DE2809058A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(thiomethyl)cephalosporinen - Google Patents

Description

PFENNING-MAAS

MElNIG-LEMKE-SPOTT

SCHLEISSHEIMERSTR. 299

eOOO MÜNCHEN 40

X-4902A

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen

809837/0707

PFENNINQ-MAAS
MEINIG - LEMKE - SPOTT
SCHLEISSHEIMEHSTR. 299 -Iv- 2909058

8000 MÜNCHEN 40 2^

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen durch Austausch der in Stellung 3 einer entsprechenden Cephalosporansäure vorhandenen Acetoxygruppe durch ein Schwefelnukleophil in einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen.

Der Austausch der Acetoxygruppe eines Cephalosporins durch ein Schwefelnukleophil ist eine bekannte Reaktion, und hierzu wird beispielsweise auf ÜS-PS 3 278 531 verwiesen. Darin sowie in anderen Publikationen, beispielsweise in J. Chem. Soc. 1965, 5015, wird angegeben, daß diese Reaktion nur in einem wäßrigen Medium abläuft. In der Praxis werden solche Austauschreaktionen unter Verwendung eines Salzes der Cephalo-. sporansäure in Wasser zusammen mit dem jeweiligen Schwefelnukleophil oder einem Salz hiervon bei pH-Werten von 5 bis durchgeführt. Durch die für diese Umsetzung erforderliche Kombination aus wäßrigem Medium, erhöhter Temperatur (35 bis 7O⁰C) und nahezu neutralem bis basischem pH-Wert wird der Cephalosporinkern im allgemeinen stark angegriffen, so daß die hiernach erhaltenen Produkte in der Regel aufwendigen Reinigungsoperationen unterzogen werden müssen. Versucht man diese Austauschreaktion an Cephalosporansäuren in Wasser bei niedrigeren pH-Werten (nämlich pH-Werten von 2 bis 3) durchzuführen, dann entstehen hierdurch in einer Nebenreaktion ziemliche Mengen an Lacton, wodurch sich die Ausbeute des gewünschten Produkts ziemlich stark erniedrigt.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Acetoxygruppe und andere 3-Acyloxygruppen von Cephalosporansäuren durch Schwefelnukleophile in organischen Lösungsmitteln unter praktisch wasserfreien Bedingungen austauschen lassen. Reaktionen unter diesen Bedingungen werden nicht durch eine Lactonbildung erschwert,

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as

wobei die Ausbeuten im allgemeinen höher sind und die Produkte normalerweise leichter isoliert werden können. Einige Reaktionsprodukte fallen spontan aus dem Reaktionsgemisch aus. Das vorliegende Verfahren ist allgemeiner Natur, und es läßt sich daher praktisch auf jedes Schwefelnukleophil und jede Cephalosporansäure anwenden.

Nachdem die eingangs erläuterten bekannten Austauschverfahren über eine Reihe von Nachteilen verfügen, hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporxnen zu schaffen, das diese Nachteile nicht kennt.

Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporxnen der Formel I

R^a-

}—k J-CH.

SR

13

13
xn der R Reste der Formeln

I !

-ο-

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— 5 —

C -C Alkyl,

—χ

oder

-N-

ο, ι oder 2

-C

bedeutet,

R Wasserstoff oder Methoxy ist und

R Phthalimido, Succinimido, einen Rest der Formel

-Pl^ Ji- ^XCH

CH

wobei L Wasserstoff oder Nitrose ist, oder einen Rest der Formel

3 "

R-C-NH-

bedeutet,

wobei R folgende Bedeutungen hat:

(1) Wasserstoff,

(2) C^-C₆ Alkyl,

(3) -CH₂—(C₁-C₃ Chloralkyl),

(4) -CH₂—(C₁-C₃ Fluoralkyl),

(5) C₁-C₄ Cyanoalkyl,

(6) ^ci~^C4 Hydroxyalkyl,

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(7) p-Nitrobenzyloxy,

(8) t-Butoxy,

(9) (2,2,2-Trichlorethoxy),

(10) geschütztes 4-Amino-4-carboxybutyl der Formel

R¹²O-C-CH- (CH₀K-CH - , A^{1 2}

1 12

worin A geschütztes Amino ist und R Wasserstoff oder C₁-C. Alkyl darstellt,

(11) 4-OXO-4-carboxybutyl;

(12) 3-Carboxypropyl;

(13) ein Rest der Formel

a¹

worin die Substituenten a und a unab- , hängig voneinander jeweils Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder A¹CH₂- bedeuten, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und geschütztes Amino ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für 0 oder 1 steht;

(14) ein Rest der Formel

P-CH-

Q worin P für

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(a) 2-ThIenyl,

(b) 3-Thienyl oder

(c) Phenyl der Formel

a¹

steht, wobei a und a die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

worin Q für

(a) Hydroxy,

(b) Formyloxy,

(c) Acetoxy,

"

(d) Carboxy der Formel -C-O-A ,

wobei A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzy1, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet;

(e) (Alkalioxysulfonyl),

(f) geschütztes Amino,

(g) acyliertes Amino der Formel

-NH-C-T

steht, wobei T Amino,

NH R⁷ ο

■ι ·

R⁷O
-N—C-CH=CHR³,

(X

809837/0707 r¹°

oder

H^w> oder 3

darstellt, worin R Wasserstoff oder

C₁-C₃ Alkyl ist, R Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethylamino, Dimethylamino, Monoethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Propylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Phenyl-

9 ammo oder Diphenylamino bedeutet, R Wasserstoff, <1.-C. Alkyl oder Phenyl ist, R¹⁰ für Wasserstoff, C-C- Alkyl

11

oder Methylsulfonyl steht und R¹ Ethylen, Trimethylen oder Vinylen darstellt,

(15) ein Rest der Formel

ι ο I

N-OH, -OCH,, -OCCH, ^! P'-C-C- ,

ο !

worin der Substituent P¹ dem oben angegebenen Substituenten P entspricht, für geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl oder 2-Furyl steht,

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(16) ein Rest der Formel V-_n2 worin V für -CP-. oder -CH₉-X steht, wobei X Wasserstoff, Methyl, CF₃, CN oder N₃ ist und η für 0, 1 oder 2 steht, oder

(17) ein Rest der Formel Y-CH-, worin Y für

2-Thienyl,

3-Thienyl,

2-FuryI,

2-Oxazolyl,

2-Thiazolyl,

1-Tetrazolyl,

1-Benzotrxazolyl,

2-Oxazolylthio,

2-Thiazolylthio,

1,2,3-Triazol-5-ylthio,

1,3,4-Triazol-2-ylthio,

1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio,

geschütztes 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio,

5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio,

3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5--ylthio,

1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio, 1-Methyl-5-tetrazolylthio, Pyridylthio,

4-Cyano-1,2,3-triazol-1-yl, 3-Cyano-1,2,4-triazol-1-yl oder geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl

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steht,

4
die Substituenten R unabhängig voneinander

Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₃ Alkenyl, Cyclohexyl oder Phenyl

bedeuten,

die Substituenten R unabhängig voneinander C,-C. Alkyl, C^-C. Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Methansulfonamido oder Trifluormethyl sind und

der Substituent R einen Rest bedeutet, der zusammen mit der Gruppierung

•"-^N*\

-C einen unsubstituierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit insgesamt 1 bis 4 Heteroatomen folgender Kombinationen darstellt:

1 Stickstoffatom und 0 oder 1 Sauerstoff

oder Schwefelatome,

2 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff

oder Schwefelatome,

3 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff

atom, oder

4 Stickstoffatome,

wobei alle anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder

der Substituent R einen Rest darstellt, der zusammen mit der Gruppierung _ r ^

2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzoxazolyl oder einen Rest der Formel

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§ —

22.

ϊ=Κ

ergibt,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

II

0OH

1 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R für

C₁-C₃ Alkyl, C₄-C, Cycloalkyl, Amino,

Mono- oder Di (C. -C_ alkyl)amino

-C = CH- \ .·—OH

OCH

-C =: CH-

OH

oder

_/—\_#__oso

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steht, mit einem Schwefelnukleophil der Formel III

R¹³H₃-R¹⁴ Hl ,

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R entweder

1 3
Wasserstoff ist oder, falls R eine Methylenammiumgruppe

13

bedeutet, zusammen mit dem Substituenten R einen Thioharnstoff bildet,

in. einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind antibakteriell wirksam. Eine Reihe dieser Verbindungen eignet sich ferner auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Cephalosporine* die ebenfalls wiederum antibakteriell wirken- Im einzelnen wird hierzu auf OS-PS 3 932 verwiesen.

Die oben gemachte Angabe Alkyl bezieht sich sowohl auf ge— radkettlge als auch auf verzweigtkettlge Älkylgruppen. Bei der Definition des Substituenten R werden unter Cr-C- Alkyl

It D

Gruppen verstanden, wie Methyl, Ethyl, Propyl_r Isopropyl, Butyl, s—Butylf Amyl_r Isoamyl, Hexyl oder 2,3-Bimethylbutyl. Unter -CH₀-(C₁-C--Chloralkyl) und -CH -(C₁-C--Fluoralkyiiwerden Gruppen verstanden, wie Chlorethyl, Fluorethyl, 2-Chlorethyl_r 2-Chlorpropyl_r 3-Fluorpropyl oder 4-Chlorbutyl. Die Angabe Cj-C^-Cyanoalkyl bezieht sich auf Gruppen_r wie CyanomethyL,,. 2-Cyanoethylj. 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopropyl. Unter C^-C^- Hydroxyalkyl werden Gruppen verstanden, wie Hydroxymethyl, 2— Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder 2-Hydroxypropyl.,

28Q90S8

Sowohl beim 3-(Äcyloxymethyl)cephalosporin der Formel II als auch beim Schwefelnukleophil sind die Aminogruppen zweckmäßigerweise geschützt. Wie sich Aminogruppen schützen lassen, ist bekannt. Im einzelnen wird hierzu auf Protective Groups In Organic Chemistry von J. T. W. Mcömie (Plenum Press, London und New York, 1973) verwiesen. Im allgemeinen wird eine Äminogruppe so geschützt, daß sich die Schutzgruppe wieder entfernen läßt. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. So läßt sich beispielsweise ein 7-Äcylamidorest der Formel

O 0 I

η « « ί R Q-C-CH-(CH,>--CH₉-C-KH-

Ii ^ ^ ^ I

A ■

erst später vom Cephalosporin abspalten. Geeignete Schutzgruppen für diesen Rest sind C^-C, Alkanoyl, C^-C, Chloralkanoyljr C,-C. Fluoralkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl. Beispiele für C₂-C. Älkanoyl sind Acetyl, Propionyl oder Butyryl. Beispiele für C--C* Chloralkanoyl oder C₃-C. Fluoralkanoyl sind 3-Chlorpropionyi oder 3-Fluorpropionyl. Unter substituiertem Benzoyl werden beispielsweise halogen— substituierte Benzoy!gruppen verstanden, wie 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl oder 2,4—Dichlorbenzoyl. Solche Gruppen lassen sich auch zum Schutz von Aminogruppen an anderen Stellen im 3- (Äcyloxymethyl) cephalosporin sowie im Schwefelnukleopliil verwenden. Möchte man später jedoch wieder eine freie Amino— gruppe haben, dann soll sich die hierdurch erhaltene Schutzgruppe nach Erfüllung ihrer Funktion leicht entfernen lassen. Diesbezüglich wird auf das oben bereits genannte Bucii Protective Groups In Organic Chemistry von J. Ψ. W. McQraie (Plenum Press, London und New York, 1973, verwiesen. Beispiele für leicht entfernbare Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, p-Mitroberazyi— oxycarhonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, fc-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyi oder Diphenylmetlioxycarboiiyl. Die

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Aminogruppe der Formel

R¹²O-C-CH-(CH₀),-CH₀-C-NH-

A¹

läßt sich ferner auch wie in BE-PS 771 694 beschrieben schützen.

