als Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, nämlich als Stimulantien oder Psychotonika. Auf Grund gewisser pharmakologischer Eigenschaften der Verbindungen gemäß der Erfindung können sie mit Noanaleptika verglichen werden. Sie eignen sich allgemein in der Humantherapie als Stimulantien der Vigilanz, als Psychostimulantien und Stimulantien der Zeugungskraft.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine wesentlich geringere Toxizität als das Produkt der Handelsbezeichnung "Amphetamin". Hierbei ist zu bemerken, daß bei einer oralen Dosis von 300 mg/kg bei der Maus kein Todesfall bei den Verbindungen gemäß der Erfindung festzustellen ist, während Amphetamin in der gleichen Dosis den Tod von 100% der Mäuse verursacht.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden, die in der Humantherapie oral in Dosen von 25 bis 150 mg/Tag oder parenteral verabreicht werden können.
609816/1094
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Synthese von 6-(4-Fluor)phenoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/4,$/decan (Verbindung Nr. b)
Herstellung von 2-(4-Fluor)phenoxycyclohexan-l-on
In einen Reaktor werden 56 g (0,5 Mol) 4-Fluorphenol, 63,5 g (0,485 Mol) 2-Chlorcyclohexanon und 45 g Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird 30 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Hierbei werden 57 g 2-(4-Fluor)phenoxycyclohexan-1-on vom Schmelzpunkt 78 C erhalten.
Kondensation des hergestellten Cyclohexanons mit 2-Hydroxy isobuttersäure
In einem mit Kühler, zentralem Rührer und Aufsatz für azeotrope Destillation versehenen Dreihalskolben wird ein Gemisch von 20,8 g (0,1 Mol) des in der beschriebenen hergestellten Cyclohexanons, 12,48 g (0,12 Mol) a-Hydroxyisobuttersäure, 13,1 g Ammoniumcarbonat und 0,5 g p-Toluol sulfonsäure in 180 ml Toluol am Rückflußkühler erhitzt. Nachdem die theoretische Wassermenge dekantiert ist, wird die Toluollösung mit Wasser, dann mit 10%igem verdünntem Natriumhydroxyd und dann erneut mit Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden etwa 15 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 2O5°C erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse des erhaltenen Produkts sind in Tabelle 1 genannt.
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Beispiel 2
Synthese von 6-(4-Methyl)-phenoxy-S-methyl-^-oxo-l-aza-^ thia-spiro/4, 5_7decan (Verbindung Nr. 10)
Herstellung von 2-(4-Methyl)-phenoxycyclohexan-1-on
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 54 g (0,5 Mol) p-Kresol, 63,5 g (0,485 Mol)
2-Chlorcyclohexanon und 45 g Kaliumcarbonat in 150 ml
Aceton wiederholt. Hierbei wurden 40 g Produkt vom Schmelz punkt 89°C erhalten.
Kondensation des in der beschriebenen Weise hergestellten Cyclohexanons mit 2-Mercaptopropionsäure
Unter Verwendung von 20,2 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Cyclohexanons, 12,72 g
2-Mercaptopropionsäure, 13,1 g Ammoniumcarbonat und 0,5 g p—Toluolsulfonsäure wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 12 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 194 C erhalten. Die Ergebnisse der
Produkts sind in Tabelle I genannt,
Beispiel 3
194 C erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses
Synthese von 6-(3-Chlor)phenoxy-3-methyl-2-oxo_l-aza-4-thia-spiro/~4,5/-decan (Verbindung Nr. 14)
Herstellung von 2-(3-Chlor)phenoxycyclohexan-1-on
In einen Reaktor werden 128,5 g (1 Mol) 3-Chlorphenol,
127 g (0,97 Mol) 2-Chlorcyclohexanon und 90 g Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage
am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur vollständigen Entfernung des restlichen
Phenols gewaschen. Die Reinigung wird durch Infrarotchro— matographie überwacht. Hierbei werden 112 g 2-(4—Fluorphenoxycyclohexan)-l-on erhalten.
