DE2324443A1

DE2324443A1 - Benzoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2324443A1
Application number: DE2324443A
Authority: DE
Inventors: David William Dunwell; Delme Evans; Terence Alan Hicks
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1972-05-18
Filing date: 1973-05-15
Publication date: 1973-11-29
Also published as: US3912748A; CH587834A5; CH592071A5; IE37563L; KE2975A; AT333752B; CH594643A5; YU36298B; SE386174B; PL89247B1; AR207857A1; FR2284592B1; YU117079A; CY1016A; SU580837A3; IE37564L; JPS56167645A; SE434399B; PL94208B1; CS200455B2

Description

Dr.T. 48 880

Lilly Industries Limited 2 3244 4 3

Henrietta House, Henrietta Place, London, ¥.1., England

Benzoxazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung ⁱ

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoxazol-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Es wurde gefunden, daß die neuen Benzoxazol-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakoiogische Wirkungen besitzen oder nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher aktiver Verbindungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die die genannten pharmakologisch aktiven .Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte, aus denen die Benzoxazol-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Benzoxazol-Derivate der allgemeinen Formel

^N" '· " ' 12 3

CR R R

> ρ 7

worin die Gruppe -CR R R in 5- oder 6-Stellung

1 2

des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁ gAlkyl bedeuten, R^ eine Nitrile eine Carboxygruppe oder ein Salz, ein Ester, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cp_yAcylamino, C-gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C₁_gAlkylsulphonyl, Halogen, C.*/-Alkyl, C₁_gAlkoxy, Cj^gHaloalkyl, Nitro, C₂_yAcyl, Hydroxy, Amino, C^gAlkylamino, Cp ^Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy.

Der Ausdruck "C₁ ,-Alkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung betrifft gradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4-Methylamyl. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke "C^gAlkoxy", "C^ _g Alkylsulphonyl", "C₁_gAlkylamino", "C₂_₇Acyl" und "C2_yAcylamino" die oben erwähnten C₁_gAlkyl-Gruppen, die durch ein Sauerstoffatom, -SO₂-, -NH-, -CO- oder -CONH- gebunden sind. Der Ausdruck "C^gHaloalkyl" bezeichnet im Sinne der vorliegenden Erfindung die oben erwähnten C₁_gAlkyl-Gruppen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, z.B. Chlor-

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methyl, Brommethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, Pentafluoräthyl, 3-Brompropyl, 2-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 2-(2-Chloräthyl)-3-Chlorpropyl und 6-Chlorhexyl. Der Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet heterozyklische aromatische Gruppen, von denen mindestens ein Ringatom kein Kohlenstoffatom ist. Bevorzugte Beispiele hierfür sind 5- oder 6-gliedrige heterozyklische aromatische Ringe, die ein oder zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Ringatome enthalten.

Von den oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist eine Untergruppe wegen der leichten Zugänglichkeit der erforderlichen Ausgangsstoffe bevorzugt. Diese Untergruppe umfaßt Verbindungen,

1 2 *5
worin die Gruppe -CR R R in der 5- oder 6-Stellung des Benzoxazolringes steht, R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C_1-ZtAlkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C. _ λ Alkyl, C,,^ Alkoxy, C_2-^ACyI, C₁ ^Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, C, ^Monohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Bedeutungen hat:

a) die Gruppe -COOR⁵, worin R⁵ für C^Alkyl, Amino-Cj^Alkyl, C₁_^Alkylamino-C^_^alkyl oder Di-C^ ^alkylamino-C^^alkyl steht; oder

b) die Gruppe -CO-R , worin R für -NHOH oder

rj ο V ft

-NR R steht, worin R' und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C._λAlkyl bedeuten; oder

c) die Gruppe -CH₂OR⁹, worin R^ für Wasserstoff oder C^ ^Alkyl steht; oder

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d) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Ammoniumsalz bedeuten; oder

e) eine Nitrilgruppe.

Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nach Standardtestverfahren an Tieren auf ihre pharmakologische Aktivität und die Toxizität geprüft worden. Diese Versuche haben ergeben, daß bei einer bestimmten Gruppe von Verbindungen die Kombination aus hoher Aktivität, spezieller entzündungshemmender Aktivität und niedriger Toxizität besonders ausgeprägt ist. Diese besonders vorteilhaften Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel II:

II

worin die Gruppe -CH-R in 5- oder 6-Stellung des Benzoxazolringes steht, R eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Acetyl, Methylsulphonyl, Nitro oder Hydroxy substituiert

ρ
ist, R für Wasserstoff oder besonders bevorzugt für Methyl steht, und R die vorstehenden Bedeutungen a) bis d), insbesondere die Bedeutungen von a) und d) hat.

Nachfolgend werden unter diese" allgemeine Formel fallende Verbindungen beispielsweise genannt:

5-Benzoxazolylessigsäure

5-Benzoxa'zolylacetonitril

2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure 2-(5-Benzoxazolyl)-propionitril 2-(5-Benzoxyzolyl)-buttersäure

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2-Methyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionsäure 2- ( 6-Benzoxazolyi) -propionsäure 2-(6-Benzoxazolyl)-propionitril 2-(6-Benzoxazolyl)-buttersäure 2-(6-Benzoxazolyl)-i sobuttersäure Natrium-2-(6-benzoxazolyl)-propionat Äthyl-6-benzoxazolylacetat Diäthylaminoäthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat 5-Benzoxazolylacetamid

N,N-Dimethyl-6-benzoxazolylpropionamid 2-(5-Benzoxazolyl)-propionylhydroxamsäure 2-Hydroxy-5-benzoxazolylessigsäure 2-(2-Hydroxy-6-benzoxazolyl)-propionsäure 2-(2-Methyl-6-benzoxazolyl)-buttersäure Äthyl-2-(2-t-butyl-5-benzoxazolyl)-propionat 2-(2-Isopropyl-5-benzoxazolyl)-propionamid 2-(5-Benzoxazolyl)-propylalkohol 2-(2-n-Butyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure 2-Cyclohexyl-5-benzoxazolylessigsäure 2-Cyclohexyl-5-benzoxazolylacetonitril 2-Cyclohexyl-6-benzoxazolylessigsäure * Methyl-2-(2-cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-propionat Dimethylaminoäthyl-2-cyclohexyl-5-benzoxazolylacetat Kalium-2-(2-cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-buttersäure 2-(2-Amino-6-benzoxazolyl)-propylalkohol 2-(2-Anxino-5-benzoxazolyl)-propionsäure 2-Amino-5-benzoxazolylacethydroxamsäure 2-V.2- ( Fur-2-yl) -S-benzoxazolyl^^-methy !propionsäure

2-\^2-(Fur-2-yl)-6-benzoxazolyl3-propionsäure t-Butyl-2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolylacetat 2-)l2- ( Fur- 3-yl) - 5-benzoxazolylJ-äthanol 2-\^2-(Fur-2-yl)-5-benzoxazolyl3-propionitril 2-t2-(Thien-2-yl)-5-benzoxazolyl^-propylalkohol 2-V2-(Thien-2-yl)-6-benzoxazolyll-2-äthy!propionsäure Xthyl-2-(thien-3-yl)-5-benzoxazolylacetat 2-(Thien-3-yl)-5-benzoxazolylacethydroxamsäure 2-(Pyrid-4-yl)-5-benzoxazolylessigsäure 2-(Pyrid-2-yl)-6-benzoxazolylacetonitril 2-V2-(Pyrid-2-yl)-5-benzoxazolyi3.~propionsäure

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Isopropyl-2-V2-(pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyX}-propionat

2-£2-(Pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyl~[-propylalkohol 2-(Pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolylessigsäure 2-(Pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolyläthylalkoho1 2-\j>-(Pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolyl^-propionsäure

Äthyl-2-L2-(pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolylJ-propionat 2-\J2-(4-Chlorphenyl)-5-und 6-benzoxazolylj-propionitril

2-(4-Nitroph9nyl)-5~benzoxazolylessigsäure 2-(4-Aminophenyl)-6-benzoxazolylessigsäure Äthyl-2-^2- (3,4-methylendioxyphenyl )-5-benzoxazoly3T]-propionat

2-^2-(4-ß-Chloräthylphenyl)-e-benzoxazoly^-propionsäure

2-^2-(3 _f4-Diäthylphenyl)-5-benzoxazolyi}-propionsäure

2-(3-Äthoxyphenyl)-S-benzcxazolylacethydroxamsäure 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-benzoxazolyläthanol Xthyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-5-benzoxazölylacetat 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-benzoxazolyle ssigsäure 2-^2-(4-t-Butoxyphenyl)-6-benzoxazolyl]|-buttersäure 2-V2-(4-Chlorphenyl)-5-benzoxazolyi}-butyronitril Diäthylaminoäthyl-2-(2-methoxyphenyl)-5-benzoxazolylacetat

2-\l2-(2,4-Dinitrophenyl)»5-ben2oxazolyi3 -propylalkohol

2-U2-(4-AQinophenyl)-6-benzoxazolyll-propionylhydroxamsäure
Natrium-2-(4-n-butylphenyl)-5-benzoxazolylacetat

Beispiele für bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:

A (a) 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylessigsure 2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure

2-(4~Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure

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2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(3-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2~(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure 2-(3,4-Dimethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure

A (b) Die Natrium-, Kalium-, Aluminium- und Ammoniumsalze der oben unter A (a) genannten Säuren,