Die Angabe Halogen bezieht sich vorliegend auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Unter C₁-C₄ Alkoxy werden beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden. Die Angabe Alkali bezieht sich vorzugsweise auf Natrium, Kalium und
Lithium.

3 " 3

Einzelbeispiele für Reste der Formel R -C-NH- , worin R

irgendeinen der eingangs unter (1) bis (12) genannten Reste
bedeutet, sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, alpha-Methylpropionamido, Valeramido, alpha-Methylbutyramido, Trimethylacetamido, Hexanamido, Heptanamido, 3-Chlorpropionamido, 3-Chlorbutyramido, 4-Fluorbutyramido, 5-Chlorvaleramido, Cyanoacetamido, 2-Cyanopropionamido, 3-Cyanopropionamido, 4-Cyanobutyramido, Hydroxyacetamido, 2-Hydroxypropionamido, 3-Hydroxybutyramido, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, (2,2,2-Trichlorethoxy)carbonylamino,
5-(2,5-Dichlorbenzamido)-5-carboxyvaleramido, 5-Acetamido-5-carboxyvaleramido, 5-Carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido, 5-Carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido,
5-Carboxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido, 5-(p-Chlorbenzamido)-5-carboxyvaleramido, S-Propionamido-S-carboxyvaleramido, 5- (3-Chlorpropio.namido) -5-carboxyvaleramido, 5-Benzamido-5-carboxyvaleramido, 5-Oxo-5-carboxyvaleramido oder 4-Carboxybutyramido.

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3 Ii 3

Einzelbeispiele für Reste der Formel R -C-NH- , worin R

einen Rest der Formel

a.

m 2

bedeutet, in dem m für 0 steht, sind Phenylacetamido, 2-(p-Methylphenyl)acetamido, 2-(m-Ethylphenyl)acetamido, 2-(p-Isopropylphenyl)acetamido, 2-(o-Methylphenyl)acetamido, 2-(p-Chlorphenyl)acetamido, 2-(p-Bromphenyl)acetamido, 2-(2,4-Dichlorphenyl)acetamido, 2-(m-Bromphenyl)acetamido, 2-(p-Fluorphenyl)-acetamido, 2-(o-Fluorphenyl)acetamido, 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-acetamido, 2-(p-Hydroxyphenyl)acetamido, 2-(m-Hydroxyphenyl)-acetamido, 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)acetamido, 2-(m-Methoxyphenyl)acetamido, 2-(p-Isopropoxyphenyl)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenyl)acetamido, 2-(p-Methoxyphenyl)acetamido, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) acetamido, 2-(p-t-Butoxyphenyl)acetamido, 2-(p-(Acetamidomethyl)phenyl)acetamido, 2-(p-{t-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)acetamido, 2-(o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-acetamido, 2-(m-Butoxypheny1)acetamido oder 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)acetamido. Steht bei obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet darin Z Sauerstoff, dann handelt es sich dabei beispielsweise um folgende Gruppen: Phenoxyacetamido, 2-(p-Methy!phenoxy)acetamido, 2-(m-Ethylphenoxy)acetamido, 2-(p-Isopropylphenoxy)acetamido, 2-(o-Methylphenoxy)acetamido, 2-(p-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(p-Bromphenoxy)acetamido, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)acetamido, 2-(m-Bromphenoxy)acetamido, 2-(p-Fluorphenoxy)acetamido, 2-(o-Fluorphenoxy)acetamido, 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenoxy)acetamido, 2-(p-Methoxyphenoxy)acetamido, 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)acetamido, 2-(p-t-Butoxyphenoxy)acetamido, 2-(o-Butoxyphenoxy)acetamido, 2-(3-Chlor-4-methylphenoxy)acetamido, 2-(3-Hydroxy-4-methylphenoxy)acetamido, 2-(o-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(3-Hydroxy-4-methy!phenoxy)acetamido, 2-(o-Chlorphenoxy)acetamido, 2-(p-

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Isopropoxyphenoxy) acetamido, 2- (o-(Acetamidomethy 1)phenoxy) acetamido oder 2-(p-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenoxy)-acetamido. Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet darin Z Schwefel, dann handelt es sich dabei beispielsweise um folgende Gruppen: 2-(Phenylthio)acetamido, 2-(p-Methylpheriylthio) acetamido, 2 - (m-Ethylphenylthio) acetamido, 2-(p-Isopropylphenylthio)acetamido, 2-(o-Methylphenylthio)-acetamido, 2-(p-Chlorphenylthio)acetamido, 2-(p~Bromphenylthio)acetamido, 2-(2,4-Dichlorphenylthio)acetamido, 2-(m-Bromphenylthio)acetamido, 2-(p-Fluorphenylthio)acetamido, 2-(o-Fluorphenylthio)acetamido, 2-(3,4-Dihydroxyphenylthio)-_ acetamido, 2-(p-Hydroxyphenylthio)acetamido, 2-(m-Hydroxyphenylthio)acetamido, 2-(2,6-Dimethoxyphenylthio)acetamido, 2-(m-Ethoxyphenylthio)acetamido, 2-(p-Methoxyphenylthio)-acetamido, 2-(3/4-Dimethylphenylthio)acetamido, 2-(p-t-Butoxyphenylthio)acetamido, 2-(m-Butoxyphenylthio)acetamido, 2-{3-Chlor-4-methylphenylthio)acetamido, 2-(3,4-Dimethylphenylthio) acetamido , 2-(3,4-Dichlorphenylthio)acetamido, 2-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido, 2-(3-Fluor-4-chlor phenylthio)acetamido, 2-(3-Chlor-4-fluorphenylthio)acetamido , 2-(2,6-Difluorphenylthio)acetamido, 2-(m-Fluorphenylthio)acetamido, 2-(ο-(Acetamidomethyl)phenylthio)acetamido oder 2-(p-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenylthio)acetamido.

.Bedeutet der Substituent R eine Gruppe der Formel P-CH- ,

dann gehören zu solchen Gruppen der Gesamtformel O

R -C-NH- beispielsweise die Mandelamidogruppe sowie die O-Formyl- und O-Acetylderivate hiervon, die -2-Carboxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Sulfo-2-phenylacetamidogruppe, die geschützte 2-Amino-2-phenylacetamidogruppe, bei der die Aminogruppe beispielsweise durch Carbonylamino, t-Butoxy-

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carbonylamino, Trichlorethoxycarbonylamino oder p-Nitrobenzyloxycarbonylaraino geschützt ist, oder die 2-(Acylier— te-amino)-2-phenylacetamidogruppe. Ferner gehören hierzu auch diejenigen in Stellung 2 substituierten 2-Thienylacetamido- und 3-Thienylacetamidogruppen, die gegenüber den obigen Gruppen anstelle der Phenylgruppe einen 2-Thienylring oder einen 3-Thienylring enthalten.

Beispiele für Acetamidogruppen obiger Art sind Mandelamido, p-Methylmandelamido, p-Kydroxymandelamido, m-Hydroxymandelamido, p-Methoxymandelamido, m-Brommandelamido, p-Chlormandelamido, 3-Methyl-4-fluormandelamido, o-Fluormandelamido,. p-Fluormandelamido, p-Isopropylmandelamido, 3,4-DimethyΙΟ-formylmandelamido, p-Chlor-O-formylmandelamido, m~Isopropoxy-O-fοrmylmandelamido, m-Brom-O-formylmandelamido, O-Formylmandelamido, 3,4-Dimethoxy-O-formylmandelamido, O-Acetylmandelamido, p-Hydroxy-O-acetylmandelamido, p-(AcetamidomethyI)mandelamido, p-Hydroxy-O-formylmandelamido, 2-Hydroxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamido, 2-Formyloxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Acetoxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Formyloxy-2-(3-thienyl)acetamido, 2-Acetoxy-2-(3-thienyl)-acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-phenylacetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbony1)-2-(p-methylphenyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(m-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(p-methoxyphenyl)acetamido, 2-(Diphenylmethoxycarbonyl)-2-(m-bromphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-chlorphenyl)acetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-2-(3-methyl-4-fluorphenyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-(o-fluorphenyl)acetamido, 2- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pfluorphenyl)acetamido, 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-(pisopropy!phenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(3,4-di-

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αν

methylphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(m-isopropoxyphenyl)acetamido, 2-(Diphenylmethoxycarbonyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(p-(2,5-dichlorbenzamidomethyDphenyl) acetamido, 2- (t-Butoxycarbonyl)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonyl)-2-(3-thienyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-phenylacetamido, 2-(Natriumoxysulf onyl) -2-(p-methylphenyl)acetamido, 2-(Kaliumoxysulfonyl)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(Lithiumoxysulfonyl)-2-(mhydroxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-methoxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(m-bromphenyl)-acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-chlorphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(3-methyl-4-fluorphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(o-fluorphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulf onyl) -2-(p-fluorphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-acetamidomethylphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(p-isopropylphenyl)acetamido, 2- (Natriumoxysulfonyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(misopropoxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamido, 2-(Natriumoxysulfonyl)-2-(2-thienyl)-acetamido, 2-(Kaliumoxysulfonyl)-2-(3-thienyl)acetamido, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(Benzyloxycarbonylamino)-2-(m-hydroxyphenyl)acetamido, 2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido, 2-Ureido-2-phenylacetamido, 2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(3-Guanyl-1-ureido)-2-phenylacetamido, 2- (S-MethylamincJcarbonyl-i-ureido) -2-phenylacetamido, 2-(3-Dimethylaminocarbonyl~3-methyl-1-ureido)-2-phenylacetamido, 2-/N-(Imidazolidin-2-on-i-ylcarbonyl)amino_/-2- -phenylacetamido, 2-/N-(3-Methylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonyl)- ?amino_/-2-phenylacetamido, 2-/N-Hexahydropyrimidin-2-on-1-ylcarbonyl)amino_/-2-phenylacetamido, 2-/N-(3-Methylhexahydropyrimidin-2-on-1 -ylcarbonyl) amino__/-2-phenylacetamido, 2-/N-(3-Methansulfonylhexahydropyrimidin-2-on-1-ylcarbonyl)amino_/-2-pheny!acetamido, 2-(S-Di-n-propylaminocarbonyl-i-ureido)-2-

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phenylacetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(3-(Methylsulfonyl)-2-oxo-i-imidazolidinyl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2- ((4-0xo-4H-thiopyran-3-yl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(methylcarbamoyl)ureido)-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(cinnamoylureido))-2-phenylacetamido, 2-(3-Methyl-3-(acryloylureido))-2-phenylacetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl)carbonylamino)-2-thienylacetamido, 2- ((4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido, 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-((2~Oxoimidazolidin-1-yl)carbonylamino)-3-thienylacetamido und 2-((2-Oxo-3-(methylsulfonyl)-4-imidazolin-1-yl)carbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido.

3 " 3

Beispiele für Reste der Formel R -C-NH-, worin R dem eingangs genannten Rest (15) entspricht, sind 2-(Hydroxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Mechoxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Acetoxyimino)-2-phenylacetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-furyl)acetamido, 2-(Methoxyimino)-2-(3-thienyl)acetamido, 2-(Methoxyimino)-2-(2-furyl)acetamido, 2-(Methoxyimino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido, 2-(Hydroxyimino)-2-(2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-4-thiazolyl)acetamido, (tautomer mit 2-(Hydroxyimino)-2-(2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylimino)-4-thiazolin-4-yl)acetamido), 2-(Methoxyimino)-2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-4-thiazolyl.) acetamido (tautomer mit 2-(Methoxyimino)-2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylimino)-4-thiazolin-4-yl)acetamido) und 2-(Methoxyimino)-2-(4-chlorphenyl)-acetamido.