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Kondensation des in der beschriebenen Weise erhaltenen Cyclohexanons mit Thiomilchsäure
In einen mit einer Kolonne für azeotrope Destillation versehenen 500 ml-Reaktor werden 22,45 g (0,1 Mol) des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Cyclohexanons, 12,72 g (0,12 Mol) Thiomilchsäure, 13,1 g Ammoniumcarbonat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung von 180 ml Toluol als Lösungsmittel gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, während das gebildete Wasser abgezogen wird. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, dann mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und abschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird in Isopropanol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 15 g des gewünschten Produkts erhalten, das einen Sch elzpunkt von 131 C hat und dessen Analysenwerte in Tabelle I genannt sind
Beispiel 4
Synthese von 6-(4-Chlor)phenoxy-3-phenyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/"4,5_7decan (Verbindung Nr. 15)
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch 4-Chlorphenol an Stelle von 3-Chlorphenol verwendet und 3 Tage am Rückflußkühler erhitzt wird. Hierbei werden in einer ersten Stufe 165 g 2-(4-Chlor)phenoxycyclohexan-1-on erhalten.
In der zweiten Stufe werden 22,45 g (0,1 Mol) des erhaltenen Cyclohexanons mit 18,25 g (0,12 Mol) Mandelsäure in Gegenwart von 13,1g Ammoniumcarbonat und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 180 ml Toluol kondensiert. Nach Entfernung der theoretischen Wassermenge, aufeinanderfolgendem Waschen mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung und Wasser und anschließende Umkristallisation aus Isopropanol wird
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das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 1900C erhalten (Maquenne-Block), dessen Analysenwerte in Tabelle I genannt sind.
Beispiel 5
Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Versuche wurden wiederholt, wobei als 2-Phenoxycyclohexanon jeweils die folgenden Verbindungen:
2-(3-Methyl)-phenoxycyclohexan-1-on 2-(3-Chlor)-phenoxycyclohexan-1-on 2-(4-Methyl)-phenoxycyclohexan-1-on 2- (4-Fluor)-phenoxycyclohexan-1-on 2-(2-Methyl)-phenoxycyclohexan-1-on 2-Phenoxycyclohexanon
2-(4-Chlor)-phenoxycy clohexan-1-on
und die folgenden Säuren verwendet wurden:
2-Hydroxypropionsäure
2-Hydroxy-2-phenyläthansäure a-Hydroxyi sobuttersäure
2-Mercaptopropionsäure
Hierbei wurden die nachstehend genannten Verbindungen erhalten, deren Kennzahlen in Tabelle I genannt sind, und die die jeweils in den Spalten A, R-|, R2 und X dieser Tabelle angegebenen Substituenten enthielten.
6-(3-Methyl)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/^, Sjdecan
6- ( 3-Methyl) phenoxy-3-phenyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiroZ"4, 5jdecan
6-(3-Chlor)phenoxy-3-phenyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/"4,5/-decan
6-( 3-Chlor) phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro//*4, 5J-decan
6-(4-Methyl)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/4, 5jdecan
6-(4-Methyl)phenoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-/*4,57-decan
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6-(3-Methy1)phenoxy-3,3-dimethyl-^-oxo-l-aza-^-oxa-spiro-/4,^-decan
6-(4-Fluor)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro/4,5/-decan
6-Phenoxy-3-methy l-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro/*4,5_/decan
6-(2-Methyl)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro- ι
f4,5j -dec a n ;
6-( 3-Methyl) phenoxy-S-methyl^-oxo-l-aza-^-thiat-spiro- ' /4,57-decan