A (c) C^ ^Alkyl-, Amino-C, ^alkyl-, Dimethylamino-C, ^alkyl- und Diäthylamino-C^^alkylester der oben unter A (a) genannten Säuren,

B 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylacetamid 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure

2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure 2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

309848/1221 -8 :-■

2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoylacetamid

2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(3_t4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(?-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid

2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure

2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäur e

2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure

2-(3,4-Dimethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure

2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylac ethydroxams äur e

2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylac ethydroxam säur e

2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure

2-\^2-(3-Chlorphenyl)-5- und o-benzoxazolyl^- propionylhydroxamsäure
2-\]2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propionylhydroxamsäure

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232U43-⁹-

2-^2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl]-propionylhydroxamsäure

2-L2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl\-propionylhydroxamsäur e 2-V^2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propionylhydroxamsaure 2-V.2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propionylhydroxamsäure

2-\^2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionylhydroxamsäure

2-\^2-(3-Me1;hoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ[-propionamid

2-\^2-(4-Methylpheny3)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionamid

2-^2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyÜ\-propionamid

2-V»2-(4-Methoxyphenyl)-5~ und 6-benzoxazolylX-propionamid

2-^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl}-propionamid

2-\^2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl4-propionamid

2-v2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionamid

(a) 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolyläthanol 2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(4-Brom$Bnyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

- 10 -

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2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(3»4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol 2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol

2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol .

2-\2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propylalkohol 2-\^2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propylalkoho1 2-\^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly3j[-propylalkohol 2-\_2-(3»4-Dic]alorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propylalkohol 2-\^2-(3,4-Dime-thylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propylalkohol 2-\[2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyljpropylalkohol 2-\^2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl]J-propylalkohol 2-\.2-(4-Trifluormethy!phenyl)-5- und 6-benzoxazoly3^-propylalkohol 2-\_2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyllpropylalkohol 2-\[2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl2-propylalkohol 2-\^2-(4-Fluorphenyl)-5~ und 6-benzoxazolyl^- propylalkohol 2-\^2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propylalkoho1 2-^-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propylalkohol

. - 11 -

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C (b) Ο-, ^Alkylester der oben unter C (a) genannten Alkohole.

Beispiele für die besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

D (a) 2-\j?-Phenyl>-5.- und 6-benzoxazoly!Q-propionsäure

2-\^2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazoly !^-propionsäure 2-F2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5- und 6-benzoxazoly.Q-propionsäure 2-^2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly 3/J-propionsäure 2-V^2-(2-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionsäure 2-^2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoly^- propionsäure 2-\2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propionsäure 2-\j2-(3,5-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly I^-propionsäure 2-^2-(2,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly Ij-propionsäure 2-^2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyllpropionsäure 2-^2-(3-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyll-propionsäure 2-r2-(3-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl\- propionsaure 2-^2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoly]Q-propionsäure 2-\^2-(4-Jodphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionsäure 2-\^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyljpropionsäure 2-\j->-(2-Hydroxy-4-chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylj-propionsäure

3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 T

2-^2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl] -

propionsäure

2-^2-(4-Nitrophenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ -

propionsäure

2-\_2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazo-

Iy!^-propionsäure

2-^2-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5- und 6-benz-

oxazolyHJ -propionsäure -

2-^2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylf]-

propionsäure

2-\^2-(2-Acetylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl"] -

propionsäure

2-V2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benz-

oxazolylj-propionsäure ·

2-V_i2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl3-propionsäure

2-\^2-(4-Methylsulphonylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylj-propionsäure

2-^2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionsäure

D (b) Natrium-, Kalium-, Aluminium- und Ammoniumsalze der oben unter D (a) genannten Säuren, und

D (c) die C^ »Alkyl, Amino-C, ^alkyl, Dimethylamine-C^ ^alkyl und Diäthylamino-Cj_^alkylester der oben unter D (a) genannten Säuren.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

I»

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worin Z für die Gruppe R^ oder eine in R überführbare Gruppe steht, und entweder X für Wasserstoff oder die Gruppe R¹⁰CO- und Y für H₂N- stehen oder X für Wasserstoff und Y für die Gruppe R¹⁰CO^NH- oder R¹⁰CH=N- stehen, wobei R¹⁰ die gleiche Bedeutung wie R ausgenommen Hydroxy, Amino oder C₀ „Acylamino hat,

ach '

dem Ringyluß unterworfen wird, wobei in dem Fall, daß X für Wasserstoff und Y für H₂N- stehen, der Ringschluß in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R (ausgenommen Co^Acylamino) befähigt ist, und anschließend, wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R , diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung, in der R eine Aminogruppe darstellt, unter Herstellung einer Verbindung der Formel I acyliert wird, in der R für C_{2 7}Acylamino steht.

Wenn der oben erläuterte Ringschluß unter Verwendung einer Verbindung der Formel III durchgeführt wird, in der X für Wasserstoff und Y für H₂N- stehen, ist es möglich, daß dann, wenn die Gruppe Z auch zur Reaktion mit dem verwendeten Ringschlußmittel befähigt ist, die Reaktion zu einer Mischung verschiedener Verbindungen und nicht zur alleinigen Bildung der Verbindung der Formel I führen kann. Obwohl die unerwünschten Produkte aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden könnten, ist es offensichtlich wünschenswert eine solche Verbindung der Formel III zu verwenden, in der Z eine Gruppe ist, die nicht zur Reaktion mit dem Ring Schlußmittel befähigt ist. Dementsprechend ist dann, wenn Z eine in R überführbare Gruppe darstellt, Z bevorzugt Wasserstoff oder Halogen, und, wenn Z eine der unter die Definition von R fallenden Gruppen darstellt, ist es bevorzugt eine Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxygruppe,

veresterte Hydroxymethylgruppe, Carboxyamidgruppe 309848/1221

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oder eine Carboxysalzgruppe.

Der Ringschluß einer Verbindung der Formel III, in der X Wasserstoff und Y R¹⁰CO-NH- bedeutet oder in der X für R¹⁰CO- und Y für H₂N- stehen, kann unter dem Einfluß, von Wärme und/oder unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure oder Polyphosphor- säure. In dem Fall, in dem X Wasserstoff und Y

10
R CH=N- bedeuten, wird der Ringschluß leicht durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat oder Nickelperoxid bewirkt.

Wenn eine Verbindung der Formel III benutzt wird, in der X für Wasserstoff und Y für H₀N- stehen, wird der Ringschluß in der Regel durch Vermischen des Ringschlußmittels mit der Verbindung der For-. mel III erreicht, gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, welches Wasser oder ein organisches Lösungsmittel wie Pyridin sein kann. Das Vermischen kann bei Raumtemperatur oder darunter erfolgen, und danach kann Wärme angewandt werden, um die Reaktion zu beenden. Beispiele für geeignete Ringschlußmittel, die verwendet werden können, sind Verbindungen der Formeln R¹⁰COOH, (R¹⁰CO)₂O, R¹⁰COCl, R¹⁰CONH₂, R¹⁰CONHNH₂, R¹⁰CN, R¹⁰C(OR')=NH und R¹⁰CCl=NR¹, wenn R¹ für C^Alkyl steht, oder das Ringschlußmittel kann ein Cyanogenhalogen, vorzugsweise Cyanogenbromid sein, wenn R =NH₂ gewünscht wird, oder Phosgen wenn R =0H gewünscht wird.

Wie oben ausgeführt, muß dann-, wenn Z nicht die Bedeutung von R hat, nach dem Ringschluß die Gruppe Z in die gewünschte Gruppe R^ übergeführt . _r. . , werden. Es ist dem Fachmann.bekannt, daß viele schiederie Arten von Gruppen in die Gruppen gemäß der Definition von Rübergeführt werden können,

309848/1221 , , - 15 -

um die gemäß der Erfindung gewünschten Verbindungen herzustellen. Bevorzugt gemäß der vorliegenden Erfindung ist jedoch, das Z dann, wenn es nicht für R^ steht, Wasserstoff oder Halogen bedeutet. Wenn Z Wasserstoff bedeutet, kann die durch den Ringschluß erhaltene Verbindung in üblicher Weise halogeniert werden, beispielsweise unter Verwendung von Chlor, SuI-phurylchlorid, Brom oder N-Bromsuccinimid, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Tetrachlorkohlenstoff, um die entsprechende Verbindung herzustellen, in der Z für Halogen steht. Diese Verbindung, auch wenn sie direkt durch den oben beschriebenen Ringschluß erhalten worden ist, kann dann mit einem Alkalimetallcyanid in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel in der Regel unter dem Einfluß von Wärme zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung d
CN steht.

•5 bindung der Formel I herzustellen, in der R für

Diese zuletzte genannte Verbindung, auch dann, wenn sie direkt durch die oben beschriebene Ringschlußreaktion erhalten worden ist, kann dann nach verschiedenen Methoden behandelt werden, um sie in eine andere Verbindung der Formel I überzuführen. Beispielsweise kann das.Nitril unter sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkohol umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I

•3
herzustellen, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet. In alternativer Weise kann das Nitril hydrolysiert werden, z.B. unter Verwendung von Schwefelsäure, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der R für eine Carboxyamidgruppe steht. Hydrolyse des Nitrils oder des zuletzt erwähnten Carboxyamid mit einer starken Base oder einer Saure wie konzentrierter Salzsäure führt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R

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eine Carboxygruppe bedeutet. Eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann durch Reaktion mit Hydroxylamin in ein Hydroxamsäurederivat übergeführt werden. Eine hergestellte Säure der Formel I, d.h. eine Verbindung, in der R eine Carboxygruppe oder einen Ester davon darstellt, kann leicht reduziert werden, beispielsweise unter Vervrendung von Diboran oder einem Metallhydridkomplex, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt, und der so erhaltene Alkohol kann dann in üblicher Weise verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure wie einer Cp ι Alkansäure.