3 " 3

Beispiele für Reste der Formel R -C-NH- , worin R dem eingangs genannten Rest (16) entspricht, sind 2-(Trifluormethyl-

B 0 9 B 3 7 / Π 7 0 7

thio)acetamido, 2-(Methylsulfonyl)acetamido, 2-(Cyanomethylthio)acetamido, 2-(Azidomethylthio)acetamido, 2-(Ethylsulfonyl)acetamido, 2-(2,2,2-Trifluorethylthxo)acetamido, 2-(Methylsulfinyl)acetamido und 2-(Cyanomethylsulfinyl)acetamido .

3 " 3

Beispiele für Reste der Formel R -C-NH- , worin R für Y -CH₂- steht, nämlich einen Rest (17), sind 2-(2-Thienyl)-acetamido, 2-(3-Thienyl)acetamido, 2-(2-Furyl)acetamido, 2-(2-Oxazolyl)acetamido, 2-(2-Thiazolyl)acetamido, 2-(1-Tetrazolyl)acetamido, 2-(1-Benzotriazolyl)acetamido, 2-(2-Oxazolylthio)acetamido, 2-(2-Thiazolylthio)acetamido, 2-(1,2,3-Triazol-5-ylthio)acetamido, 2-(1,3,4~Triazol-2-ylthio)acetamido, (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetamido, 2- (5-Geschütztes-aimino) -1,3, 4-thiadiazol-2-ylthio) acetamido, 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio)acetamido, 2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)acetamido, 2-(1,2,5~Thiadiazol-3-ylthio)acetamido, 2-(1 ,3,4-Oxadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetamido, 2-(1-Methyl-5-tetrazolylthio)-acetamido, 2-(Pyridylthio)acetamido, 2-(4-Cyano-1,2,3-triazol-1-yl)acetamido, 2-(3-Cyano-1,2,4-triazol-1-yl)acetamido und 2-(2-(Geschütztes-amino)-4-thiazolyl)acetamido (tautoraer mit 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido).

Bei einer Reihe der beim erfinduiicjsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephalosporansäuren handelt es sich um bekannte Verbindungen, und alle hierzu verwendbaren Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird auf Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology von EtIv/in II. F Lynn (Aciidemic Press, New York, 1072, insbesondere die Kap i te L "Ϊ, 4 und 15, sowie die? darin angeführtem Arbeiten vorwiegen.

8 U ^{) Η :! 7 / ί) 7 0 7

Ferner wird auch auf US-PS 3 914 157 und ZA-PS 71/3229 hingewiesen.

Die bevorzugten Schwefelnukleophile der eingangs angegebenen

13 Formel III sind diejenigen, bei denen der Substituent R die

Beispiele für geeignete fünfgliedrige heteroaromatische Ringe dieser Formel sind folgende:

Pyrrol

Oxazol

Isoxazol

Thiazol

Isothiazol

Pyrazol

Imidazol

1 , 2,3-Oxadiazol

1,2,4-Oxadiazol

1,2,5-Oxadiazol

1,3,4-Oxadiazol

1,2,3-ThLadiazol

1,2,4-Thiadiazol

1,2,5-Thiadiazol

I , $,4-ThiadLazol

1 , 2,3-TriazoL

1 ,2, 1-TrLazoL

Oxatr iti7.fi 1

Tetra-öl

Beispiele· Eür qw Lqnete sech.stjL Le;dr icjt« tuitfiroaromat: Lfjche Ringe diener Forme;L sind:

0 ¹J « 'J 7 / (J 7 0 7

Pyridin

Pyridazin

Pyrimidin

Pyrazin

1,2,3-Triazin

1,2,4-Triazin

1,3,5-Triazin

1,2,3,4-Tetrazin

1,2,4,5-Tetrazin

Bestimmte Heteroarylthxole und bestimmte Alkylthiole sowie Phenylthiole der Formel III kommen als Thione oder als tautomere Gemische aus Thiol und Thion vor. So existiert beispielsweise die Verbindung 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol als folgendes Tautomer:

HS—f >—CH \ S=*. .β—CH

3 \ / 3

Die vorliegende Umsetzung unter Verwendung der angegebenen Klassen von Schwefelnukleophilen ist jedoch unabhängig davon, ob der jeweilige Reaktant in Thiolform oder in Thionform vorliegt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher entweder unter Einsatz eines Thions oder unter Verwendung eines Thiol-Thion-Tautomers des jeweiligen Reaktanten durchgeführt werden.

Das Heteroarylthiol kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Die jeweilige Art der Substituenten ist im allgemeinen nicht kritisch. Eventuell vorhandene primäre oder sekundäre Aminogruppen

8 0 9 8 3 7 / Π 7 0 7

sollten zur Erzielung bester Ergebnisse jedoch vorher geschützt werden. Enthält ein bestimmtes Heteroarylthiol mehr als eine Thiolgruppe, dann sollte man diejenige Thiolgruppe schützen, die nicht reagieren soll. Zum Schutz von Thiolen geeignete Methoden sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf das oben bereits genannte Buch Protective Groups In Organic Chemistry von J.T.W. McOmie (Plenum Press, London und New York, 1973) verwiesen. Nach Schutz solcher Gruppen läuft die Umsetzung unabhängig von der jeweiligen Art des Substituenten ab.

Eine übermäßige Substitution soll vorzugsweise vermieden werden. Im allgemeinen wird eine Substitution bevorzugt, deren Molekulargewicht nicht über etwa 500 hinausgeht. Die meisten herkömmlich substituierten heteroaromatischen Ringe sind in einem Gesamtmolekulargewicht von weniger als etwa 250 substituiert.

Beispiele für geeignete Substituenten sind C₁-C. Alkyl, C₃-C₄ Alkenyl, C₃-C₄ Alkinyl, C₅-Cg Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl, Aryl unter Einschluß von Phenyl und substituiertem Phenyl der oben angegebenen Art, Halogen, -CF.,, =0, -OH,

geschütztes Amino oder C-I^-C₄ Alkylamino, -COOH, -COOA , -CONH geschütztes Aminomethyl oder C₁-C₄ Alkylaminomethyl, -CH₂SO₃-Alkali, -CH₃COOH, -CH₃COOA² oder - (CH₃)₃N(CH₃)₃·

Einzelbeispiele für Schwefelnukleophile der genannten Formel III sind folgende:

Thioharnstoffe

Ally!thioharnstoff N,N'-Di-n-buty!thioharnstoff N,N¹-Di-t-butylthioharnstoff N,N'-Dicyclohexylthioharnstoff

809837/0707

US

N₇N'-Diisopropylthioharnstoff

N,N'-Dime thy!thioharnstoff

N-Methy!thioharnstoff

N,N,N',N'-Tetraethylthioharnstoff

N,N,N',N'-Tetramethy!thioharnstoff

Thioharnstoff

N-Phenylthioharnstoff

Ν,Ν'-Diphenylthioharnstoff

N ,N' -D ime thylthioharnstoff

Thiobenzoesäure

Alkylthiole

Methanthiol

Ethanthiol

1- oder 2-Propanthiol

1- oder 2-Butanthiol

2-Methyl-1-propanthiol

Benzolthiole

Benzolthiol

4-Brom-3-methylbenzolthiol p-Brombenzolthiol p-Chlorbenzolthio1 2,5-Dichlorbenzolthiol 3/4-Dichlorbenzolthiol· 4-Fluorbenzolthiol· m-Methoxybenzolthiol p-Methoxybenzolthiol p-Nitrobenzolthiol p-Methy!benzolthiol

8098 3 7/0707

- 2*3 -

Heteroarylthiole

2-Pyrrolthiol

3-Pyrazolthio.l

2-Methyl-3-pyrazolthiol

2-Methyl-4-imidazolthiol

2-ImidazolthioL

4-Oxazolthiol

3-Isoxazolthiol

2-Thiazolthiol

3-Isothiazolthiol

1-Methyl-1 , 2 ,3-triazol-5-thiol

'!-Benzyl-1 , 2, 3~triazol-4-thiol

2-Methyl-1_/2,3-triazol-4-thiol

3,5-Dimethyl-1,2,3-triazol-4-thiol

1,2,4-Triazol-3-thiol

4-Methyl-1,2,4~triazol-5-thiol

3-Methyl-1,2,4-triazol-5-thiol

3,4-Dimethyl-1 , 2,4-triazol-5-thiol.

2-Methyl-1,2,4-triazol-5-thiol

2-Benzyl-1,2,4-triazol-5-thiol

2,3-Dimethy1-1,2,4-triazol-5-thiol

4-Methyl-3-(trifluormethyl)-l,2,4-triazol-5-thiol

3-Carbamoyl-4-methyl-1,2,4-triazol-5-thiol

3- (Ciirboxymethyl) -4-methyl-1,2, 4-triazol-5-thiol

3-(Carbethoxymethyl)-4-methyl-1,2,4-triazol-5-thiol

Geschütztes-3-amino-4-inethyl" 1,2,4-tr Lazol 5-thiol

3-Hydroxy-4-methyl-1_r2,4-triazol-5-thLol

5-Methyl-1,2,3-oxadiazol-4-thiol

I,2,4-Oxadiazoi-3-thiol

3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-thiol

3-Methyl-1,2,5-oxadiazol-4-thiol

eon 8 π 7 / ο 7 ο 7

2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol

2-(N-Methylacetamido)-1,3,4-thiadiazol-5-thiol

5~Tetrazolthiol 1-Methyltetrazol-5-thiol 1-Benzyltetrazol-5-thiol

1-(Carboxymethyl)tetrazol-5-thiol

1 -((Natriumoxysulf onyJ ) methyl) tetrazol-5-thiol

1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-thiol

1,2,3,4-Oxatriazol-5-thiol 2-Pyridinthiol 2-Pyridinthiol-1-oxid 3-Pyridazinthiol 2-Pyrimidinthiol 2-Pyrazinthiol 1,2,3-Triazin-4-thiol 1,2,4-Triazin-3-thiol

4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol

1,3,5-Triazin-2-thiol 1,2,4,5-Tetrazin-3-thiol 2-Benzimidazo]thiol 2-Benzothiazolthiol 2-Benzoxazolthiol

Tetrazol(1,5-b)pyridazin-6-thiol.

Die meisten beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Schwefelnukleophile sind bekannte Verbindungen, und alle hierzu geeigneten Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Bezüglich der Heteroarylthiole wird auf die verschiedenen Bände aus Heterocyclic Compounds

809837/0707

von Robert C. Elderfield (John Wiley and Sons, Inc., N.Y.), sowie auf die verschiedenen Bände über die jeweiligen heterocyclischen Systeme aus The Chemistry of Heterocyclic Compounds von Weissberger et al (John Wiley and Sons, N.Y.) verwiesen.

Es ist kritisch, daß das erfindungsgemäße Verfahren in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Die jeweilige Art des verwendeten organischen Lösungsmittels ist jedoch nicht kritisch, und es haben sich zu diesem Zweck die verschiedensten organischen Lösungsmittel als geeignet erwiesen. Im allgemeinen kommen hierfür Vertreter der folgenden Klassen von Lösungsmitteln in Frage: Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Amide, Ether, Ketone, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Halogenkohlenwasserstoffe, Nitroverbindungen, Nitrile oder Thioether. Nachdem bestimmte Nukleophile Flüssigkeiten sind, läßt sich ein Überschuß eines solchen Reaktanten gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwenden.

Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel sollte in dem Sinn inert sein, daß es mit keinem der verwendeten Reaktanten eine konkurrierende Reaktion eingeht. Beispiele für zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Lösungsmittel sind Pentan, Cyclopentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol, Cumol, Mesitylen, p-Cymol, 1-Penten, Diethylether, Butylethylether, Diamylether, Benzylethylether, Aceton, Methylethylketon, 2-Butanon, 3— Pentanon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylacetat, Isobutylacetat, s-Butylacetat, Amyl-

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acetat, Isoamylacetat, Ethylisovalerat, Methylbenzoat, Benzylacetat, Methylbutyrat, Diethylcarbonat, Dimethylmaleat, Diethyloxalat, Ethylenglykoldiacetat, Diethylraalonat, Fluorbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, ο-, m- oder p-Fluortoluol, o-, m- oder p-Chlortoluol, o-, m- oder p-Bromtoluol, 2-Chlorethan, 1- oder 2-Chlorpropan, 1- oder 2-Chlorbutan, 1-Chlor-2-methylpropan,1-,2- oder 3-Chlorpentan, 1-Chlornaphthalin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, o-, m- oder p-Dichlorbenzol, Nitromethan, Nitroethan, 1- oder 2-Nitropropan, Nitrobenzol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valeronitril, Benzonitril, Phenylacetonitril und Thiophen.

Bevorzugte Lösungsmittel sind:

Kohlenwasserstoffe;

Benzol

Toluol

o-, m- oder p-Xylol

Cumol

Mesitylen

Halogenkohlenwasserstoffe;

Chlorethan

1- oder 2-Chlorpropan . 1- oder 2-Chlorbutan

Isobutylchlorid 1-, 2- oder 3-Chlorpentan Methylenchlorid Chloroform

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Säuren:

Ester:

- 2v7 -

1,2-Dichlorethan

Tetrachlorkohlenstoff

1,1,1-Trichlorethan

1,1,2-Trichlorethan

1,1,2,2-Tetrachlorethan

Fluorbenzol

Chlorbenzol

Brombenzol

ο-, m- oder p-Fluortoluol

o-, m- oder p-Chlortoluol

o-, m- oder p-Bromtoluol

o-, m- oder p-Dichlorbenzol

Essigsäure Propionsäure Buttersäure Isobuttersäure Valeriansäure

Methylacetat

Ethylenglykoldiacetat

Ethylacetat

Propylacetat

Isopropylacetat

Butylacetat

Isobutylacetat

s-Butylacetat

Pentylacetat

Ethylpropionat

8098 3 7/0707

- 28 -

Methylbutyrat n-Butylformiat Propylencarbonat Ethylencarbonat

Nitroverbindungen;

Nitrobenzol Nitromethan Nitroethan Nitropropan .

Nitrile:

Acetonitril

Propionitril

Butyronitril

Isobutyronitril

Valeronitril

Benzonitril

Phenylacetonitril

Ketone:

Methylisobutylketon Methylethylketon

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, 1-2,· Dichlorethan, Methylenchlorid, Propionitril, Nitromethan, Nitroethan, Essigsäure, Isopropylacetat, Butylacetat und Methylisobutylketon.

809837/0707

- 29 -

Bei dem 3-(Acyloxymethyl)cephalosporin der eingangs genannten Formel II handelt es sich um eine Säure. Diese Säure dürfte für die ablaufende Reaktion verantwortlich sein, da Cephalosporinsalze im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln nicht löslich sind. Eine Ausnahme hiervon bildet die Löslichkeit von Cephalosporinsalzen in Carbonsäuren als Lösungsmittel, wie Essigsäure. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich daher auch durchführen, indem man ein 3-(Acyloxymethyl) cephalosporxnsalz , beispielsweise ein Metallsalz, in einer Carbonsäure als Lösungsmittel löst.

Unabhängig vom jeweils verwendeten Lösungsmittel muß das vorliegende Verfahren jedoch unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch sollte im allgemeinen weniger als 5 % Wasser, vorzugsweise weniger als 1 % Wasser, enthalten. Die Wassermenge sollte insbesondere weniger als 0,5 % ausmachen. Sind die handelsüblichen Quellen für Reaktanten und Lösungsmittel nicht trocken genug, dann lassen sich diese zur Entfernung von Wasser in üblicher Weise trocknen, beispielsweise durch azeotrope Destillation oder durch Verwendung von Trocknungsmitteln, wie Aluminiumoxid, Silicagel oder wasserfreiem Calciumsulfat.

Die erfindungsgemäße Umsetzung läuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ab. Im allgemeinen kann bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 140⁰C gearbeitet werden. Vorzugsweise wird das vorliegende Verfahren jedoch bei Temperaturen von 70 bis 120⁰C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei erhöhten Drücken durchgeführt werden, doch ergeben sich hierdurch keine besonderen Vorteile. Der Einfachheit halber wird daher im allgemeinen vorzugsweise bei atmosphärischem Druck gearbeitet.

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Die Menge der verwendeten Reaktanten ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird das Schliefelnukleophil in überschüssiger Menge eingesetzt, so daß man vorzugsweise mit 1,0 bis 5,0 Moläquivalent Schwefelnukleophil pro Moläquivalent des 3-(Acyloxymethyljcephalosporin-reaktanten arbeitet.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Einführung folgender 3-Heteroarylthiogrupperi in Cephalosporine :

5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-

i-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio-

1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthio-

4-Methyl-6-hydroxy-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthio-

1-Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthio-2-Methyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1,2-Dimethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

3-Methyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

2,3-Dimethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-carboxamido-l,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-carboxymethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-carbalkoxy -1 ,3 , 4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-(geschütztes-aminomethyl)-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-(geschütztes-amino)-1,3,4-triazol-5-ylthio-

1-Methyl-2-hydroxy-1,3,4-triazol-5-ylthio-1H-Tetrazol-5-ylthio-

1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthio-

809 8 37/0707

1-(Sulfomethyl)-IH-tetrazol-5-ylthioalkalisalz-

5-Methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylthio-

1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-

3-Methyl-1,2^-thiadiazol-S-ylthio- und

2- (Geschütztes-aitiinomethyl) -1,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio-.

Zu wichtigen bekannten Cephalosporxnen der eingangs genann ten Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren her stellen lassen, gehören folgende:

Cefamandol: if ^«-CH-C-NH-f—9 ^'
\ / Γ Γ

/ V*-^CHS^s \ /

COOH ^^H3

Cefamandolnafat: ,

· I

OCHO

_{M M} 0

Cefazolin: Ύ T U

k Jl-CH -C-NH-

-\A^CH-^S-

Ceftezol:

COOH

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Cefazaflur:

CF SCH CNH-?—

3 2

Π A4"!

DOOH \

SCE-963:

P-CH -CNH-?-

l—k i-CH -S-*.

β
I
NH

ΌΟΗ

CH -CH -N(CH )

2 2 3

BLS-786:

/% _CH

'CH NH

2 2 CH

COOH

CS-1170: NCCH^SCH^CNH—?—? ? N N

i—ίΐ /1-CH -S-· Jl

(f Y

COOH

SQ-67,590:

O Il NCCH SCH CNH-

2 2

ΧΟΗ

8098 3 7/0707

- 33 -

O SKF-75073: J*—% »

H SO H
ζ ζ

BBS-226: .·—^_x

O Il

.=z._x

CH NH Λ

ZZU

7 K

und

SQ-14_f359:

Il

CNH-

OOH

NH

Die nach dem erfrndungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte, ihre deblockierten- Derivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen bei warmblütigen Säugetieren, wenn man diese Verbindungen
parentral in nichttoxischen Dosen von etwa 10 bis 500 mg/kg

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Körpergewicht verabreicht= Die Verbindungen werden in herkömmlicher Weise formuliert.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel. 1

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHYl)-7-(2-C2-TBIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL=

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,2 g; 5,5 mM} und l-Methyl-tH-tetrazol-5-thiol (1,0 g? 8,6 mM) zu 25 ml Acetonitril, das sich in einem mit Kühler und Trockenröhrchen > das wasserfreies Calciumsulfat enthält, versehenen Kolbert befindet. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch (TLC) verfolgt. Nach 90 Minuten langem Rückflußsieden sind im Dünnschichtchromatogramm. etwa zwei Drittel der als Äusgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure und ein Drittel des gewünschten Produkts zu sehen. Nach 3 Stunden langem Rückflußsieden lassen sich im Dünnschichtchromatogramm etwa ein Drittel der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure und zwei Drittel des gewünschten Produkts feststellen» Nach 6 Stunden"Tangem Rückflußsieden ergibt das Dünnschichtchromatogramm, daß die Reaktion praktisch beendet ist, und das Reaktionsgemisch wird daher auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer gelangt man zu einem schaumartigen Rückstand, der in 10 ml Ethanol gelöst wird. Die erhaltene Lö-

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sung wird tropfenweise mit 1 ml Dicyclohexylamin in 10 ml Ethanol versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Dicyclohexylaminsalz ausfällt, das man nach 15 Minuten langem Rühren abfiltriert. Das isolierte Produkt wird mit 15 ml Ethanol gewaschen, worauf man es 2 Stunden bei 40⁰C unter Vakuum trocknet. Auf diese Weise erhält man 2,50 g (76,1 % Ausbeute) einer Verbindung, die bei 183 bis 184⁰C unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt unterzieht man einer NMR-, einer IR-sowie einer dünnschichtchromatographxsehen Analyse, und alle dabei erhaltenen ' Analysenwerte sind mit entsprechenden Analysenwerten einer authentischen Probe eines durch bekannten wäßrigen Austausch hergestellten Produkts identisch. NMR(DMSO-dg) £ 3,52 (m, 2, 2-CH₂), 3,76 (s, 2, -CH₂CONH-), 3,92 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,35 (s, 2, 3-CH₂S)_r 5,00 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,55 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,95 (d, 2, Thiophen 3 und 4-H, J=3 Hz), 7,35 (t, 1, Thiophen 5-H, J=3 Hz) und 8,75

(d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 2

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHYl)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO}-3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE IN ACETONITRIL

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (4,0 g; 10 HiM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (5,8 g; 50 mM) wird in 50 ml trockenem Acetonitril (über wasserfreiem Sulfonsäurdiarz Ämberlite 15 - behandelt) unter trockener Atmosphäre 8,75 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, und hiernach ist die Umsetzung nach 8,75 Stunden praktisch beendet.

80983770707

- 3*

Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und den dabei anfallenden Rückstand gibt man zu 125 ml Ethanol. Die so erhaltene Lösung wird mit Dicyclohexylamin (6 ml) in 75 ml Ethanol versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Dicyclohexylaminsalz ausfällt. Dieses Salz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,50 g Material erhält (Ausbeute 71,0 %) . Die IR-, NMR- und dünnschxchtchromatographischen Daten dieses Produkts sind mit einer durch wäßrigen Austausch erhaltenen authentischen Probe identisch. Das NMR-Spektrum ist ferner auch identisch mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel3

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMID0)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DI-

CHLORETHAN

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) wird in 25 ml 1,2-Dichlorethan unter trockener Atmosphäre insgesamt 5,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Im Anschluß daran entfernt man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, versetzt das dabei erhaltene Material mit 25 ml Ethanol und gibt hierzu tropfenweise anschließend eine Lösung von 2 ml Dicyclohexylamin in 25 ml Ethanol. Sodann wird 20 Minuten bei Raumtemperatur¹ gerührt, worauf man das auskristallisierte Dicyclohexylaminsalz abfiltriert, mit 25 ml Ethanol wäscht und unter Vakuum bei 40⁰C trocknet. Auf diese Weise erhält man 2,34 g eines weißlichen Peststoffs (Ausbeute 73,8 %). Die IR- und NMR-Daten sind mit einer durch wäßrigen Austausch

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hergestellten authentischen Probe identisch. Das NMR-Spektrum ist ferner auch identisch mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel 4

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-AMINO-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1 _r 2-DICHLORETHAN

7-Formamidocephalosporansäure (3,0 g; 10 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (2,4 g; 20 mM) in 50 ml 1,2-Dichlorethan wird unter Rühren 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktbnsgemisch auf Raumtemperatur ab und läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Hierdurch fällt ein roter gummiartiger Feststoff aus. Das Produkt wird unter Entfernung der 7-Formylgruppe wie folgt identifiziert.

Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer und löst den Rückstand in 25 ml Methanol sowie 2,8 ml konzentrierter HCl, worauf man das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stöien läßt. Sodann verdünnt man die Lösung mit Wasser auf 50 ml und hebt ihren pH-Wert von ursprünglich 0,9 durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin auf 3,6 an. Die dabei anfallenden hellbraunen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,10 g Produkt (Ausbeute 64 %) erhält. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist mit einer durch wäßrigen Austausch hergestellten Produktprobe identisch. NMR(D₂O, NaHCO₃) £ 3,65 (g, 2, 2-CH₃, 16,5 Hz), 4,08 (s/ 3, -CH₃ am Tetrazol), 4,16 (q, 2, 3-CH₂S-, J_AB=12,5 Hz), 5,05 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz) und 5,45 (d, 1, C₇-H, J=5 Hz).

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2809056

Beispiel 5

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ISO-

PROPYLACETAT

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) in 25 ml Isopropylacetat wird unter Rühren 23 Stunden auf Rückflußtemperatur (90⁰C) erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß noch etwas der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure vorhanden ist. Der hellcremefarbige Feststoff wird abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,60 g Material (Ausbeute 70,8 %) erhält. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität des Produkts und ergibt weniger als 1 % an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure. NMR (DMSO-d,) (5 3,72 (s, 2, 2-CH₂), 3,80 (s, 2, -CH₂CONH-) , 3,95 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,30 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,10 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,92 (d, 2, Thiophen 3- und 4-H, J=3 Hz), 7,35 (t, 1, Thiophen 5-H, J=3 Hz) und 8,78 (d, 1, -CH₂CONH-, J=8 Hz)₀

Beispiel 6

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN PROPIO-

NITRIL

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g;

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tit,

5 mM) und 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) solange in 25 ml trockenem Propionitril auf Rückflußtemperatur (97°C), bis eine dünnschichtchromatographische Analyse das vollständige Verschwinden der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure zeigt (4,5 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Während dieser Maßnahme geht durch das Pumpen eine gewisse Menge der Lösung verloren. Der Rückstand wird in 35 ml warmem Ethanol gelöst, und die Lösung versetzt man mit 2 ml Dicyclohexylamin in 10 ml Ethanol. Sodann wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das ausgefallene Dicyclohexylaminsalz abfiltriert, mit „ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,24 g Produkt (Ausbeute 39,0 %, ohne den im Rotationsverdampfer auftretenden Produktverlust). Das NMR-Spektrum des Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 7

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL UNTER ZUSATZ VON 3,S-DICHLORPHENYLDIHYDROGENPHOSPHAT

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) , 1-Methyl-1H~tetrazol"5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) und 3,5-Dichlorphenyldihydrogenphosphat (0,122 g; 0,5 mM) über Nacht in 25 ml trockenem Acetonitril auf 70⁰C. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer bis auf 8 bis 10 ml. Zu diesem Punkt beginnt das Produkt auszukristallisieren. Es wird etwa 0,5 Stunden gerührt, worauf man zur weiteren Kristallisation über eine Zeitdauer von 0,5

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4*0 —

Stunden tropfenweise Isopropylacetat (25 ml) zugibt. Nach weiterem 0,5 Stunden langem Rühren wird das Produkt abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,98 g Material (Ausbeute 43,4 %) erhält. Das NMR-Spektrum des Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des nach Beispiel 5 erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 8

HERSTELLUNG VON 3-(((1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMID0)3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ESSIGSÄURE

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) zu Eisessig (25 ml). Das Reaktionsgemisch wird auf 60⁰C erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Im Dünnschichtchromatogramm ist nach dieser Zeit nur eine Spur des gewünschten Produkts zu sehen„ Das Reaktionsgemisch wird daher auf 80⁰C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, worauf man das gewünschte Produkt abfiltriert, mit Essigsäure wäscht und trocknet» Auf diese Weise erhält man 0,71 g (Ausbeute 31 %) Material. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 9

HERSTELLUNG VON 3-(((4,5-DIHYDRO-6-HYDROXY-4-METHYL-5-OXO-1,2,4-TRIAZIN-3-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO) 3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL

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Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mtl) und 4,5 -Dihydro-ö-hydroxy^-methyl-S-oxo-1_f2,4-triazin-3-thiol (1,2 g; 7,5 mM) zu 25 ml trockenem Acetonitril, das sich in einem Reaktionskolben befindet, der in einem ölbad von 84 bis 85°C angeordnet ist» Der Kolben ist mit einem Kühler mit Trockenröhrchen versehen, das wasserfreies Calciumsulfat enthält» Das Reaktionsgemxsch wird unter langsamem Rühren mit einem Magnetrührer 16 Stunden auf diesen Bedingungen gehalten.

Während dieser Zeit kristallisiert das Produkt aus der heissen Lösung aus. Das Reaktionsgemxsch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 1,81 g (Ausbeute 72,6 %) Produkt gelangt. Bei diesem Produkt handelt es sich um weißliche Kristalle, die bei 161⁰C schmelzen.

Beim Stehen des Filtrats fällt eine zweite Kristallernte aus. Diese Kristalle werden ebenfalls abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,26 g (Ausbeute 10,5 %) Produkt erhält. Auch diese Kristalle schmelzen wiederum bei 161⁰C unter Zersetzung.

Die Gesamtausbeute beträgt demnach 83,1 %.

Beispiel 10

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL) -7- (2- (2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN 1,2-DICHLORETHAN

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Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml 1,2-Dichlorethan in einen mit Magnetrührer und Kühler versehenen Kolben, der mit einem wasserfreies Calciumsulfat enthaltenden Trockenröhrchen verschlossen ist. Der Kolben wird in ein ölbad mit 84 bis 85⁰C getaucht und 8 Stunden darin gelassen, worauf man ihn 2 Tage in den Kühlschrank stellt.

Nach dieser Zeit ist ein Teil des Produkts auskristallisiert. Es wird abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,10 g (Ausbeute 48,7 %) Produkt erhält. Dieses Material löst man in 15 ml Aceton, worauf man die Lösung zur Entfernung von unlöslichem Produkt filtriert. Sodann versetzt man die Lösung tropfenweise mit 75 ml deionisiertem Wasser, worauf man das dabei'erhaltene Produkt abfiltriert und trocknet. Auf diese Weise erhält man 0,61 g Material, das bei über 114°C unter Zersetzung schmilzt.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem obigen Filtrat gelangt man zu 0,23 g eines Gemisches aus dem gewünschten Produkt und den beiden Ausgangsmaterialien.

Beispiel 11

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL) 7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITRO-

METHAN

In einem entsprechenden Reaktionskolben gibt man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) zu 25 ml trokkenera Nitromethan. Der Kolben wird 4,5 Stunden in ein ölbad

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von 100 bis 101⁰C getaucht, worauf man ihn auf Raumtemperatur abkühlt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt hiernach, daß die Umsetzung beendet ist.

Das Lösungsmittel wird daher auf einem Rotationsverdampfer entfernt, worauf man den erhaltenen Rückstand in 75 ml warmem Ethylacetat löst. Die Lösung wird zur Entfernung kleiner Mengen an unlöslichen Bestandteilen filtriert und dann zweimal mit jeweils 25 ml 5 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml •Ethylacetat versetzt und dann mit 70 %-iger wäßriger Methansulf onsäure auf etwa pH 1,0 angesäuert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht extrahiert man mit 25 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer auf 25 ml eingeengt. Durch tropfenweise Zugabe von 50 ml Diethylether kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Es wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,27 g (Ausbeute 56,2 %) weißlichen Kristallen gelangt, die bei 156 bis 159⁰C unter Zersetzung schmelzen. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 12

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYl)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN METHYLENCHLORID

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (11,9 g; 30 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (7,0 g; 60 mM) in 300 ml Methylenchlorid (mit Cyclohexan stabilisiert)

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gibt man in einen mit einer Heizung versehenen 1 Liter fassenden Autoklaven aus rostfreiem Stahl. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 16 Stunden auf 83 bis 86°C erhitzt, wodurch sich ein Druck von 2,95 kg/cm² ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt die Umwandlung zum gewünschten Produkt, wobei nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur kristallisiert das gewünschte Produkt aus, worauf man das Reaktionsgemisch auf 200 ml einengt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 7,37 g (Ausbeute 54,3 %) weissen Kristallen, die bei 163,5 bis 164⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Das oben erhaltene Filtrat wird mit 100 ml Diethylether verdünnt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man als zweite Ernte 1,4 0 g lohfarbene Kristalle erhält (Ausbeute 10,3 %).

Das oben erhaltene Filtrat wird mit Isopropylacetat verdünnt, wodurch man als dritte Ernte zu. 1,18 g (Ausbeute 8,7 %) Kristallen gelangt.

Die Gesamtausbeute beträgt demnach 73,3 %.

Beispiel 13

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN FLUORBENZOL

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as

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5,04 mM) und i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) in 75 ml Fluorbenzol (Sdp. 85,1⁰C) vermischt man in einem Kolben, der mit einem Kühler mit einem Trockenröhrchen versehen ist, das wasserfreies Calciumsulfat enthält. Das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, und den Fortgang der Reaktion verfolgt man dünnschichtchromatographisch in einem 7:1-Gemisch aus Ethylacetat und Essigsäure. Die Umsetzung, die während der ganzen Zeit heterogen verläuft, ist nach praktisch 72 Stunden beendet.

Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung des ausgefallenen Produkts filtriert. Das Produkt wird mit Fluorbenzol gewaschen und dann 5 Stunden bei 40⁰C vakuumgetrocknet, wodurch man zu 2,13 g (Ausbeute 93,4 %) weißlichen Kristallen gelangt, die bei 161 bis 162°C unter Zersetzung schmelzen. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 14

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN THIOPHEN

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Thiophen 7 Stunden auf Rückflußtemperatür, wodurch das gewünschte Produkt auskristallisiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 30 Minuten zur Vervollständigung der Kristallisation gerührt und dann abfiltriert. Das

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ausgefallene Produkt wird mit 0,5 ml Thiophen gewaschen und anschließend 2 Stunden unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 1,82 g (Ausbeute 80,2 %) weißen Kristallen gelangt, die bei 162 bis 163⁰C unter Zersetzung schmelzen. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des Filtrats zeigt, daß darin weiteres Produkt enthalten ist.

