AT243816B

AT243816B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen

Info

Publication number: AT243816B
Application number: AT503763A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-06-25
Filing date: 1963-06-24
Publication date: 1965-12-10
Also published as: ES289308A1; AT252942B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R für Aryl steht und jede der Gruppen R1, R Rg, R und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.

Die Arylgruppe R ist insbesondere eine Phenyl-, aber auch eine substituierte Phenylgruppe, welche einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, in beliebiger Stellung befindliche Reste aufweisen kann. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, aber auch Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, oder Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy oder Propionyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto oder Äthyhnercapto, Nitro, Amino, vorzugsweise Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino.

Als substituierte Phenylgruppen seien die folgenden genannt : Niederalkylphenyl, Trifluormethyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Niederalkenyloxy-phenyl, Niederalkylendioxy-phenyl, Niederalkanoyloxy-phenyl, Halogenphenyl, Niederalkanoyl-phenyl, Niederalkylmercapto-phenyl, Nitrophenyl oder Dialkylamino-phenyl.

Der Substituent R der oben genannten Formel bedeutet weiter bicyclische Arylradikale, wie Naphthyl, z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder substituierte Naphthylradikale, welche durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, oben genannte, in beliebiger Stellung befindliche Reste substituiert sein können.

Die Gruppen Ri, R , Rg, R und Rg stehen in erster Linie für Wasserstoff. Sie können aber auch Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, bedeuten.

Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine starke antihypertensive Wirkung, welche rasch eintritt und von beträchtlicher Dauer ist. Diese Verbindungen können deshalb für die Herabsetzung des Blutdruckes bei hypertensiven Zuständen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen sind auch nützliche Untersuchungsmittel, welche die Leitungen des sympathischen Nervensystems nicht vollständig blockieren. Wenn man z. B. in einem pharmakologischen Versuch einem anästhetisierten Hund die neuen Substanzen peroral verabreicht, blockieren sie die Druckeffekte des Amphetamins, verstärken die Druckeffekte des Norepinephrins und blockieren den Druckreflex der Carotis-Abklemmung. Diese neuen Wirkstoffe verursachen jedoch keine Entspannung der Nickhaut, wie dies bei andern Verbindungen eines ähnlichen pharmakologischen Wirkungstypus der Fall ist.

Es wurde weiter in einem andern pharmakologischen Versuch gefunden, dass, wenn man eine geringe Menge der Testsubstanz in den Dünndarm eines anästhetisierten Hundes einführt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Druckeffekte des Amphetamins und des Angiotensinamids vermindern, während sie die Druckeffekte des Epinephrins blockieren oder sogar umkehren. Im gleichen Versuch vermindern auch andere antihypertensive Verbindungen die Druckeffekte des Amphetamins, sie steigern jedoch die Druckeffekte des Angiotensinamids und des Epinephrins.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Reaktion der Arteriolen auf Catecholamine und hypertensive Polypeptide beeinflussen, können die Verfahrensprodukte zur Bestimmung von geringen Mengen jener Substanzen dienen, welche nach andern Methoden nicht erfasst werden könnten.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ph für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl steht, und jede der Gruppen R'l'R'2 und R'3 insbesondere Wasserstoff, aber auch Methyl, und jede der Gruppen R'4 und R'5 in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder insbesondere ihre Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.

Diese Gruppe von Verbindungen umfasst solche der Formel
EMI2.2
worin die Gruppe Ra in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, n für eine Zahl von 1 bis 3 steht und jede der Gruppen R'4 und R'5 die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vor allem für Wasserstoff steht ;

in erster Linie Cinnamyl-guanidin der Formel
EMI2.3
insbesondere seine Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die neuen Guanidinverbindungen werden dadurch erhalten, dass man Amine der Formel
EMI2.4
oder ihre Salze, worin jede der Gruppen R, R1, R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, mit durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe bildenden Verbindungen der Formel
EMI2.5
oder deren Salze umsetzt, worin Rg die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen Niederalyklmercapto, Niederalkoxy oder einen 1- Pyrazolrest bedeutet, und X dieselbe Bedeutung wie R4 hat, oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in freie Verbindungen oder in andere Salze umwandelt und/oder, wenn erwünscht,

freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

Geeignete, der Formel VI entsprechende Reagenzien sind S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder 0Niederalkylisoharnstoffe der Formel
EMI2.6
worin R4 und Rg die vorher angegebene Bedeutung haben, Ro für Niederalkyl, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl und X in erster Linie Schwefel, aber auch für Sauerstoff steht, oder ihre Säureadditionssalze. Es werden meistens die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Brom-

wasserstoff- oder insbesondere Schwefelsäure erhaltenen Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Reagenzien sind die Mineralsäureadditionssalze des S-Methyl-isothioharnstoffes, z. B. das S-Methylisothioharnstoffsulfat. Die Amin-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise in der Form der freien Base verwendet.

Die Reaktion des Ausgangsstoffes mit dem Reagens wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen vorzugsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z. B. Niederalkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.- Butanol, Äther, z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, Niederalkansäuren, z. B. Essigsäure, Formamide, z. B. Formamid oder N, N-Di- methyl-formamid, oder deren wässerige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.

B. am Dampfbad oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.

Ein weiteres, für die Überführung einer N-unsubstituierten Aminogruppe in die gewünschte Guanidinogruppe geeignetes Reagens ist eine Cyanamidverbindung der Formel
EMI3.1
worin Rg die vorher angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion wird so vorgenommen, dass man eine Mischung der Cyanamidverbindung und des Amin-Ausgangsstoffes, insbesondere eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das gewünschte Reaktionsprodukt isoliert. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, z.

B. Äthanol, oder in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer konzentrierten wässerigen Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz auch intermediär bilden kann. Dergleichen kann sich auch das Cyanamid intermediär bilden. Beispielsweise bei Verwendung von l-Nitroso-3-methyl-guanidin das Methylcyanamid, welches mit demN-unsubstituiertenAmin reagiert und die gewünschte Guanidinverbindung ergibt. Die Reaktion kann exothermisch verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 200 , eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
EMI3.2
geführt werden. Vorteilhaft schliesst man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, aus. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z.

B. auf dessen Schmelzpunkt oder auf den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, insbesondere solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure,
EMI3.3
lung von andern Säureadditionssalzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauren organischen Nitro-
EMI3.4
Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z.

B. durch Behandlung mit einem starken basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem Anionenaustauscher, umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in andere Salze übergeführt werden. So lässt sich z. B. ein "Hydrochlorid-halbsulfat" durch Behandlung des "Halbsulfats" mit Chlorwasserstoff herstellen. Weiter können die erhaltenen Salze durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher oder mit einem Salz, z. B. mit einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in Gegenwart eines

Verdünnungsmittels, welches die gebildete anorganische Verbindung nicht löst, in andere Salze übergeführt werden.

Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Es können je nach den verwendeten Herstellungsmethoden Semi-, Mono- oder Polysalze oder gemischte Salze entstehen. Die Salze können im Kristall gebundenes Wasser oder Lösungsmittel enthalten.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Diese Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmackstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 6, 0 g Cinnamylamin und 6, 2 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser wird 4 h am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen erhält man einen festen Niederschlag, der aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält das Cinnamyl-guanidinsulfat der Formel
EMI4.1
das bei 246-2480 schmilzt.
EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5

EMI4.6

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einem Gemisch von 41, 5 g Phosphortribromid und 13, 0 g Pyridin werden tropfenweise 57, 6 g p-Methoxy-cinnamyl-alkohol unter Rühren und Kühlen im Eisbad auf-5 C zugegeben. Das Kühlen und Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand durch Destillation fraktioniert.

Das gewünschte p-Methoxycinnamyl-bromid wird bei 150-154 /16 mm gesammelt.

Ein Gemisch von 48, 0 g p-Methoxy-cinnamylbromid, 42, 5 g Phthalimidkalium und ein Kristall von Kaliumjodid in 75 ml N, N-Dimethyl-formamid wird 2 h am Rückfluss gekocht und dann auf Eis gegossen.