Eine Säure der Formel I kann&urch Behandlung mit einer entsprechenden Base wie Ammonium-, Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Aluminium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid in ein Salz übergeführt werden. Natürlich kann ein Salz der Formel I leicht in die freie Säure durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure übergeführt werden. Eine Säure der Formel I oder ein Salz davon können leicht durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Behandlung mit einem Halogenid eines entsprechenden Esterrestes oder einem Salz eines solchen Halogenides, wenn der Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, in einen Ester übergeführt werden. Ein Ester der Formel I kann natürlich durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysemittel wie einer anorganischen Base oder Säure zur entsprechenden Säure oder Alkohol der Formel I hydrolysiert werden. Eine Säure der Formel I oder ein Ester davon können auch durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in ein Amid der Formel I übergeführt werden.

- 17 309848/1221

Eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R und/oder R für Wasserstoff stehen, kann alkyliert werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, in der R und/

ρ
oder R für C, ^Alkyl stehen. Die Alkylierung kann durch Einwirkung eines Alkalimetallderivates des entsprechenden Benzoxazolderivates mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Äthyljodid bewirkt werden.

Schließlich kann dann, wenn es sich schwierig erweisen sollte nach den oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel I herzustellen, in

λ -ι ο χ

der die Gruppe R und die Gruppe -CR R R^ die gewünschten Bedeutugen haben, eine Verbindung der

4 Formel I hergestellt werden, in der die Gruppe R nicht die gewünschte Gruppe ist. Der Oxazolring in der erhaltenen Verbindung wird dann derart gespalten, daß eine Verbindung der Formel III wiederhergestellt wird, in der X für Wasserstoff und Y für HpN- stehen. Die Spaltung kann beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von etwa "IpO ⁰C durchgeführt werden, urd. die erhaltene Verbindung der Formel III wird in Gegenwart eines

Zj.

Ringschlußmittels, daß die gewünschte Gruppe R spendet, wieder dem Rin^chluß unterworfen.

Die Verbindungen der obigen Formel III, in der Z für die Gruppe Rr steht und X und Y die obigen Bedeutungen haben, sind neue Verbindungen. Diese neuen Verbindungen der Formel III mit Y = H^N- können dadurch hergestellt werden, daß die entsprechende Nitroverbindung reduziert wird. Danach kann eine erhaltene Verbindung, in der X für Wasserstoff und Y für H₀N- stehen, a_vcyliert oder mit dem Aldehyd

10
R CHO behandelt werden, um eine Verbindung der Formel III herzustellen, in der Y für die Gruppe R .CO-NH- oder R^IUCH=N- steht.

- 18 - ■·

3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 1 "^H j-

Das nachfolgende Reaktionsschema zeigt die Herstellung der oben erwähnten Nitro-Zwischenprodukte aus bekannten und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen.

-■1? -

309848/1221

Ρί—

Pi-i

309848/1221 - 20 -

Im obigen Formelschema wird die Stufe (a) durch Diazotieren und nachfolgende Behandlung der erhaltenen Diazoniumverbindung mit verdünnter Schwefelsäure durchgeführt. Die Stufe (b) ist eine Nitrierung, beispielsweise durch Zugabe von Salpetersäure zu einer Lösung des Nitrils in Eisessig. Die Stufen (c), (d) und (e) wurden oben in Zusammenhang mit der Umwandlung Z=H-> Z= Halogen-* Z=CN-*¹ Z=R-⁵ beschrieben. Die Stufe (f) wurde durch übliche Acylierung unter Verwendung eines entsprechenden Acylierungsmittels wie eines Säurehalogenides oder Säureanhydrides erreicht.

Die Verbindungen der Formel I, in der R eine Nitrilgruppe darstellt, sind nützliche Zwischen- ' produkte zur Herstellung der anderen Verb in'Jung en der Formel I, wie bereits oben dargelegt wurde.

Diese anderen Verbindungen, d.h. solche, in denen

-ζ
R eine Carböxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt sind nützlich wegen ihrer pharmakologisehen Aktivität. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere eine sehr niedrige Toxizität und

anaigetisehe, antipyretische und/oder entzündungshemmende Wirkungen haben. In einigen Fällen besitzen sie auch die Fähigkeit die Prostaglandin-Synthese oder Freisetzung zu inhibieren.

Die vorstehend beschriebenen Wirkungen sind bei Versuchen an Tieren festgestellt worden, wobei in der Regel Dosen von 0.1 bis 250 mg/kg angewandt wurden. Bei der Behandlung des Menschen können die verabreichten Dosen beispielsweise zwischen 0.1 und 25 mg/kg liegen. Natürlich können auch außerhalb dieses Bereiches liegende Dosen je nach der Beurteilung des Arztes angewandt werden, der

- 21 - · 3 0 9 8 4 8/1221

den Patienten behandelt. Die pharraakologisch aktiven Verbindungen der Formel I können auf enteralein oder parenteralem Yfege verabreicht v/erden. Für diesen Verwendugszweck werden sie in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt, die den aktiven Bestandteil zuserninen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten. Solche Zubereitungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Sie bestehen in der Regel aus dem aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Trägerstoff, oder verdünnt mit einem Trägerstoff, oder eingeschlossen oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Sachet, Kachet oder eines anderen Behälters. Der Träger kann ein festes, halb.festes oder flüssiges Material sein, daß als Hilfsstoff, Excipien, Beschichtungsmittel oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für solche Träger, die verwendet werden .können, sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokusbutter, Kakaobutter, Alginat, Tragacanth, Gelatine, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Methyl- oder Propyl-hydroxybenzoat, Äthylcelluloseacetatphthalat, niedrigviskoses Acetylcelluloseacetat, Paraffinwachs, Mineralwachs, Pflanzenwachs, Pflanzengummi, Silikonkautschuke wie flüssiger Polydimethylsiloxankautschuk, weichgemachtes oder nicht weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachtes Polyäthylenterephthalat, modifiziertes Kollagen, vernetztes Hydrophiles Polyäthergel, vernetzter Polyvinylalkohol oder vernetztes teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden yorteilhafterweise in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht, die

- 22 3 0 9 8 4 8/1221

1 bis 1000 mg, vorzugsweise 25 "bis 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Beispiele für geeignete Dosiseinheitsformen sind Tabletten, harte oder weiche Gelatinekspseln, Mikrokapseln und Suppositorien sowie Drogendispensiersystenie, die den aktiven Bestandteil in einem flexiblen, nicht perforierten polymeren Material enthalten, durch das die Droge langsam durch Diffusion freigesetzt wird. Allgemein besprochen bedeutet der Ausdruck "Dosiseinheitsformen", wie er gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt wird, physikalisch diskrete Einheiten, die den aktiven Bestandteil, im allgemeinen in Mischung mit einem oder eingeschlossen durch einen pharmazeutischen Träger enthalten, wobei die Menge des aktiven Bestandteils derart ist, daß ein oder mehrere Einheiten in der Regel für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden.

Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen der Formel I können die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch einen oder mehrere pharmako3.ogisch aktive Bestandteile, z.B. Acetylsalicylsäure und Salze davon, Caffein, Codeinphospliat, Phenylbutazon, Paracetamol, Dextropropoxyphen und Indomethacin enthalten.

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung werden natürlich der jeweiligen Verabreichungsmethode angepaßt. Zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden. Zur parenteralen Veizbreichung können sterile Injektionslösungen oder Suspensionen verwendet werden. Zur rektalen Verabreichung können Suppositorien eingesetzt werden, und für die topische Verabreichung können Cremes, Lotionen oder Salben verwendet werden. Alle diese Zubereitungen können natürlich in ansich bekannter V/eise

- 23 309848/ 1221

derart hergestellt sein, daß sie den Bestandteil verzögert oder erhaltend abgeben.

Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

2-2(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (a) 2-(4-Hydroxyphenyl)-propionitril

Fein gemahlenes 2-(4-Am.inophenyl)-propionitril (73 g, 0.5 Mol) vrurde in konzentrierter Salzsäure (125 ml) suspendiert. Die gerührte Sue-pension wurde bei 0 bis 5 C durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriumnitrit (36.23 g, 0.525 Mol) in Wasser (60 ml) während 1 bis 2 Stunden diazotiert. Die fast klare Lösung wurde weitere 20 Minuten lang bei 5 bis 10 ⁰C gerührt und dann in eine gerührte siedende Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (250 ml) in Wasser (2.5 l) eingegossen. Nach 6 Hinuten wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann 4 χ rait Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 6 χ mit einer 2n-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden in einem Eisbad abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann 3 x mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 3 x mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, mit Na₂SO^ getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkelbraunes Öl (66.7 g) zurückblieb, das beim Destillieren 2-(^i-Hydroxyphenyl )~propionitril (59.58 g), K.p. 112 - 122 °C/0.125 mm, F. 41 - 46 ⁰C ergab.