Beispiel 15

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIÄDIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(IH-TETRÄZOL-I-YLJACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBON-

SÄURE IN ACETONITRIL

7-(2-(IH-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (0,76 g; 2 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,33 g; 2,5 inM) in 10 ml reagensreinem Acetonitril erhitzt man 2 Stunden und 40 Minuten auf Rückflußtemperatur. Hierbei kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Reaktionsgemisch, wird in einem Eisbad gekühlt und dann zur Abtrennung des gewünschten Produkts filtriert, das man mit 3 ml Acetonitril wäscht und anschliessend bei 40⁰C vakuumtrocknet, wodurch man 0,61 g (Ausbeute 67 %) Produkt erhält* Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: <f 2,68 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 3,72 (s, 2, 2-CH₃), 4,40 (q, 2, 3-CH₃S-, J_Aß=13 Hz), 5,12 (d, 1, C₆-H, J=5 Hz), 5,38 (s, 2, -CH₂CONH-), 5,72 (q, 1, C₇-H₁ J=5 Hz, J=9 Hz), 9,00 (s, 1, Tetrazol 5-H) und 9,17 (d, 1, -CH₂CONH-).

Beispiel 16

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

1,2-DICHLORETHAN 809837/0707

¹Wf

Man gibt 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure (2,17 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) zu 25 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch 6 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach einer Umsetzungszeit von 3 sowie von 6 Stunden werden entsprechende Proben für dünnschichtchromatographische Untersuchungen entnommen. Im Anschluß daran erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde und läßt es schließlich über Nacht abkühlen.

Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der dabei anfallende Rückstand wird mit Diethylether versetzt,wodurch er zuerst gummiartig und anschließend fest wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,90 g (Ausbeute 77,0 %) Material erhält. NMR(DMSO-d_c) S 3,52 (s, 2, 2-CH-), 3,88 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,10 (s, 2, 3-CH₃S-), 4,92 (d, 1, Cg-H), 5,62 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,06 (s, 1, -CHCONH-),

O 7,26 (s, 5, Phenyl-H) und 8,28 (s, 1, -OCH).

Beispiel 17

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(5-CARBOXY-5-(2,4-DICHLORBENZAMIDO)VALERAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄ'URE IN (A) ACETONITRIL UND (B) 1,2-DICHLORETHAN

(A) Man erhitzt 7-(5-Carboxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure (2,9 g; 5 mM), 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und 50 ml Acetonitril über Nacht (18 Stunden) auf Rückflußtemperatur. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt,

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daß die Umsetzung hiernach zu etwa 90 % beendet ist. Man dampft das Reaktionsgemisch daher ein, schlämmt den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat auf und filtriert das Ganze, wodurch man zu 1,51 g (Ausbeute 48,3 %) Material gelangt.

(B) Man erhitzt 7-(S-Carboxy-S-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure (2,9 g; 5 mM), 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und 50 ml 1,2-Dichlorethan 5,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, daß die Reaktion zu 90 % beendet ist.

Man dekantiert das Lösungsmittel daher vom Reaktionsgemisch, wodurch ein kunststoffartiger Feststoff zurückbleibt, den man in rückfließendem Ether behandelt. Durch anschließendes Filtrieren erhält man 2,83 g (Ausbeute 89,3 %) lohfarbene Kristalle. Ein NMR-Spektrum dieses Materials bestätigt die Identität des Produkts, zeigt jedoch einen Ether. NMR (DMSO-d_g) (P 1,78 und 2,26 (jeweils m, Adipoylseitenkette), 3,66 (m, 2, 2-CH₂), 3,95 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,30 (m, 2, 3-CH₂S-), 5,08 (d, 1, C₆-H, J=5 Hz), 5,68 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz), 7,50 und 7,62 (jeweils s, 2,4-Dichlorphenyl) und 9,00 (m, 2, zwei -CONH).

Beispiel 18

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (0,99 g; 2,5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,58 g; 5 mM) zu

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¹U

12,5 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur. Es wird so auf Rückflußtemperatur erhitzt, daß die als Nebenprodukt entstehende Essigsäure entweichen kann, was man erreicht, indem man den Rückfluß an 1,2-Dichlorethan durch Calciumoxid rückleitet.

Nach 5,75 Stunden langem Rückflußsieden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die dabei anfallenden flockigen Nadeln werden in 10 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 0,77 g (Ausbeute 68,1 %) Material gelangt.

Durch Eindampfen des Filtrats erhält man weitere 0,04 g Produkt (Ausbeute 3,5 %).

Die Identität des Produkts wird dünnschichtchromatographisch und im Falle des Hauptprodukts durch das NMR-Spektrum bestätigt. Das NMR-Spektrum ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 19

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2,(2-THIENYl)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN ACETONITRIL

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (2,64 g? 20 mM) in 25 ml Acetonitril über Nacht unter Rückflußsieden auf 79⁰C. Eine anschließende dünnschxchtchromatographische

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Untersuchung zeigt, daß nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Man filtriert das Reaktionsgemisch daher unter Abtrennung eines öligen Rückstands und entfernt das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus einem 1:1-Gemisch aus Acetonitril und Isopropylacetat kristallisiert, worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, wäscht und unter Vakuum trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,59 g (Ausbeute 33,9 %) Material, das bei 166⁰C schmilzt. Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR-, MS- und Elementaranalysen bestätigt. NMR (DMSO-d,) £ 2,68 (s, 3, -CH., vom Tetrazol), 3,68 (s, 2, 2-CH₃), 3,76 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,38 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz), 5,10 (d, 1, C₅-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,92 (d, 2, Thiophen 3- und 4-H), 7,37 (t, 1, Thiophen 5-H) und 9,10 (d, 1, -CH₂CONH, J=9 Hz).

Beispiel 20

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7- (2- (2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,1,2-

TRICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) zu 25 ml 1,1,2-Trichlorethan und erhitzt das Ganze dann auf 100 bis 101⁰C. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 4-stündigem Rühren bei 100 bis 101⁰C zeigt eine solche dünnschxchtchromatographische Analyse, daß keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann impft man das Reaktionsgemisch an und rührt es über Nacht weiter.

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Hierbei kristallisiert das gewünschte Produkt.aus. Das Lösungsmittel wird verdampft, und den erhaltenen Rückstand versetzt man mit 25 ml 1,2-Dichlorethan. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel durch Filtrieren, worauf man das erhaltene Produkt wäscht und unter Vakuum trocknet.

Auf diese Weise gelangt man zu 0,98 g 3-(((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, die bei 158°C unter Zersetzung schmilzt (Ausbeute 43,4 %) .

Beis piel 21

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN (A) METHYLETHYLKETONUND (B) 1 ,1,.2-TRICHLORETHAN

(A) Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) zu 25 ml Methylethylketon und erhitzt das Ganze 48 Stunden auf Rückflußtemperatur. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher mit einem Gemisch von 2,5 g Natrinribicaibonat in 50 ml Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wird mit 1 g Aktivkohle behandelt und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Sodann erniedrigt man den pH-Wert durch Zugabe von 4 ml Methansulfonsäure in 30 ml Wasser auf pH 1,6. Hierauf wird die Ethylacetatschxcht über Natriumsulfat getrocknet und dann auf einem Rotationsverdampfer zu einem öl eingedampft.

Zur Auskristalisation des gewünschten Produkts versetzt man das Ganze tropfenweise mit 50 ml Ether. Das erhaltene Produkt

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wird abfiltriert, gewaschen und vakuumgetrocknet, wodurch man zu 0,94 g (Ausbeute 41,6 %) Material gelangt. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

(B) Die obige Umsetzung wird unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien und Mengen wie bei Teil (A) wiederholt, wobei man abweichend davon als Lösungsmittel jedoch 50 ml 1,1,2-Trichlorethylen verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden auf Rückflußtemperätur erhitzt, wonach eine dünnschichtchromatographi sehe Untersuchung zeigt, daß keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist. Das Produkt wird daher wie im Teil (A) beschrieben abgetrennt, wodurch man 0,47 g (Ausbeute 20,8 %) Material erhält. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 22

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHyL)-7-(2-PHENYLACETAMIDO)-7-METHOXY-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-

DICHLORETHAN

7-(2-Phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure (210 mg; 0,5 iriM), 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (87 mg? 0,75 mM) und 15 ml 1,2-Dichlorethan werden miteinander vermischt und 6 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Im Anschluß daran zeigt eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse, daß nur mehr eine Spur der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure vorhanden ist. Man gibt weiteres 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (29 mg; 0,25 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden auf Rückflußtemperatur»

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Eine nachfolgende dünnschxchtchromatographische Analyse . zeigt keine wesentliche Veränderung.

Das Reaktionsgemisch wird viermal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf man die Bicarbonatschicht dreimal mit Ethylacetat wäscht, eine bestimmte Menge an frischem Ethylacetat zugibt, auf 0⁰C kühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 einstellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wäscht man mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein fahlgrüner Schaum als Rückstand zurückbleibt, der 199 mg wiegt (Ausbeute 83,6 %) . Die Identität des Produkts wird durch das Dünnschichtchromatogramm sowie das NMR-Spektrum bestätigt. NMR(CDCl₃ + 1d Aceton-d ) tf 3,45 (s, 3, -OCH₃), 3,55 (s, 2, 2-CH₂), 3,75 (s, 2, 0CH₂CO-), 3,9 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,4 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,15 (s, 1, C₅-H), 7,35 (s, 5, 0) , 8,0 (s, 1, -CH₂CONH-) und A/11,2 (s, 1_f J=O Hz, -COOH).

Beispiel 23

HERSTELLUNG VON 3-(((2-BENZOTHIAZOLYL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIdO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (1,0 g; 2,5 mM) und 2-Mercaptobenzothiazol (0,625 g? 3,75 mM) in einen Kolben, verdrängt die darin befindliche Luft durch Stickstoff, fügt 25 ml 1,2-Dichlorethan zu, erhitzt das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur und hält es unter Rühren

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etwa 24 Stunden unter diesen Bedingungen. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert, wodurch man 1,1 g (Ausbeute 88 %) des gewünschten Produkts in Form eines weißlichen Materials erhält, das bei 190,5 bis 191⁰C unter Zersetzung schmilzt. Dieses Material wird über Nacht bei 40⁰C unter Vakuum getrocknet und dann für die entsprechenden Analysen verwendet. Die Identität des Produkts wird durch NRM-, UV-, MS-, IR- und Elementaranalysen bestätigt. NMR(DMSO-d_fi) J 3,74 (s, 2, 2-CH₂), 3,80 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,58 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz), 5,14 (d, 1, C_ß-H, J=5 Hz), 5,73 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,96, 7,43 und 7,96 (jeweils m. Phenyl- und Thienylringe), 9,10 (d, 1, -CH₂CONH-, J=8 Hz).

Beispiel 24

HERSTELLUNG VON 3-(((5-(N-METHYLACETAMIDO)-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO)METHYL)-Ί-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 5-(N-Methylacetamido)-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,42 g; 7,5 mM) zu 50 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsgemisch 10 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und vakuumgetrocknet, wodurch man 2,06 g (Ausbeute 78,3 %) Material erhält, das bei 178 bis 179⁰C schmilzt. Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR-, MS- und Elementaranalysen bestätigt. NMR(DMSO-d_ß) </ 2,42 (s, 3, -COCH₃), 3,74 (m, 7, 2-CH₂, -CH₃ vom Tetrazol und -CH₃-CONH-), 4,35 (q, 2, 3-CH_o, J=13 Hz), 5,10 (d, 1, C_c-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,96 und 7,36 (jeweils m, 3, Thiophen H) und 9,10 (d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

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Beispiel 25

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(N-t-BüTOXYCARBONYL)-2-PHENYLGLYCYLAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBON-

SÄÜRE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man erhitzt 1,2-Dichlorethan (45 ml) unter azeotroper Entfernung eines Gemisches aus Wasser und Lösungsmittel, worauf man das Ganze auf 30 ml eindestilliert und abkühlen läßt. Sodann gibt man·7-(N-t-Butoxycarbonyl-2-phenylglycylamido)cephalosporansäure (253 mg; 0,5 mM) zu, destilliert die erhaltene Lösung bis auf 15 ml ein und kühlt erneut ab. Anschliessend wird 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (87 mg; 0,75 mM) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch überwacht. Eine nach 16 Stunden durchgeführte dünnschichtchromatographxsche Untersuchung zeigt, daß nur mehr eine Spur Ausgangsmaterial vorhanden ist.