Man extrahiert das organische Material mit Chloroform. Der organische Extrakt wird mit einer wässerigen 1-n. Kaliumhydroxydlösung, 0, 05-n. wässerigen Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, welches das N- (p-Methoxy-cinnamyl)-phthalimid enthält.

Ein Gemisch von 49, 5 g Öl und 20 ml Hydrazinhydrat in 500 ml Methanol wird 2 h am Rückfluss gekocht. In 25-30 min erhält man einen Niederschlag. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nachher weitere 30 min am Rückfluss gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, der das p-Methoxy-cinnamylamin-hydrochlorid enthält, wird mit einer wässerigen Kaliumhydroxydlösung behandelt. Das organische Material wird mit Äther extrahiert und die organische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das ölige p-Methoxy-cinnamylamin wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Sein Hydrochlorid, das durch Auflösen der Base in Äthanol und Behandlung der Lösung mit Chlorwasserstoffgas erhalten wird, schmilzt bei 215-230 .

Beispiel 4 : Eine Mischung von 5, 0 g o-Chlor-cinnamylamin und 4, 16 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird 4 h am Rückfluss gekocht. Nachdem die Entwicklung von Methylmercaptan aufhört, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das feste Material abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man das o-Chlor-cinnamylguanidin-sulfat der Formel
EMI5.1
das bei 230-2310 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird aus o-Chlor-cinnamyla1kohol, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 5, 0 g m-Chlor-cynnamyl-amin und 4, 16 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, zur Reaktion gebracht. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das gewünschte m-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
EMI5.2
bei 151-154 o.

Der Ausgangsstoff wird wie in Beispiel 3 beschrieben, aber ausgehend von m-Chlor-cinnamyl-alkohol, vorbereitet.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 6, 0 g p-Chlor-cinnamylamin und 5, 5 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser, das wenige Tropfen Äthanol enthält, wird 5 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erstarrt das erhaltene Öl. Nach Umkristallisieren aus einem ÄthanolWasser-Gemisch erhält man das p-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
EMI5.3
das bei 200-2090 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird, wie in Beispiel 3, aber ausgehend von p-Chlor-cinnamyl-alkohol, vorbereitet.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der Formel EMI5.4 worin R für Aryl steht und jede der Gruppen Ri, R , Rg, R und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> oder ihre Salze, worin jede der Gruppen R, RD R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, mit durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe bildenden Verbindungen der Formel EMI6.1 oder deren Salzen umsetzt, worin Rg die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen Niederalkylmercapto, Niederalkoxy oder einen 1-Pyrazolrest bedeutet, und X dieselbe Bedeutung wie R4 hat,

oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in frei Verbindungen oder in andere Salze umwandelt und/oder, wenn erwünscht, freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder deren Säureadditionssalze verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Niederalkyl-isoharnstoNe oder deren Säureadditionssalze verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothioharnstoff oder seine Säureadditionssalze verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothioharnstoffsulfat verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI6.2 oder ihre Säureadditionssalze verwendet, worin Ph für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethyl-phenyl steht, und jede der Gruppen R'l, R und R'3 Wasscrstcff oder Methyl bedeutet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI6.3 oder ihre Säureaddidonssalze verwendet, worin die Gluppe Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, und n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Cinnamyl-amin der Formel EMI6.4 oder seine Säureadditionssalze mit Verbindungen der Formel EMI6.5 oder deren Salzen umsetzt, worin Y einen Niederalkylmercapto, Niederalkoxy oder einen 1- Pyrazolrest bedeutet, und X Wasserstoff bedeutet, oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CNDreifachbindung bilden.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor-cinnamyl-amin oder seine Säureadditionssalze mit Verbindungen der in Anspruch 8 gezeigten Formel VI a umsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Chlor-cinnamylamin oder seine Säureadditionssalze mit Verbindungen der in Anspruch 8 gezeigten Formel VI a umsetzt.