Analyse:

berechnet C: 73.44, H: 6.Ί6, N: 9.51 gefunden C: 73.19, H: 5.91, N: 9.31

- 24 3 0 9 8 4 3/1221

(Td) 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril

Eine Lösung von 2-(4-Hydroxyphenyl)-propiorjitril (7.79 g, 0.053 Mol) in Eisessig (10 ml) wurde unter Rühren bei 7 bis 10 ⁰C zu einer 12n-Salpe-"tersäure (8 ml) während eines Zeitraumes von 45 Minuten gegeben. Während dieser Zeit wurde eine weitere Menge (10 ml) Eisessig zugefügt. Die erhaltene gelbe Suspension wurde weitere 30 Minuten lang bei 7 bis 10 ⁰C und dann 30-Hinuten bei -10 ⁰C bis -15 ⁰C gerührt. Die Suspension wurde mit etwa 90 ml Wasser verdünnt. Nach Filtration wurde 2-(3-Nitro-A-hydroxyphenyl)-propionitril als gelber Feststoff (S.43 g) erhalten. F. 78 - 81. ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 56.24, H : 4.19, N : 14,57 gefunden C : 56,29, H : 4.24, N : 14,47

(c) aa) 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril

2-(3-Nitro-4-hydroxypheiTyl)-propionitril (123.8 g, 0.64 Mol) wurde in absolutem Äthanol (950 ml) suspendiert, und die Suspension wurde während 20 Minuten unter Kühlen zu einer Lösung von Zinnchloriddihydrat (437.8 g, 1.94 Mol) in konzentrierter Salzsäure (591 ml,'7 Mol) gegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 20 C stieg. Das Rühren des Gemisches vmrde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zusammen mit Eis (1.75 kg) während einer Stunde zu einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (650 g) in Wasser (600 ml) gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 15 bis 20 C gehalten. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerühx't, und der pH-Wert

- 25 3 0 9 B 4 8 / 1 2 2 1

v/urde dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat vmrde mit Natriumchlorid gesättigt und' darm 6 χ mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Na₂SO/) und eingeengt, wobei 69.15 g Feststoff zurückblieben, der in Chloroform suspendiert und 6 χ mit einer 2n-Salzsäure extraliiert vmrde. Die vereinigten Säureextrakte wurden durch Zugabe von ITatriunibicarbonat auf pH 7 bis 8 neutralisiert. Die erhaltene Suspension wurde 4 χ nit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 2 χ mit Wasser gev/asehen, getrocknet (NapSO/) und eingeengt , wobei 2-(3-AmInO-A-hydroxyphenyl)«-propionitril als hellbrauner Festntoff (62.85 g), F. 110 112 ⁰C, erhalten wurde.

Analyse:

berechnet C : 66.64, H : 6.21, N : 17.27 gefunden C : 66.45, II : 6.09, N : 16.99

(c) bb) 2-(3-Amiiio-4-hydroxyphenyl)-propionitril wurde auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril (38.4 g, 0.2 Mol) vmrde in absolutem Äthanol (250 ml) suspendiert und unter einem Druck von 4 Atmosphären bei Raumtemperatur über 10bigem Paladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 3.8 Stunden war die Hydrierung vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Verdampfen des Filtrats ergab 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (17 g), F. 110 ⁰C.

- 26 -

30984 8/1221
BAO ORIGINAL

(d) 2- (3-Benzamido-4-iiyd.roxyphenyl) -propionitril

Benzoylchlorid (27.09 g, 0.19 MoI) wurde unter Kühlen während 20 Minuten zu einer gerührton Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (23.35 g, 0.175 Mol) in trockenem Pyridin (200 ml) bei 0 bis 3 °C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/urde das Gemisch eine Stunde auf 100 C erhitzt. Es wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes 2-(3-Benzaraido-4~hydroxyphenyl)-propionitril als Öl erhalten wurde.

(e) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril

Das gemäß (d) erhaltene öl wurde 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Während dieser Zeit st.tg die Temperatur des Dampfes über dem Öl auf 130 C. Beim Abkühlen verfestigte sich der Rückstand. Umkristallisation des Feststoffes aus Methanol ergab 2-(2-Plienyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (27.65 g) , F. 118 - 120 °C.

Analyse:

berechnet C : 77.39, H : 4.87, N : 11.28 gefunden C : 77.33, H : 5.11, N : 11.34

(f) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure

Eine Lösung von 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (24 g, 0.096 Mol) in konzentrierter Salzsäure (220 ml) würde 2.5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis-Wasser (1 1) eingegossen. Die ausgefallene 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure wurde abfiltriert und mit Wasser sorgfältig gewaschen. Die trockene Säure wog 23 g und hatte den Schmelzpunkt 177 bis 179 °C.

- 27 -

8/1221
BAD ORIGINAL

2324U3 -²^-

Analyse:

berechnet C : 71.89, H : 4.90, N : 5.24 gefunden C : 72.13, H : 4.95, N : 5.39

Beispiel 2

In gleicher Weise v/ie im Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a) 2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxe.zolyl)-propion säure, F. 162 - 164 ⁰C.

berechnet C : 67.36, H : 4.24, N : 4.91 gefunden C : 67.53, H : 4.45, N : 5.07

(b) 2- (2-p-Chlorphenyl-fj-benzoxazolyl) -propionsäure, F. 188 - 191 ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 63.68, H : 4.00, N : 4.64 gefunden C : 63.50, H : 4.16, N : 4.72

(c) 2-(2-m-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 173 - 175 °C.

Analyse:

berechnet C : 63.68, H : 4.00, N : 4.64 gefunden C : 63.50, H : 4.01, N : 4.75

(d) 2-(2-p-Methylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 166 - 168 ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4.97 gefunden C : 72.36, H : 5.46, N : 5.4

- 28 309848/ 1221

(e) 2- (2-m-Methylphenyl-5-benzoxazolyl) -propionsäure, F. 155 - 157 °C.

Analyse:

berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4.97 gefunden C : 72.39, H : 5.61, N : 5.14

(f) 2-(2-o-Methylphenyl-5-t>enzoxazolyl)-propionsäure, F. 107 - 110 ^eC.

Analyse:

berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4&7 gefunden C : 72.54, H : 5.59, N : 4.77

(g) 2-(2~p-Methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-propion.-^ire, F. 189 - 191 °C.

Analyse:

berechnet C : 68.67, H :5.08, N : 4.71 gefunden C : 68.42, H : 5.36, N : 4.72

(h) 2-(2-o-Hydroxy-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril, F. 143 - 145 ⁰C (mit vorausgehendem Einweichen).

Analyse:

berechnet C : 64.3, H : 3.7, N : gefunden C : 64.1, H : 3.5, N :

(i) 2-(2-o-Hydroxy-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 197 - 200 ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 60.5, H : 3.8, N : gefunden C : 60.65, H : 4.06, N :

(j) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril, F. 150 - 153 °C

- 29 -'

309848/1221

Analyse:

berechnet C : 67.96, H : 3.92, N : £90 gefunden C : 67.57, H : 3.96, N : 9.25

(k ) -2-(2-p-Acetylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 207 - 209 ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 69.90, H : 4.85, N : 4.53 gefunden C : 69.72, H : 4.75, N : 4.50

Beispiel 3

(a) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure 1/3 Hydrochlorid.

Diese Verbindung wurde unter Anwendung .des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das erhaltene Produkt, F. 195 - 197 °C, enthielt 1/3 Molekül Chlorwasserstoff. .

Analyse:

berechnet C : 53.60, H : 3.46, N : 3.90 gefunden C : 53.25, H : 3.37, N : 3.88

(b) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure - Natriumsalz.

2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure 1/3 Hydrochlorid (4.3 g, 0.012 Mol) wurde in InNatronlauge (20 ml) gemahlen. Zur Suspension wurde das gleiche Volumen Chloroform gegeben. Die Suspension wurde gerührt und dann filtriert. Umkristallisation des Feststoffes aus wäßrigem Äthanol ergab 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,

Natriumsalz, F.	>	316	⁰C.	H :	3.	01,	N	: 3.	8
Analyse:				H :	3.	17,	N	: 4.	07
berechnet	C	: 52	.19,
gefunden	C	: 51	.99,

309848/1221 "30-

Beispiel 4

Äthyl-2-(2-phenyl-5~benzoxazolyl)-propionat

2-(2-Phenyl-5-t>enzoxazolyl)-propionsäure (10 g, 0.037 Mol) und Toluol-p-sulphonsäure (0.5 g) wurden in einem Geraisch aus Benzol (60 ml) und absoluten Äthanol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung 2 χ mit 2n-Natronlauge und dann mehrere Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (Na^SO,) wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Äthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat (8 g) als Öl zurückblieb, daß sich beim Abkühlen verfestigte. F. 45 - 46 ⁰H.

Analyse:

berechnet C : 73.20, H : 5.80, N : 4.74 gefunden C : 72.95, H : 5.51, N : 4.79

Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-5~benzoxazolyl)-propionat, F. 59 - 62 ⁰C.