Das Reaktionsgemisch wird daher viermal mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, worauf man die Bicarbonatschichten vereinigt und zweimal mit Ethylacetat wäscht. Die gewaschenen Bicarbonatschichten werden mit frischem Ethylacetat versetzt, worauf man die Lösung auf 0⁰C kühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,4 einstellt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen.

Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 224 mg (Ausbeute 80 %) eines weißen Schaums gelangt. Die Identität

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280905a

des Produkts wird durch das Dünnschxchtchromatogramiti und das NMR-Spektrum bestätigt. Im NMR-Spektrum zeigt sich eine kleine Menge (gleich oder weniger 0,10 %) an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäire.

Das Produkt wird in 10 ml Diethylether suspendiert und 1 Stunde behandelt. Der Ether wird dekantiert, worauf man 10 ml frischen Diethylether zugibt und das Ganze 1 Stunde weiter behandelt. Der Ether wird wieder dekantiert, worauf man das Ganze zur Trockne eindampft und so das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers erhält. Die Identität des Produkts wird durch das Dünnschichtchromatogramm sowie das NMR-Spektrum bestätigt. NMR (CDCl₃) J 1,4 5 (s, 9, -COO-t-C₄H₉), 3,6 (s, 2, 2-CH₂), 3,95 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH₂S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, C_g-H), 5,4 (d, 1, J=8 Hz, 0CH-), 5,75 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 6,2 (d, 1, J=8 Hz, 0CH-), 7,4 (s, 5, 0), 7,65 (d, 1, J=8 Hz₇ -CONH) und

NH
rv 9,3 (s, 1_r COOH).

Beispiel 26

HERSTELLUNG VON 3- (■( (1-METHYL-IH-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL) 7-(N-(t-BÜTOXYCARBONYL)-2-(p-HYDROXYPHENYL)GLYCYLAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Unter Verwendung einer Falle erhitzt man 1„2-Dichlorethan (45 ml) auf Rückflußtemperatur und entfernt dabei 15 ml Lösungsmittel. Die verbleibenden 3 0 ml werden abgekühlt= Sodann gibt man 7- (N-(t-Butoxycarbonyl) -2- (p-hydroxyphenyl) glycylamido)cephalosporansäure (260,5 mg; 0,5 mM) zu, de-

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stilliert die erhaltene Lösung bis auf 15 ml ein und kühlt sie erneut ab. Hierauf wird 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (87 rag; 0,75 mM) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 65 bis 70°C erhitzt, wobei man den Fortgang der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 3 Stunden zeigt das Dünnschichtchromatogramm, daß nahezu kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Nach einer Umsetzungszeit von 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch daher aufgearbeitet.

Aufarbeitung und Reinigung des Materials werden im wesentlichen wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben durchgeführt. Auf diese Weise erhält man 189 mg (65,5 %) Rohprodukt und 46 mg (etwa 16 %) gereinigtes Produkt. NMR(CDCl- + 2d Aceton dg) J 1,45 (s, 9, -COO-t-C₄H_g)_f 3,35 (s, 2, 2-CH₃), 3,85 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH₃S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cg-H), 5,3 (q, 1, J=3 Hz, C₇-H), 5,4 (s, 1, HO-0CH-), 5,75 (d, 1, J=-6 Hz, HO0CH-) , 6,4 (s, 1, COOH), 6,8 (d, l\

NH

J=8 Hz, HO—«^ N-CH-)! und 7,9 (d, 1, -CONH). H-·=· !

Beis piel 27

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-PHENOXYACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLOR-

ETHAN

Man erhitzt 1,2-Dichlorethan (60 ml) unter Verwendung einer Falle auf Rückflußtemperatur und entfernt dabei 15 ml Lösungsmittel. Die zurückbleibenden 45 ml 1,2-Dichlorethan werden abgekühlt und mit'7-(2-Phenoxyacetamido)cephalosporansäure (406 mg; 1 mM) versetzt, worauf man die Lösung bis auf 30 ml ein-

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destilliert und erneut abkühlt. Sodann gibt man 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (174 mg; 1,5 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 12 Stunden auf Rückflußtemperatur. Hierauf zeigt eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse in einem 10:3-Gemisch aus Diethylether und einem 3:1-Gemisch aus Essigsäure und Wasser das gewünschte Produkt, einen Überschuß an Thiolreaktanten, etwas als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure und ein unbekanntes Material.

Das Reaktionsgemisch wird daher aufgearbeitet, was praktisch nach den in den vorhergehenden Beispielen erwähnten Maßnahmen erfolgt.

Das Dünnschichtchromatogramm des Endprodukts ist mit einer authentischen Probe eines nach bekannten Methoden hergestellten Produkts identisch. NMR (CDCl ) £ 3,65 (s, 2, 2-CH,), 3,9 (s, 3, CH₃ vom Tetrazol), 4,35 (s, 2, 3-CH₂S-), 4,65 (s, 2, 0OCH₂-), 5,1 (d, 1, J=4 Hz, Cg-H), 5,9 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 7,1 (m, 5, 0-), 7,6 (d, 1, J=10 Hz, -CONH-) und /V 9 (s, 1, -COOH).

Beispiele 28 und 31

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7- (2- (2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN FLUORBENZOL

Man stellt 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure nach vier verschiedenen Reaktionen her, wobei man jeweils die im folgen-

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den angegebenen verschiedenen Cephalosporansäuren als Ausgangsmaterial verwendet:

28: 3-(Propionyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (41 mg; 0,1 mM)

29: 3-(2-Methylpropionyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (42 mg; 0,1 mM)

30: 3-(n-Butyryloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (42 mg; 0,1 mM)

31 : 3-(Cyclobutylcarbonyloxymethyl)-7-(2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (43 mg; 0,1 mM).

Im einzelnen suspendiert man hierzu die jeweilige Verbindung in jeweils 10 ml Fluorbenzol (das über ein Trocknungsmittel auf Basis von Aluminosilikat - 4-A Linde Molekularsiebe getrocknet worden ist). Hierauf gibt man 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (jeweils 18 mg; 0,15 mM) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das dabei jeweils ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung in Ethylacetat/Essigsäure zeigt, daß die jeweilige Austauschreaktion quantitativ verlaufen ist. Das NMR-Spektrum eines jeden Produkts stimmt mit dem NMR-Spektrum einer authentischen Probe eines durch wäßrigen Austausch hergestellten Produkts überein.

Beispiel 32

HERSTELLUNG VON 3-(((3-METHYL-1,2,4-OXADIAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN 1,1,2-TRICHLORETHAN 809837/0707

80,

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (396 mg; 1 mM) in 40 ml 1,1,2-Trichlorethan und versetzt das Ganze dann mit 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-thiol (116 mg; 1mM). Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann etwa 3 Stunden in einem Ölbad auf 113°C erhitzt, worauf man es über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen läßt und schließlich zu einem öl eindampft. Das öl wird mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt. Der Ethylacetatanteil wird erneut mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, worauf man die wäßrigen Anteile vereinigt und wiederum mit Ethylacetat extrahiert. Der wäßrige Anteil wird mit frischem Ethylacetat versetzt, worauf man das Ganze in einem Eisbad kühlt und den pH-Wert mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 einstellt. Die Schichten werden voneinander getrennt_r und die wäßrige Schicht wird wiederum extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird gewaschen, mit gesättigtem Natriumchlorid vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der hierbei anfallende Rückstand wird mit 1,1,2-Trichlorethan versetzt, wodurch 220 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts als Feststoff ausfallen- Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-d₆) S 2,35 (s, 3, CH₃ am Oxadiazol), 3,7 (q, 2, J=18 HZ, 2-CH₂), 3,8 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,4 (q, 2, J=14 Hz, 3-CH₂S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, C_g-H) _f 5,6 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 6,9, 7,3 (t, d, 3, Thiophen H) und 9,1 (d, 1, J=8 Hz, -CH₃-CONH-).

Beispiel 33

HERSTELLUNG VON 3-(((1H-1,3,4-TRIAZOL-S-YL)THIo)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,1,2-TRICHLORETHAN

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Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (396 mg; 1mM) in 30 ml 1,1,2-Trichlorethan und versetzt das Ganze dann mit 1H-1,3,4-Triazol-5-thiol (100 mg; 1 mM). Das Reaktionsgemisch wird auf 105⁰C erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten fällt Produkt aus. Es wird etwa 6 Stunden weiter auf 100⁰C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Das dabei anfallende Produkt wird abfiltriert und mit 1,1,2-Trichlorethan gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 380 mg (Ausbeute 87 %) Material. Die Identität des Produkts wird durch IR-, NMR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. Im Bioautogramm zeigt sich ferner auch die Gegenwart von als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure, wobei eine Hochdruckflüssigchromatographie ergibt, daß dieses Material in einer Menge von 6,8 % vorhanden ist. NMR (DMSO-d₆) ($ 3,7 (s, 2, 2-CH₃), 3,8 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,2 (q, 2, J=5 Hz, 3-CH₃S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cg-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 7,0, 7,4 (t, d, 3, Thiophen H), 8,45 (s, 3, Triazol ^NH) und 9,13 (d, 1, J=8 Hz, -CH₂CONH-).

Beispiel 34

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIo)METHYL)-7-(2-PHENYI.ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN CHLOROFORM

Man suspendiert 7-(2-Phenylacetamido)cephalosporansäure (195 mg; 0,5 mM) in 75 ml Chloroform und versetzt das Ganze dann mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (75 mg; 0,65 mM). Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden in einem Ölbad auf 80 bis 85⁰C erhitzt, wobei man 60 ml abdestillieren läßt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß nur "sehr wenig Produkt vorhanden ist, so daß man das Reaktionsgemisch mit 20 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und über Nacht weiter erhitzt. Im Anschluß daran ergibt eine dünn-

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schichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches die Gegenwart von nur wenig als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure. Nach einer Umsetzungszeit von insgesamt 26 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Durch nachfolgendes Aufarbeiten des dabei erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 32 angegebenen Verfahren gelangt man zu 80 mg reinem Material (Ausbeute 35 %) Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-dg) $ 3,6 (s, 2, 2-CH₃) 3,7 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,0 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cg-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 7,3 (s, 5, 0) und 9,13 (s, 1, J=8 Hz, -CH₂CONH-).

Beispiel 35

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-ACETAMIDO-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man mischt 7-Acetamidocephalosporansäure (314 mg; 1 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (98 mg; 0,65 mM) in 70 ml 1,2-Dichlorethan ein, worauf man 50 ml abdestilliert und das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend wie in Beispiel 32 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 120 mg Produkt (Ausbeute 32 %) erhält. Die Identität des Produkts wird durch NMR-, IR-, UV- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-dg) ξ 1,97 (s, 3, CH₃CONH-), 3,7 (s, 2, 2-CH₃), 4,0 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,35 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, CgH), 5,7 (g, 1, J=4 Hz, C₇-H) und 8,8 (d, 1, J=8 Hz, -CH₃CONH).