Tabelle I
Verbin
dung
Nr.		 Rl H2 X Molge
wicht		 Schmelz
punkt		 b 69,79
S 71,37		 **, N %
1 H -CH3 ni-CH, 275,35 175°C b 74,7
S 75,16		 7,69
7,55		 5,09
4,93
2 H Q ■-OH, 337,4 2200C b .67.13
g 68,34		 6,87
7,1'Ί		 4,15
4,1.6
3 H m-Cl 357,8 211°C b 60,91
g 61,02		 5,635
5,91		 3,91'
4,04
4 H -CH3 m-Cl 295,8 1630C b .69,79
g 70,38		 6,13
6,08		 4,73
5 H -CH3 P-CH3 275,35 203°C b .70,56
g 71,16		 7,69
7,84		 5,09
5,01
6 -CH3 -CH3 P-CH3 289,4 226°C b 70,56
g 72,16		 8,01
8,47		 4,84
4,72
7 -CH3 -CH3 m-CH3 289,4 175°C b .65,51
g 66,11		 8,01
7,76		 4,84
4,70
8
Belsp.l		 -CH3 -CH3 p-F 293,34 205°C 6,87
7,17		 4,77
4,67
" A
0
0
0
0
0
0
0
0
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A 0 Rl Tabelle ] R2 X I (Forts .) C % H % N % I 5,36
5,32		 b - berechnet
g = gefunden
S H • -CH3 p-P Molge
wicht		 Schmelz
punkt
0C		 b 64,50
g 65,12		 6,49
6,83		 5,20
5,io		 4,52
4,53
Verbin
dung
Nr.		 S H -CH3 P-CH3 279,32 138OC b .65,9^
g 64,92		 7,?-6
7,57		 4,80
4,84		 4,73
4,60
9 S H -CH3 H 291,42 194°C b .64,O5
g 65,13		 6,90
7,13		 5,05
.4,98
10
Beisp.2		 S H --CH3 0-CH3 277,4 135°C b 65,94
g 65/18		 7,26
7,3 2		 4,80
Vf7
11 S
0
I 		H -GH3 m-CH 291,42 165 °C b 65,94
g 65,80		 7,26
7,38		 '1,80
L4,72
12 S -H -CH3 m-Cl 291,42 1300C b 57,04
g 57,50		 5,74
5,69		 4,43
4,38
3-3 0 -H >P.C1 315,84 131° b 67,12
g 68,20		 5,63
5,64		 3,91
4,02
14
Beisp.3		 0 -H -CH3 P.Cl 357,84 190° b 57,04
g 57,49		 5,74
5,55		 4,43
4,38
15
Beisp.4		 0 -CII3
I		 -CH3 p.Cl 315,84 152° b 62,03
g 62,85		 6,50
6,30		 4,52
4,51
16 0 -H -CH3 -H 309,8 175° b 68,94
g 70,44		 7,93
7,40
17 -CH3 -CH3 m-Cl 261,32 224° b 62,03
g 62,78		 6,50
6,50
18 -H -CH3 p.Cl 309,8 198° b 60,91
g 61,50		 6,13
5,98
19 295,8 162°
20
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Die pharmakologischen Eigenschaften und Wirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden durch verschiedene Versuche, die üblicherweise für das Zentralnervensystem durchgeführt und nachstehend durch Beispiele veranschaulicht werden, ermittelt und nachgewiesen.
Pharmakologische Untersuchungen Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an der Maus bestimmt, der die Testverbindung, die in "Labrafil" suspendiert war, durch Intubation durch die Speiseröhre verabreicht wurde. Die Symptome der Intoxikation wurden während der ersten beiden Stunden und dann täglich während einer Zeit von 2 Tagen beobachtet. Bei Dosen von ^- 200 mg/kg wurden keine gestorbenen Tiere festgestellt.
Spontanmotilität der Maus - in Umgebungsatmosphäre und in sauerstoffarmer Atmosphäre
Die Spontanmotilität der Maus wurde mit Hilfe eines Rundganges ermittelt, der von Infrarotstrahlen bestrichen wurde, die die Messung der Zahl der Ortsveränderungen der Mäuse ermöglichten. Einer Gruppe der Mäuse wurde eine Verbindung gemäß der Erfindung oral verabreicht. Die verabreichte Menge pro kg Körpergewicht ist in Tabelle II genannt. Ermittelt wurde die prozentuale Änderung der Zahl der Ortsveränderungen der Mäuse im Rundgang nach der Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung. Es ist festzustellen, daß die Verbindungen Nr. 4, 9, 11 und 14 eine starke motorische Erregung bei der Maus hervorriefen, die in einer sauerstoffarmen Atmosphäre gehalten wurde. Der Motilitätstest in sauerstoffarmer Atmosphäre wurde nach der gleichen vorstehend beschriebenen Methode durchgeführt, wobei jedoch Stickstoff allmählich durch die Decke des Raums eingeführt wurde. Die Wirksamkeit der Produkte bei diesem Test läßt die Annahme zu, daß sie auch in Fällen
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erschwerter SauerstoffVersorgung des Gehirns keine schädliche Wirkung ausüben.