Analyse:

berechnet C : 65.54, H : 4.89, N : 4.24 gefunden C : 65.46, H : 4.85, N : 4.11

Beispiel 5-

2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propylalkohol

Eine etwa einmolare Lösung (15 ml) von Diboran in trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 2-(2~Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (3 g, 0.011 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur

309848/1221 -31-

232A4A3 - ⁵¹ -

gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3.75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eisstücke (35 g) enthaltend konzentrierte Salzsäure (75 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 2 χ mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden 2 χ mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei hydratisierter 2-(2-Phenyl-5-benzo>:azolyl)-propylalkohol (2.56 g) als Feststoff mit dem ,Schmelzpunkt 99 - 103 °C erhalten wurde.

Analyse:	(für	C₁	6^H1	_rN0	I/	N	>o)	.43
berechnet	: 74.	53,	H	\ 6	.05,	N	": 5	.41
gefunden	: 74.	74,	H	: 5	.95,		: 5
Beispiel 6

2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure

(a) 2-(3-Amino~4-hydroxyphenyl)-propionsäure

Eine Suspension von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (10 g, O.O6 Mol) in konzentrierter Salzsäure (100 ml) wurde 2.25 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2n-Natronlauge auf 5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff \irurde abfiltriert. Umkristallisation des Feststoffes aus Methanol ergab 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsUre (6 g), F. 167 - I69 °C

Analyse:

berechnet C : 59.65, H : 6.12, N : 7.73 gefunden C : 59.43, H : 6.I3, N : 7.94

(b) 2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure

Cyanogenbromid (1.06 g, 0.1 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-

309843/1221 ~⁵² ."-

propionsäure (1.8 g, 0.1 Mol) in Wasser (100 ml) gegeben. Die Suspension wurde weitere 41 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Suspension wurde durch Zugabe von einer 50^igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natriumhydroxid auf 4 eingestellt. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde 2 χ mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Umkristallisation des Feststoffes aus 50%igem wässrigem Methanol ergab 2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure (1.46 g), F. 225 - 229 ⁰C

Analyse:	C :	58.24,	H	: 4.	88,	N :	13	.58
berechnet	C :	58.50,	H	: 4.	85,	N :	13	.46
gefunden
Beispiel 7

2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure

(a) Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat

Eine Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsäure (13.82 g, 0.076 Mol) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde mit trockenm Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wurde 5.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während der ersten 1.75 Stunden des Erhitzens wurde Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und der pH-Wert der Lesung wurde durch Zugi>e von Natriumbicarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wurde 3 x mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über ^J NapSO^ getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Destillation des Öls ergab Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat (8.43 g), K.p. 154 - 156°C/ 0.25 mm, F. 79 - 82 ⁰C.

■ - 33 -

3 0 98^8/122 1

2324443	C	: 63	.13,	H	: 7.	22,	N	: 6.	69
Analyse:	C	: 62	.48,	H	: 7.	24,	N	: 6.	79
berechnet
gefunden

(b) ' Äthyl-2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat

Eine Lösung von Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)· propionat (2 g, 0.01 Mol) in 98 % Ameisensäure (10 ml) wurde 1.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Äther (10ml ) gerührt. Filtration ergab Äthyl- . 2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat als weißen Feststoff (0.8 g) , F. 102 ~ 104 °(

(c) Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat

Äthyl-2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat (11.39 g, 0.048 Mol) wurde 20 Minuten lang in einem Ölbad auf 250 ⁰C + 5 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Öl in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde 4 χ mit einer 2n-Natronlauge und dann

2 χ mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO^r abgetrocknet und eingeengt, wobei Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat als Öl (6.55 g) erhalten wurde.

(d) 2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure

Eine Suspension von Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat (5.75 g, 0.026 Mol) in einer Lösung von Natriumhydroxid (1.Ό4 g, 0.026 Mol) in Wasser (150 ml) wurde 4.4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene trübe Lösung wurde durch Waschen mit Äthylacetat (3 x ) geklärt, ehe der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt wurde. Die sich ergebende trübe Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann

3 x mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten

3098A8/1221

Äthylacetatextrakte wurden einmal mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über NapSO/ getrocknet. Nach dem Einengen verblieb ein Feststoff. Dieser wurde in siedendem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) gerührt, und die heiße Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 2-(5-Benzoxazoyl)-propionsäure als Feststoff (1.24 g) mit dem Schmelzpunkt 126 128.5 ⁰C erhalten wurde.

Beispiel 8

2-Phenyl-5~benzoxazolylessigsäure

Eine Lösung von 2-(Phenyl-5-benzoxazolylacetonitril (8.9 g) wurde- nach dem in Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahren in konzentrierter Salzsäure (80 ml) hergestellt und auf einem Dampfbad 2.5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt und stehengelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei erhielt man weiße Kristalle von 2-Phenyl-5-benzoxazolylessigsäure, F. 175 °C. ·

Analyse:	(für	^C1	5^H1	₁N0	3>	N
berechnet	: 71.	1,	H	: 4	.4,	N
gefunden	: 71.	o,	H	: 4	.4,
Beispiel 9

5.

2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure

(a) 6-Methyl-2-phenylbenzoxazol

BenzoylChlorid (79 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 6-Amino-m-creso (83 g) in Pyridin (600 ml) gegeben. Die Temperatur wurde unter -5 °C gehalten. Die Lösung wurde 2 Stunden am Rück-■ fluß erhitzt und dann zur Trockne eingeengt, wobei

309848/1221 - 35 -

ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit wäßriger 2n-Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff, N-(2'-Hydroxy-4^I-methyl-benzanilid), F. 170 ⁰C, wurde abfiltriert. Dieses Produkt wurde erwärmt , bis kein Wasser mehr entwich. Die erhaltene Flüssigkeit wurde abkühlen gelassen und der gebildete Feststoff wurde pulverisiert und in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei 6-Methyl-2-phenyl-benzoxazol, F. 93 ⁰C erhalten wurde.

(b) 6-Brommethyl-2-phenylbenzoxazol

N-Bromsuccinimid (25.9 g) wurde zu einer kalten Lösung von 6-Methyl-2-phenylbenzoxazol (30 s) in Tetra-

/ ν IBeuzoylperoxid ι 500 .mg)! Chlorkohlenstoff (250 ml) gegebent'wügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Einwirkung von ultraviolettem Licht am Rückfluß erhitzt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde vorsichtig eingeengt, mit Aktivkohle behandelt und abkühlen ge3.assen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert. Dabei erhielt man 6-Brommethyl-2-phenylbenzoxazol, F. 162 ⁰C.

(c) 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril

Ein Gemisch aus 6-Broininethyl-2-pheny!benzoxazol (40 g) und Natriumcyanid (7.4 g) in trockenem Dimethylformamid (800 ml) wurde drei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Feststoff wurde umkristallisiert, wobei 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril als weiße Kristalle, F. 144 ⁰C, erhalten wurde.

- 36 -

309848/ 1 221

(d) 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure

Eine Lösung von 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril (11 g) in konzentrierter Salzsäure (100 ml) wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde dann abkühlen gelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und zwischen eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und Chloroform verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Dies führte zu weißen Kristallen von 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure, F. 170 C.

Analyse: gefunden : C : 71.0, H : 4.4, N : 5.5 % berechnet : C : 71.1, H : 4.4, N : 5.4 %

Beispiel 10

Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat

Eine Lösung von 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure (20 g) in Äthanol (200 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dabei wurde trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das nach Eindampfen der Lösung zurückbleibende Öl wurde mit Äther extrahiert, und diese Lösung wurde zur Trockne eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde aus Toluol/Petroläther umkristallisiert. Dabei erhielt man weiße·Kristalle von Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat, F. 76 ⁰C.

gefunden : C : 72..3, H : 5.4, N : 4.8 berechnet: C, : 72.6, H : 5.4, N : 5.0

Beispiel 11

Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

Eine Lösung von Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat (34 g) in Äther (200 ml) wurde zu einer gerührten

3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 ¹I - 37 -

Lösung von NaNH₂ (aus 3.2 g Natrium) in flüssigem Ammoniak (500 ml) gegeben. Dieses rote Gemisch wurde 15 -Minuten lang gerührt. Dann wurde schnell eine Lösung von Methyljodid (8.5 ml) in Äther (10 ml) zugefügt. Wenn das Reaktionsgemisch farblos wurde, wurde die Reaktion durch Zugabe von überschüssigem Ammoniumchlorid abgestockt. Das Geraisch wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingeengt. Dies führte zu weißen Kristallen von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat, F. 46 C.

Analyse: gefunden : C für berechnet: C

73.	O,	H	: 5.	7,	N	: 5.	0
73.	2,	H	: 5.	8,	N	: 4.	7

Beispiel 12

2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol

Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (v2 g) in Äther (50 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (5 g) in Äther (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde langsam Äthylacetat zugefügt, bis das Aufbrausen aufhörte. Anschließend wurde 6n-Salzsäure zugefügt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Chromatografie über Silikagel ergab reines 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol, F. 98 ⁰C.

Analyse: gefunden : C : 76.0, H : 5.8, N : 5.6

berechnet: C : 75.9, H : 6.0, N : 5.5

Beispiel 13

2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionamid

Ein Gemisch aus Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)

309848/1221

- 38

propionate(4.4 g) und Airsioniacalglycerin (40 ml) wurde in einer Bombe 18 Stunden auf 150 ⁰C erhitzt. Das.Gemisch wurde mit der doppelten Menge Wasser verdünnt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergab weiße Kristalle von 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionamid, F. 193

Analyse: gefunden : C : 72.1, H : 5.4, N : 10.7 für berechnet: C : 72.2, H : 5.3, N : .10.5

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-p"ⁱ"<->pionamid, F. 202 - 204 ⁰C.

Analyse: berechnet: C: 72.2, H: 5.3, N:1Q.5 gefunden : C: 72.0, H: 5.1, N:10.4

(b) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid,_ F. 245 - 246 ⁰C.

Analyse: berechnet: C: 63.89, H: 4.35, N: 9.31 gefunden : C: 63.64, H: 4.30, N: 9.22

Beispiel 14

2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure

Eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (15 g) in konzentrierter Salzsäure (150 ml) wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dia Lösung wurde abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Diese wurden aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Dies ergab 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 132 ⁰C.

Analyse: gefunden : C : 71.7, H : 5.0, N : 5.3 chnet: C : 71.9j

309848/12 21

^fur berechnet: C : 71.9, H.: 4.9, N : 5.2 %

-39-

Beispiel 15

2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure

(a) 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propionsäurehydrochlorid

Eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (10 g) in konzentrierter Salzsäure (150 ml) wurde 24 Stunden auf 160 ⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, wobei 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propionsäure-hydrochlorid als weißes Pulver, F. 170 C (Zersetzung) erhalten wurde.

(b ) Äthyl- 2- (3~hydroxy-4- aminophenyl) -pr opi onat

Eine Lösung von 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propio.nsäurehyd?.Ochlorid (5 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, und die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, imd der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Verdampfen der Chloroformlösung ergab Äthyl-2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)~propionat, F. 114-5 °C.

Analyse: gefunden : C : 63.2, H : 7.2, N : 6.9 für berechnet: C : 63.1, H : 7.2, N : 6.7

(c) Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

Eine Lösung von Äthyl-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat (2.5 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit

309848/1221 - 40 -

p-Chlorbenzoylchlorid (1,65 ml) bei 5 °C behandelt. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wurde auf 220 ⁰C erhitzt, bis kein Wasser mehr entwich. Dann wurde abKhlen gelassen. Dies ergab Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat.

(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure

Eine Lösung von Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (4 g) in wäßriger Natronlauge (30 ml) wurde eine halbe Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die schwarze Lösung mit Chloroform gewaschen. Nachdem die schwarze Lösung mit Salzsäure angesäuert worden war, wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Diese Lösung ergab nach dem Eindampfen 2-(2-p-Chlorphenyl~6-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 196 ⁰C.

Analyse: gefunden : C: 63.9, H: 4.2, N: 4.8, Cl: 12.0 für berechnet: C: 63.7, H: 4.0, N: 4.6, Cl: 11.8

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a) Äthyl-2- XjZ-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazo lyl^-propionat, F. 76 - 79 °C.

Analyse:

berechnet: C: 67.25, H: 5.0, N: 4.1 gefunden : C: 67.1, H: 5.05, N: 4.4

(b) 2-^2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazolyl]~ propionsäure, F. 185 - 188 ⁰C.

- 41 -309848/1221

Analyse:

berechnet :,C: 65.5, H: 4.2, N: gefunden : C: 65.4, H: 3.9, N:

( c) 2-\^2-( 3,4-Dichlorphenyl)-5-t>enzoxazolyl]] propionsäure, F. 169 - 173 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 57.1, H: 3.3, N: 4.2 gefunden : C: 56.9, H: 3.4, N: 4.1

(d) 2-\[2- (2,4-Dichlorpheny3)-5-benzoxazolyl][-

propionsäure, F. 151 - 153 °C. Analyse:

berechnet: C: 57.1, H: 3.3, N: 4.2 gefunden : C: 57.1, H: 3.3, N: 4.4

(e) Äthyl-2-(2~p-methylsulphonylphenyl-5-benz oxazoly)-propionat, F. 141 - 142 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 61.1, H: 5.1, N: 3.75 gefunden : C: 61.2, H: 5.1, N: 3.6

F. 160 - 162 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 65.4, H: 4.3, N: 5.4 gefunden : C: 65.3, H: 4.4, N: 5.4

(g) 2-(2-Cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 115 - 117 °C

Analyse:

berechnet: C: 70.30, H: 7.00, N: 5.12 gefunden : C: 70.58, H: 6.86, N: 5.35

- 42 -309840/1221

(h) 2-(2-m-Trifluormethylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 144 - 14? ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 60.89, H: 3.60, N: 4.1.7 gefunden : C: 61.05, H: 3.87, N: 4.41

(i) 2-\j2-(2-Thi enyl)-5-benzoxazoly!^-propionsäure, F. 161 - 163 °C.

Analyse:

berechnet: C: 61.52, H: 4.05, N: 5.12 gefunden : C: 61.72, H: 4.19, N: 5.07

(j) 2-(2-o-Chlorphenyl-5~benzoxazolyl)~propionsäure, F. 101 - 103 ⁰C

Analyse:

berechnet: C: 63.68, H: 4.01, N: 4.64 gefunden : C: 63.80, H: 4.22, Ki 4.82

(k) 2-(2-p-Trifluormeth3rlphenyl~5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 165 - 168 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 60.89, H: 3.60, N: 4.17 gefunden : C: 60.76, H: 3.88, N: 4.34

(l) . 2-(2-p-Jodphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 205 - 208 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 48.87, H: 3.07, I: 32.27, N: 3.56 gefunden : C: 48.91, H: 2.93, I: 32.51, N: 3.26

(m) 2- (2-m-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl ^propionsäure, F. 135 - 141 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 67.36, H: 4.24, N: 4.91 gefunden : C: 67.46, H: 4.37» H: 5.11

309840/1221 ~

(η) 2-\]2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolyi~|- propionsäure, F. 161 - 165 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 57.16, H: 3.29, N: 4.16 gefunden : C: 57.13, H: 3.51, N: 4.22

(o) 2-(2-o-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 180 - 183 ⁰C

Analyse:

berechnet: C: 67.36, H: 4.24, N: 4.91 gefunden : C: 67.16, H: 4.50, N: 4.91

(p) 2-(2-p-Fluorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 147 ⁰C

Analyse:

berechnet: C: 67.4, H: 4.2, N: 4.9, F: gefunden : C: 67.2, H: 4.4, Nr 4.9, F:

(q) 2-(2-p-Chlorphenyl-5~benzoxazolyl)-propionsäure, F. 188 - 191 °C.

Analyse:

berechnet: C: 63.68, H: 4.00, N: 4.64 gefunden : C: 63.50, H: 4.16, N: 4.72

Beispiel 16

2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure

(a) Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

Eine Lösung von o-Chlorbenzaldehyd (4.3 g) und Äthyl-2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat (6 g) in Toluol (100 ml) wurde unter Verwendung von einem Dean und Stark-Apparat zum Sammeln des gebildeten Wassers erhitzt. Nach 30 Minuten wurde die

3 0 9 8 4 8/1221 - 44 - ■

Lösung zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst, und Bleitetraacetat (15 g) wurden zugefügt, und die Lösung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Die Lösung -wurde in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert, wobei ein Öl, Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzOxazolyl)-propionat, erhalten wurde. Eine Probe davon ergab in der Mikroanalyse zufriedenstellende Ergebnisse.

(b) 2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure

Das Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat aus (a) wurde mit Natronlauge (50 ml) gerührt. Nach 1 1/2 Stunden wurde die Lösung zur Trockne eingeengt. Ansäuern und Umkristallisieren aus Äther ergab 2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 108 - 110 ⁰C,

Analyse: gefunden: C: 63.5, H: 4.1, N: 4.8, Cl: 12.0

für berechnet: C: 63.7, H: 4.0, N: 4.6, Cl: 11.8 C _r H. ,C 1NO_n
{ *k 3

Beispiel 17

2-\^2-(3-Pyridyl)-5-benzoxazolyl][,-propionsäure

Natrium (0.115 g) wurde vorsichtig in Methanol (45 ml) gelöst, und 3-Cyanopyridin (5.2 g) wurde zugefügt. Am nächsten Tag wurde Essigsäure (0.3 g) und anschliessend 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsäure (9.05 g) zugefügt. Das gerührte Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit ging der Feststoff in Lösung. Zur Eisenlösung wurde das gleiche Volumen Wasser gegeben. Nach dem Abkühlen schiedensich cremeartige Kristalle ab, die abfiltriert und aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert wurden.

- 45 309848/1221

Dabei wurde die gewünschte Säure mit dem Schmelzpunkt 197 - 200 ⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 67.3, H: 4.3, N: 10.3

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a) 2-\]2-(4-Pyridyl)-5-benzoxazolylj-propionsäure, F. 247 - 250 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 66.9, H: 4.8, N: 10.2

(b) 2-Ü2-(2-Pyridyl)~5-benzoxazolyi3-propionsäure, F. 177 - 179 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 67.0, H: 4.5, N: 10.2

(c) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 188 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 63.68, H: 4.00, N: 4.64 gefunden : C: 63.50, H: 4.16, N: 4.72

Beispiel 18

N,N-Diäthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid

2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (50 g) und Thionylchlorid (20 ml) wurden auf einem Dampfbad 20 Minuten zusammen erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf 0 ⁰C

309848/1221

abgekühlt und vorsichtig mit einem Überschuß an Diäthylamin behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (100 ml) und Äther (100 ml) verteilt. Die Ätherschicht wurde 3 x mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und dann aus einem kleinen Volumen Äthanol umkristallisiert, wobei das'gewünschte Diäthylamid , F. 108 - 110 ⁰C, erhalten wurde.