Nahrungs verbraucht
Dieser von B.P.H. Poschel vorgeschlagene Test ("A simple specific screen for benzodiazepine-like drugs", Psychopharmacologia (Berl) 19 (1971) 193-198) besteht darin, daß man jungen Ratten, die weder durstig noch hungrig sind, Saugfläsehchen mit einem Getränk auf Basis von Kondensmilch anbietet. Dieses ungewohnte Getränk bewirkt eine Verminderung der Nahrungsaufnahme. Nach Verabreichung der Testverbindung beobachtet man die Zahl und durchschnittliche Dauer der Versuche zur Nahrungsaufnahme und die aufgenommene Menge und vergleicht die Ergebnisse mit den Ergebnissen, die mit einer Vergleichsgruppe erhalten wurden. Eine Steigerung der Nahrungsaufnahme wird im Sinne einer Aufhebung der natürlichen Abneigung der Ratte gegen eine ungewohnte Nahrung gedeutet.
Die Ergebnisse dieser drei pharmakologischen Tests sind nachstehend in Tabelle II genannt.
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Tabelle II
Verbin
dung
Nr.		 Spontan-
motilität		 ; + 10 τ Motilität in
sauerstoff
armer Luft		 / / wirksam Poschel-Test / ■
3 100 ; + 49 7. wirksam wirksam unwirksam*
4 25 ; - 17 % 25; unwirksam wirksam 50; unwirksam*
5 100 ; + 13 7. loo; sehr
wirksam		 50; /
8 25 ; + 60 % wirksam unwirksam*
9 100 ; + 21 7. loo; unwirksam 25; Steigerung
10 100 ; H- 66 7. loo; unwirksam 50 ; Steigerung
11 100 ; + 41 % loo; unwirksam 50 ; Steigerung
14 25 ; + 8 7. 25; wirksam 25 ; Steigerung
15 100 ; + 13 % . 100; wirksam 25 ; unwirksam*
16 100 ; + 35 7.? loo; 50; unwirksam
17 100 ; + 43 % 100; 25; Steigerung
18 100 ; + 17 I loo; 50 : Steigerung
19 100 ; + 38 7. 100; 50; Steigerung
20 100 loo; 25 ;
^"Unwirksam" bedeutet, daß die Verabreichung des Produkts gemäß der Erfindung keine Steigerung, aber vor allem keine Verminderung der Nahrungsaufnahme bewirkt.
Andererseits konnte beim Verhaltenstest nach IRWIN (J.H. Nodine, P.E. Siegler, Year Book publ. (4) 36-54, 1963) an der Maus eine Hyperreaktion bei Manipulationen, Erschei nungen der Hyperthermie und des Exophthalamus sowie eine gewisse geschlechtliche Erregung, die im Falle von Noanaleptika bisher nie zur Kenntnis der Anmelderin gebracht wurde, festgestellt werden.
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Bei den anderen durchgeführten pharmakologischen Tests ist die Peststellung interessant, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine negative oder unbedeutende Reaktion beim Test des supramaximalen Elektroschocks (T.J. Putnam und H.H. Meeritt, Science 85 (1937) 525-526), beim Oxotremorintest (G.M. Everett, L.E. Blockus und I.M. Shepperd, Science 124 (1956) 79) und beim Heizplatten-Analgesietest (N.B. Eddy, D. Leimbach "Synthetic Analgesics II dithienyl and dithyenyl butylamines", J. Pharmcol.Exp. Ther. 107 (1953) 385-393) ergeben.
Diese Verbindungen stellen somit pharmakologisch zentralerregende Mittel dar, sind jedoch zum Unterschied von Amphetamin unwirksam bei den vorstehend genannten drei Tests und regen im Gegensatz zu Amphetamin auch die Nahrungsaufnahme an.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich somit in der Therapie als Psychotonika, die in Form üblicher Arzneimittel, z.B. in Form von Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 25 mg, verabreicht werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    H
    I
    Rl
    in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R. und Rp unabhängig voneinander für ein Was3erstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest, z.B. einen Phenylrest stehen, und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Fluor, oder ein niederer Alkylrest ist.