Analyse:

berechnet: C: 74.5, H: 6.8, N: 8.7 gefunden : C: 74.6, H: 6.6, Ni 8.7

Beispiel 19 j

2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionylhydroxamsäure

Eine Lösung von Natrium (0.16 g) in absolutem Äthanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0.46 g) in absolutem Äthanol (12 ml) gegeben. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, und eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat (2.0 g) in Äthanol (10 ml) wurde zum FiI-trat gegeben. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde in wäßriger Essigsäure gerührt, abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid-Äthahol umkristallisiert. Die erhaltenen weißen Kristalle der gewünschten Hydroxamsäure schmolzen bei 204 - 205 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 68.1, H: 5.0, N: 9.9 gefunden : C: 68.1, H: 5.0, N: 9.75

- 47 -30984Ö/1221 ''".r

Beispiel 20

2-(p-Chlorphenyl)~5-benzoxazolylessigsäure

Eine Suspension von p-Chlorbenzimidoäthylätherhydrochlorid (16.5 g) und 3-Amino-4-hydroxyphenylessigsäure (12.53 g) in Methanol (75 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem "bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen worden war, wurde das feste weiße Produkt durch Filtration gewonnen. Umkristallisation aus Athanol ergab die gewünschte Säure mit dem Schmelzpunkt 241 - 242 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C: 62.61, H: 3.50, N: 4.86 gefunden : C: 62.89, H: 3.59, N: 4.92

Beispiel 21

2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, Natriurasalz, Monohydrat

Natriumdicarbonat (1.95 g) wurde zu einer Lösung von 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (7 g) in einem Gemisch aus Methanol (100 ml), Chloroform (50 ml) und Wasser (60 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit Chloroform (100 ml) gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei das gewünschte Natriumsalz als Monohydrat mit dem Schmelzpunkt 312 - 314 ⁰C erhalten wurde.

Analyse:

berechnet: C: 56.23, H: 3.83, N: 4.09 gefunden : C: 56.65, H: 3.50, N: 3.99

- 48 -3 0 9 8 4 8/1221

Beispiel 22

2-(2-Methyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure

(a) ·Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)-propionat

Eine Lösung von Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat (10.46 g) und Essigsäureanhydrid (5.6 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde 1.25 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (500 ml) eingegossen, wobei ein Öl ausfiel. Beim Abkühlen verfestigte sich das Öl. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)propionat (8.25 g) '" erhalten, F. 137 - 141 ⁰C. .

Analyse:

berechnet: C: 62.13, H: 6.82, N: 5.57 gefunden : C: 61.96, H: 6.63, N: 5.81

(b) Äthyl-2-(2-methyl-5-'benzoxazolyl)propionat

Diese Verbindung wurde nach dem im Beispiel 7 (c) beschriebenen Verfahren aus Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)propionat !hergestellt.

(c) 2-(2-Methyl-5-benzoxazolylpropionsäure

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des im Beispiel 7 (d) beschriebenen Verfahrens aus Äthyl-2-(2-methyl-5-benzoxazolyl)propionat hergestellt. F. 115 - 117 °C. ·

Analyse:

. berechnet: C: 64.37, H: 5.40, N: 6.82 gefunden : C: 64.15, H: 5.43, N: 6.85

- 49 309848/122 1

Beispiel 23

2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)isobuttersäure

Durch Behandlung von 2~(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril mit Methyljodid in der gleichen Weise wie im Beispiel 12 beschrieben wurde 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)isobutyronitril erhalten, welches nach Behandlung mit konzentrierter Salzsäure, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolylisob'utt er säure, F. 92 - 95 ⁰C, ergab.

Analyse;

berechnet: C: 77.9, H: 5.3, N: 10.7 gefunden : C: 77.6," H: 5.3, N: 10.45

Beispiel 24

2-^2-(3-Nitro-4-chlorphenyl)benzoxazol-5-yl]lpropionsäure ₄

Bne Lösung von 3-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (0.925 g) und 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)propionsäure (0.900 g) in Äthanol (25 ml) wurde 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde eingeengt, wobei eine feste Schiffsche Base erhalten wurde, die in heißer Essigsäure (50 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde Bleitetraacetat (2.8 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Am.nächsten Morgen wurde Wasser (200 ml) zugefügt. Dies führte zur Abscheidung von einem klebrigen Feststoff. Dieser wurde getrocknet und mit eii^jer geringen Menge Chloroform digeriert, wobei die reine Benzoxazolsäure (0.5 g), F. 210 213 °C erhalten wurde.

Analyse:

berechnet: C: 55.4, H: 3.2, N: 8.1 gefunden : C: 55.2, H: 3.2, N: 8.05

309848/1221 - 50 -

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-(2-p-Nitrophenyl-5-'benzoxazolyl)propionsäure, F. 211 - 217 °C.

• Analyse:

berechnet: C: 61.53, H: 3.87, N: 8.97 gefunden : C: 61.29, H: 3.75, N: 8.68

Beispiel 25
2-(2-Hydroxy-5-benzoxazolyl)propionsäure

Phosgen wurde durch eine gerührte Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)propionsäure (3.14 g) in Wasser (30 m"» ) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) zwei Stunden lang geleitet. Während dieser Zeit schied sich eine geringe Menge Teer ab. Die wäßrige Lösung wurde dekantiert und drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und aus 50^igem wäßrigen Isopropanol umkristallisiert wurde. Dabei wurde die gewünschte Hydroxyverbindung in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 174 - 176 ⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: , C: 57.96, H: 4.37, N: 6.76 gefunden : C: 58.12, H: 4.36, N: 6.66

Beispiel 26

2-Phenyl-6-benzoxazolyläthanol

Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat, mit Lithiumaluminiumhydrid in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise behandelt, ergab 2-Phenyl-6-benzoxazolyläthanol, F. 89 ⁰C.

.Analyse: gefunden •für»

^Iur berechnet

C:	75.	5,	H :	5.	6,	N :	5	.8
C:	75.	3,	H :	5.	5,	N :	5	.9

309848/1221

~ ⁵¹'~

Beispiel 27

In ähnlicher Weise wie gemäß Beispiel 6 (a) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(3-Benzamido-4-hydroxyphenylpropionsäure, F. 189 - 192 ⁰C.

2-(3-o~Chlorbenzamido-4-hydroxyphenylpropionsäure, F. 150 - 157 °C

2-^-p-Chlorbenzamido-^hydr oxyphenyl )propionsäure, F. 209 - 216 ⁰C.

Durch Erwärmen der vorstehend genannten Verbindungen wurden jeweiD.s hergestellt:

2-(2-Phenyl-5-benzo>:azoylpropionsäure, F_e 177 178 ⁰C. ,

2-(2~o-Chlorphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure, F. 102 - 103 °C.

2-(2-p-Chlorphenyl-5"benzoxazolyl)propionsäure, F. 188 - 190 ⁰C.

In den folgenden Beispielen für pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "Medikament" zur Bezeichnung der Verbindung 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl^propionsäure verwendet. Diese Verbindung kann natürlich durch irgendeine andere aktive Verbindung der Formel I ersetzt werden, und die Menge des Medikaments kann erhöht oder vermindert werden in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Aktivität des jeweils eingesetzten Medikaments.

Beispiel 28

Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg Medikament enthielten:

- 52 3098 48/1221 .

Medikament 100 mg

Kartoffelstärke 38 mg

Lactose 25 mg

Äthylzellulose (als 20^ige Lösung

in Alkohol) 2 mg

Alginsäure 7 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Talk - 2 mg

Total 175 mg

Das Medikament, die Stärke und die Lactose wurden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich vermischt. Die Lösung der Äthylzellulose wurde mit den erhaltenen Pulvern vermischt, und dies wurde dann durch ein Nr. 12 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Das erzeugte Granulat wurde bei 50 - 60 ⁰C getrocknet und/durch ein Nr. mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die Alginsäure, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren, wurden dem Granulat zugefügt, damit vermischt und in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 175 mg wogen.

Beispiel 29

Es wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 200 mg des Medikaments enthielten:.

Medikament 200 mg

Lactose 48 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Das Medikament, die Lactose und das Magnesiumstearat wurden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in harte Gelatinekapsen in einer Menge von jeweils 250 mg eingefügt.

- 53 309848/1221

Beispiel 30

Es wurden Injektionslösungen hergestellt, die jeweils. 100 mg Medikament pro 5 ml Lösung enthielten:

Medikament 100 mg

Natriumhydroxid (10%Lösung) q.s. V/asser für Injektion bis auf 5 ml

Das Medikament wurde in Wasser suspendiert, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis das Medikament in Lösung gegangen war. Der pH-Wert der Lösung wurde auf einen Wert zwischen 8,0 und 8.5 eingestellt. Die Lösung wurde durch Filtration durch ein bakteriendichtes Filter filtriert und in vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter asptischen Bedingungen hermetisch verschlossen wurden.