    2. 6-(4-Fluor)phenoxy-5,5-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro- J). 6-(4-Methyl)phenoxy-^-methyl-^-oxo-l-aza^-thia-spiro-
    4. 6-(5-Methyl)phenoxy-^-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-/¥,^7decan
    5. 6-(5-Methyl)phenoxy-3-phenyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-/5,^7decan
    6. o-iJ-ChlorJphenoxy-J-phenyl^-oxo-l-aza-^-oxa-spiro-
    7. 6-(3-Chlor)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spJro-/5,^7decan
    8. 6-(4-Methyl)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-
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    9. 6-(4-Methyl)phenoxy-30-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxaspirq/4~,jj7"decan
    10. 6-(3-Methyl)phenoxy-5,5-dimethyl-2.oxo-l-aza-4-oxaspiro/4~,J57decan
    11. 6-(4-Fluor)phenoxy-j5-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-
    12. 6-Phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro/4",^7decan Ij3. 6-(2-Methyl)phenoxy-J-methyl^-oxo-1 -aza-4-thia-spiro
    14. 6-(5-Methyl)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro-/ii^deoan
    15· 6-(3-Chlor)phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro-/¥,^7decan
    16. 6-(4-Chlor)phenoxy-^-phenyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-/%,57decan
    17· 6-(4-Chlor)phenoxy-^-methyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro-/4"^7decan
    18. 6-(4-Chlor)phenoxy-3j3-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro-
    19. 6-Phenoxy-3-methyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spirq/5,_^7decan
    20. 6-(3-Chl©r)phenoxy-5,^-dimethyl-2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro
    21. 6-(4-Chlor)phenoxy-^-methyl^-oxo-l-aza-^-oxa-spiro-
    22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen eines 2-Phenoxycyclohexanons und einer Säure der Formel
    R2
    H-A- C^
    HO - C = 0
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    in der A, R. und R? die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Ammoniumsalzes und eines Dehydratisierungskatalysators kondensiert, indem man das Gemisch am RückflußkUhler erhitzt, bis die theoretische Menge des gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel vollständig entfernt worden ist.
    2,3. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ammoniumsalz Ammoniumcarbonat, als Katalysator p-Toluolsulfonsäure und als aromatisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet.
    24. Verfahren nach Anspruch 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Phenoxycyclohexanon verwendet, das aus im wesentlichen äquimolaren Mengen Phenol, das in geeigneter Weise substituiert ist, und 2-Chlorcyclohexanon durch Erhitzen unter Rückfluß des Lösungsmittels in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton hergestellt worden ist.
    25. Für die Behandlung des Zentralnervensystems, insbesondere als Psychotonika geeignete Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 21 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3342325A1 (de) * 1982-11-23 1984-05-24 Fábrica Española de Productos Químicos y Farmacéuticos, S.A.(FAES), Lejona-Lamiaco, Vizcaya 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2542154C2 (de) * 1974-09-27 1986-11-06 Centre Européen de Recherches Mauvernay, Riom, Puy-de-Dôme 6-(3-Chlor)phenoxy-3-methyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5]-decan, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
JPS63157162U (de) * 1987-03-31 1988-10-14

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3481942A (en) * 1968-09-06 1969-12-02 Smithkline Corp Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2915527A (en) * 1959-12-01 Oxazolidone compounds and means for
DE2542154C2 (de) * 1974-09-27 1986-11-06 Centre Européen de Recherches Mauvernay, Riom, Puy-de-Dôme 6-(3-Chlor)phenoxy-3-methyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5]-decan, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3481942A (en) * 1968-09-06 1969-12-02 Smithkline Corp Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bader, H.: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Edition Medizin, 1982, S. 201 *
Forth, W. - Henschler, D. - Rummel, W.: Pharmakologie und Toxikologie, 2. Aufl., 1977, Bibl. Institut Mannheim, Wien, Zürich, S. 111-112 *
Journal Med.Chem., Bd. 12, 1969, S. 919-921 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3342325A1 (de) * 1982-11-23 1984-05-24 Fábrica Española de Productos Químicos y Farmacéuticos, S.A.(FAES), Lejona-Lamiaco, Vizcaya 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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