Beispiel 31

Es wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 250 mg Medikament enthielten:

Medikament 250 mg

Kakaobutter bis auf 2000 mg

Das Medikament wurde durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben und dann in der vorher aufgeschmolzenen Kakaobutter suspendiert, wobei möglichst wenig Wärme angewandt wurde. Das Gemisch wurde dann in Suppositorienformen mit einer Norainalkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Patentansprüche:

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Claims

SN

Akt: 48 880

Anmelder: Lilly Industries Limited Henrietta House, Henrietta Place,

London, W.1., England

Benzoxazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patentansprüche:

1. Benzoxazo!derivate der allgemeinen Formel

?. Π 'l·-CR¹R²R³ (D

worin die Gruppe -CR RR³ in 5- oder 6-Stellimg

1 2

des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wassastoff oder C, gAlkyl bedeuten, R eine Nitril·; eine Carboxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C2_eyAcylamino, C, gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C,j_gAlkylsulphonyl, Halogen, C₁_gAlkyl, C₁ „.gAlkoxy, C^Haloalkyl, Nitro, C^ „Acyl, Hydroxy, Amino, C^^gAlkylamino, V^l Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy.

309848/1221

λ Benzoxazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R^ für Wasserstoff,

Hydroxy, Amino, C^__/+Alkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder zwei .· Halogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C^ ,Alkyl, C. , Alkoxy, C2_/,Acyl, C^__/+Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, C^ ^Konohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Lodeutungen hat:

a) die Gruppe -COOR , worin R für C^^Alkyl, Amino-C^^Alkyl, C^_^AlkylEmino~C₁__i?+alkyl oder Di-C₍_^alkylamino-C^_^alkyl steht; oder

b) die Grunpe -CO-R , worin R für -KHOH oder

7 8 7 8

-KR R steht, viorin R und P unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, /Alkyl bedeuten; oder

c) die Gruppe -CH₂OR , worin R^ für Wasserstoff oder C^ ^Alkyl steht; oder

d) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Aramoniurnsalz davon bedeuten .

3. Benzoxazolderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2,

1 dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R für

ρ λ

Wasserstoff, R für Methyl und R für eine Phenylgruppe stehen, die substituiert sein kann durch ein oder zwei Halogenatome, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy.

- 3 309848/1221

2324U3

?f. Benzoxazol-Derivate nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R für Wasserstoff,

2 5

R für Methyl, R für eine Carboxygruppe oder ein Salz oder ein Ester davon und R für Phenyl, Monohalogenphenyl oder Dihalogenphenyl stehen.

5. 2-(2-p-Chlorphenyl-5- und 6-benzoxazolylpropionsäure.

6. 2-(2-p-Fluorphenyl-5- und 6-benzoxazolylpropionsäure.

7. 2-(2-(2,4-Bichlorphenyl)-5- und ö-benzoxazolylypropionsäure.

8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge von einem Benzoxazolderivat der allgemeinen Formel

worin die Gruppe -CR¹R²R³ in 5- oder 6-Stellung

1 2

des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wassestoff oder C, ,-Alkyl bedeuten, R eine Carboxygruppe oder ein Salz,

ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C_2-yAcylamino, C, gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C,._^Alkylsulphonyl, Halogen, C₁_₆Alkyl, C₁^₆AIkOXy, C₁_gHaloalkyl, Nitro, ^C2-7^Acyl* Hydroxy, Amino, C₁ cAlkylamino, ^n Ί Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy·

309848/1221

9. Pharmazeutische Zubereitungen nach.Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 25 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten.

10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung

(a) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure;

(b) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure;

(c) 2-(2-o-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure;

(d) 2-£"2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylJpropionsäure;

(e) 2-(2-p-Fluorphenyl~5-benzoxazolylpropionsäure; (f ) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure,; (g) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl propionsäure;

(h) 2-(2-p-Jodphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure; (i) Alkalimetallsalze der Verbindungen (a) bis (h),

oder
(3) C₁_.Alkylester der Verbindungen (a) bis (h)

enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolderivaten der allgemeinen Formel

(ο

1 ' 2 "³S
worin die Gruppe -CR R R^ in 5- oder 6-SteJ.lung

1 ? des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cj_gAlkyl bedeuten, R eine Nitrile eine Carboxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C₂ ^Acylamino, C^gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe

309848/1221 -

232U43 -

steht» die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C_1-6Alkylsulphonyl, Halogen, C_1-6AIlCyI, C_1-6Alkoxy, C_1-6HaIοalkyl, Nitro, C₂__^Acyl, Hydroxy, Amino, C_1-6Alkylamino, C₂_„ Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der. allgemeinen Formel

• CRTl -Z ( ^ΣΤΙ)

X-O . '

worin Z für die Gruppe R oder eine in RTüber-

führbare Gruppe steht, und entweder X für Wasserin
stoff oder die Gruppe R CO- und Y für H₂N- stehen oder X für Wasserstoff und Y für die Gruppe R¹⁰CO-NH- oder R¹⁰CH=N- stehen, wobei R¹⁰ die gleiche Bedeutung wie R ausgenommen Hydroxy, Amino oder C₂_~Acylamino hat,

dem Ringschlu8 unterworfen wird, wobei in dem Fall, daß X für Wasserstoff und Y für H₂N- stehen, der Ringschluß in Gegenwart, eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R (ausgenommen C₂_yAcylamino) befähigt ist, und anschließend, wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R , diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung, in der R eine Aminogruppe darstellt, unter Herstellung einer Verbindung der Formel I acyliert wird, in der R für (^^Acylamino steht«

309848/1221

12. Verfahren nach Anspruch41, dadurch gekennzeichnet, daß solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C*__λAlkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügimg stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder zwei Ilalogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C, /Alkyl, C^_^ Alkoxy, C2_/,Acyl, C^_^Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentaxluoräthyl, C, ^Monohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Viasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Bedeutungen hat:

a) die Gruppe -COOR⁵, worin R^ für C^Alkj'l, Amino-C^ ^Alkyl, C^^Alkylemino-Cj^alkyl oder Di-Cx»alkylamino~C^aalkyl steht; oder

b) die Gruppe -CO-R⁶, worin R⁶ für -NHOH oder -KR R steht, vrorin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, λAlkyl bedeuten; oder

QQ

c) die Gruppe -CH₂OR , worin R^ für Wasserstoff oder C* »Alkyl steht; oder

d) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium-, oder Amiaoni.umsalz davon bedeuten; oder

e) eine Nitrilgruppe.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß solche Verbindungen der For-

mel I hergestellt werden, in denen R für

Wasserstoff steht, R eine Methylgruppe bedeutet und R^ die Bedeutungen von a) bis d) nach Anspruch^2 hat, und worin R für eine Phenyl-

309848/1221

232U43 -^ψ-

gruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder zwei Halogenatorae, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy, wobei eine Verbindung der Formel

(IV)

zyklisiert wird, in der Z für die Gruppe R oder eine in R überführbare Gruppe steht, und entweder X für Wasserstoff oder die Gruppe R^CG- und Y für HpN- stehen oder X für Wasserstoff und Y für R^CO-NH- oder R⁴CH=N- stehen, wobei in dem Fall, daß X für Wasserstoff und Y für H₂N- stehen, der Ringschluß in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R¹" befähigt ist, und anschließend, wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R , diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüchen bis H, dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisierungs-

10 mittel eine Verbindung der Formel R COOH, (R¹⁰CO)₂O, R¹⁰COCl, R¹⁰CONHp, R¹⁰CONHNH₂, R¹⁰CN, R¹⁰C(OR')=NH oder R¹⁰CCl=NR¹, worin R^f für C₁_₆Alkyl steht und R¹⁰ die gleiche Bedeutung wie Anspruch Λ\ hat, oder bei der Bedeutung von R =NH₂ ein Cyanogenhalogenid, oder bei der Bedeutung von R =0H Phosgen ist.

309848/ 1221

fct

15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 bis ΊΗ, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsprodukt Z für Wasserstoff steht und die erhaltene Verbindung halogeniert wird unter Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Z ein Halogenatom bedeutet, und die so erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in das entsprechende Nitril der Formel I (R⁵=CN) übergeführt wird.

16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche "+1 bis 41 f dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsprodukt Z für Halogen steht und die erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in das entsprechende Nitril der Formel I (R⁵=CN) übergeführt wird.

17· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche *fl bis Ίί>, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der Forme^ I einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen wird:

(a) wenn R^ eine Nitrilgruppe darstellt, Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol unter sauren Bedingungen unter Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I,

■5
in der R

darstellt,

p
■5
in der R eine veresterte Carboxygruppe

(b) wenn R-^ eine Nitrilgruppe darstellt, Hydrolyse zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R^ eine Carboxygruppe darstellt,

(c) wenn R^ eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit Hydroxylamin unter Herstellung des entsprechenden Hydroxamsäurederivats der Formel I,

- 9 309848/1221

232U43 "

CpI

(d) wenn R eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Reduktion zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt,

(e) wenn R^ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, Umsetzung mit einer entsprechenden Säure unter Bildung der entsprechenden veresterten Alkoholgruppe,

(f) wenn R eine Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit einer entsprechenden Base unter Bildung des entsprechenden Salzes oder Umsetzung des Salzes in die freie Säure,

(g) wenn R eine Carboxygruppe oder eine Carboxysalzgruppe darstellt, Veresterung durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol oder Behandlung mit einem Halogenid des Esterteiles oder einem Salz des Halogenides des Esterteil.es, wenn dieser ein basisches Stickstoffatom enthält,

(h) wenn R eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Hydrolyse zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R eine Carboxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt,

(i). wenn R^ eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Bildung des entspinnenden Amides der

Formel I»

Λ 2

wenn R und/oder R für Wasserstoff stehen, Alkylierung zu der entsprechenden Verbindung, In der R and/oder R Tür C^ stehen«

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Dr.T/hu