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Beispiel 36

HERSTELLUNG VON 3-(((3-METHYL-1,2,4-THIADIAZOl-S-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDo)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN 1,2-DICHLORETHAN

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (200 mg; 0,5 mM) und 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol (85 mg; 0,65 mM) in 50 ml 1,2-Dichlorethan ein und erhitzt das Ganze dann auf einem ölbad auf 95⁰C. Die Badtemperatur hält man 19 Stunden bei 90⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann aus dem Bad entnommen, worauf man es abkühlen läßt und 1 Tag im Kühlschrank kühlt. Sodann gibt man 3 Volumina Ethylacetat zu und wäscht das Ganze zweimal mit jeweils 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat. Die vereinigten wäßrigen Anteile werden mit Ethylacetat extrahiert, mit frischem Ethylacetat versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Hierauf stellt man den pH-Wert auf 2,0 ein. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht extrahiert man erneut mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetatanteile werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 252 mg eines Schaums gelangt. Dieser Schaum kristallisiert aus einem Gemisch aus Aceton und Diethylether aus, wodurch man 153 mg (Ausbeute 65 %) Produkt erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch NMR-, UV-, IR- und Bioautogrammdaten bestätigt. NMR (DMSO-d,) (f 3,7 (s, 2, 2-CH₃), 3,8 (s, 2, -CH₂CONH), 4,5 (q, 2, J=15 Hz, 3-CH₂S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, C₆-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, C₇-H), 6,96, 7,38 (t, d, 3, Thiophen H) und 9,13 (d, 1, J=8 Hz, -CH₂CONH).

Beispiel 37

HERSTELLUNG VON 3-(((2-PYRIMIDINYL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYLJACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL

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- 64 -

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 2-Mercaptopyrimidin (0,62 g; 5,5 mM) in 25 ml trockenes Acetonitril ein und erhitzt das Ganze dann unter Rühren über Nacht (16 Stunden) auf Rückflußtemperatur. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Umwandlung zum gewünschten Produkt vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird daher auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Es wird anschließend mit 50 ml Acetonitril gewaschen und unter Vakuum 4 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,86 g (Ausbeute 83 %) weißlichen Kristallen, die bei 217°C unter Zersetzung schmelzen. Im NMR-Spektrum in DMSO-d, ist kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen. Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV- und NMR-Daten bestätigt. NMR (DMSO_c-d,) /0,55 (q, 2, 2-CH_, J=18 Hz), 3,74 (s, 2, -CH₂CONH), 4,28 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz), 5,00 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz)₇ 5,64 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,08 (m) und 8,52 (d) (6, Thiophen und Pyrimidin H) und 9,00 (d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 38

HERSTELLUNG VON 3-(((2-PYRIMIDINYL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ESSIGSÄURE

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM), 2-Mercaptopyrimidin (0,6 g; 5,4 mM) und Natriumacetat (0,41 g; 5 mM) werden in 25 ml Eisessig 4 Stunden auf 85°C erhitzt. Während der Umsetzung kristallisiert Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf

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man das Produkt abfiltriert, in Essigsäure wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (Ausbeute 70,5 %) weiße Kristalle, die bei 218°C unter Zersetzung schmelzen. Die Identität des Produkts wird durch IR-, UV-, NMR- und Elementaranalyse bestätigt. Das NMR-Spektrum ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 37 identisch.

Beispiel 39

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)CEPHALOSPORANSaURE IN ESSIGSÄURE

7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM), i-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,81 g; 7 mM) und Natriumacetat (0,41 g; 5 mM) werden in 25 ml Eisessig auf 75 bis 77⁰C erhitzt und 8 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird jede Stunde dünnschichtchromatographisch untersucht, wobei es sich nach 8 Stunden zeigt, daß die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 40 bis 45°C abgekühlt, worauf man die Essigsäure unter Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird mit 1-normaler Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Ethylacetat auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das dabei als Rückstand erhaltene leichte öl wird in 50 ml Ethanol gelöst, worauf man das Ganze mit einer Lösung von 2 ml Dicyclohexylamin (10,2 mM) in 10 ml Ethanol versetzt. Hierdurch fällt das erhaltene Produkt praktisch unmittelbar als Dicyclohexylaminsalz aus, wobei man jedoch trotzdem noch 15 Minuten weiterrührt. Das Pro-

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dukt wird dann abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,2 g (Ausbeute 37,8 %) Material gelangt, das bei 185 bis 186°C schmilzt. Die IR-, NMR- und UV-Spektren dieses Produkts sind mit vorher hergestellten Proben des gleichen Produkts identisch.

Beispiel 40

HERSTELLUNG VON 3-(((1-BENZYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-

DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und i-Benzyl-IH-tetrazol-5-thiol (1,44 g; 7,5 mM) zu 25 ml 1,2-Dichlorethan, worauf man das Reaktionsgemisch unter Rühren in einem ölbad auf 85⁰C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur beläßt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, daß keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist. Man entfernt das Lösungsmittel daher auf einem Rotationsverdampfer, wodurch ein Schaum zurückbleibt. Der Schaum wird mit 25 ml Methanol versetzt, worauf man das Gemisch solange auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Probe in Lösung gegangen ist. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch das Produkt kristallisiert. Das Ganze wird 15 Minuten gerührt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit Methanol wäscht und vakuumtrocknet, wodurch man zu 1,6 g (Ausbeute 60,6 %) Material gelangt, das bei bis 171,5°C schmilzt.

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Beispiel 41

HERSTELLUNG VON 3-AMIDINOTHIOMETHYl-?-(2-(2-THIENYL)ACET-AMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL

Man erhitzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (3,12 g; 8 mM) und Thioharnstoff (912 mg; 12 mM) in 15 ml Acetonitril (das man vorher über ein Trocknungsmittel auf Basis von Aluminosilicat - 4-A Linde Molekularsieb - getrocknet hat) unter Rühren 24 Stunden auf 87⁰C. Innerhalb 1 Stunde bildet sich im Reaktionsgemisch ein Niederschlag.

Nach 24 Stunden filtriert man das Produkt vom heißen Reaktionsgemisch ab und trocknet es dann entsprechend. Auf diese Weise gelangt man zu 2,5 g (Ausbeute 76 %) Material. Dieses Material hat folgende Elementaranalyse:

Berechnet: C 43,68; H 3,91; N 13,58 Gefunden: C 43,50; H 4,03; N 13,29.

Das NMR-Spektrum dieses Produkts bestätigt seine Identität.

Beispiel 42

HERSTELLUNG VON 3-BENZOYLTHIOMETHYL-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ISOPROPYLACETAT

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (1,0 g; 2,5 mM) und Thiobenzoesäure (510 mg; 3,7 mM) in 20 ml wasserfreiem Isopropylacetat und erhitzt die erhaltene Suspension anschließend 31 Stunden auf Rückflußtemperatur, wo-

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nach alle Reaktanten in Lösung gegangen sind. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der hierbei enthaltene Rückstand dünnschichtchromatographisch untersucht/ wodurch sich ergibt, daß es sich hierbei um ein 60:40-Gemisch aus Produkt und nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial handelt.

Durch präparative Dickschxchtchromatographxe dieses Materials über Silicagelplatten unter Verwendung eines 16:1-Gemisches aus Aceton und Essigsäure als Eluiermittel gelangt man zu einer gereinigten Probe des Produkts. NMR (DMSO-dg/D^O) S 3,50 (ABq, 2H, 2-CH₂, J=6 Hz, J=19 Hz), 3,82 (s, 2H, -CE₂-CONH-), 4,20 id, 2H, 3-CH₀S-, J=5 Hz), 5,03 (d, 1H, C_c-H, J=5 Hz), 5,69 (d, 1H, C₇-H, J=5 Hz), 6,89-8,0 (m, 8H, aromatisches H) .

Beispiel 43

HERSTELLUNG VON 3-((PHENYLTHIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)-ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-(2~Thienyl)acetamido)cephalosporansäure {2,0 gj 5 itiM) und Benzolthiol (0,75 ml; 7,5 iaM) zu 25 ml 1 ,2-Dichlorethan, Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure mehr vorhanden ist.

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Das Lösungsmittel wird daher auf einem Rotationsverdampfer entfernt, worauf man den hierbei erhaltenen Rückstand mit 25 ml Ethanol versetzt und das Ganze anschließend zur Bildung einer Teillösung des Rückstands erhitzt. Zur Auflösung des restlichen Materials gibt man 25 ml Methanol zu und erhitzt weiter. Die hierbei anfallende Lösung wird durch Baumwolle filtriert, mit 2,0 g Aktivkohle behandelt, 5 Minuten gerührt und schließlich durch eine Filterhilfe filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum des dabei anfallenden Rückstands zeigt, daß noch etwas als Ausgangsmaterial verwendetes Thiol vorhanden ist.

Der Rückstand wird in 25 ml Isopropylacetat aufgeschlämmt, worauf man das Ganze filtriert und über Nacht im Kühlschrank kühlt. Das Filtrat wird dann mit 25 ml Ethylacetat verdünnt und hierauf zur Entfernung von Thiol mit 25 ml verdünntem Natriurnbicarbonat gewaschen. Die Ethylacetatschxcht wird zu 25 ml Wasser gegeben, worauf man den pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure von 8,5 auf 1,4 erniedrigt. Die Ethylacetatschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann auf einem Rotationsverdampfer zu einem Schaum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 0,92 g (Ausbeute 19,4 %) Material. NMR (DMSO-d₆) S 3,58 (m, 2, 2-CH₂), 3,75 (s, 2, -CH₂CONH-), 4,12 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz), 5,08 (d, 1, C_g-H, J=5 Hz), 5,66 (g, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,15 (m, 8, Thiophen H und Phenyl H) und 9,10 (d, 1, -CH₂CONH-, 3=9 Hz).

Beispiel 44

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1 ,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSAÜRE IN 1,2-

DICHLORETHAN 809837/0707

Ein Gemisch aus 7-(2-Phenylacetamido)cephalosporansäure (1,95 g; 5 niM) und 5-Methyl-1 ,3_/4-thiadiazol-2-thiol (0,99 g; 7,5 roM) in 25 ml 1,2-Dichlorethan wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß hiernach nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Produkt kristallisiert während der Umsetzung aus.

Das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5⁰C gekühlt und dann filtriert. Das dabei erhaltene Produkt wird mit kaltem 1,2-Dichlorethan gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1,82 g (Ausbeute 78,8 %) Material, das bei 171 bis 172°C schmilzt. NMR (DMSO-dg) ο 2,70 (s, 3, -CH., vom Thiadiazolyl) , 3,58 (s, 2, -CH₀CONH-), 3,70 (breites s, 2, 2-CH₂), 4,40 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz), 5,12 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,72 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=-9 Hz), 7,28 (s, 5, Phenyl H) und 9,08 (d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 45

HERSTELLUNG VON 3-((METHYLTHIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)-ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN METHYLENCHLORID

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (24 g; 60 mM), 7,0 ml Methanthiol und 600 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einer Bombe 18 Stunden auf 84 bis 86⁰C erhitzt. Das Reäktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die im Reaktionsgemisch vorhandene geringe Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert, worauf man das

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Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, worauf man erneut filtriert. Das Filtrat wird mit etwa 150 ml Wasser versetzt, gerührt und dann tropfenweise bis auf pH 5,5 mit 1-normalern Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt, mit Wasser auf 700 ml verdünnt und schließlich mit Eisessig bis pH 3,8 versetzt. Es fällt ein amorpher Feststoff aus. Das Ganze wird 3 Stunden in einem Eisbad gerührt, worauf man es über Nacht in den Kühlschrank stellt.

Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 einstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und einmal mit 100 ml Ethylacetat und anschließend einmal mit 150 ml Ethylacefcat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu einem bernsteinfarbenen Schaum gelangt. Der Schaum wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, worauf man das Ganze mit dem gewünschten Produkt animpft und über Nacht in einen Kühlschrank stellt. Die dabei anfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Isopropylacetat gespült und bei 50⁰C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 3,2 g (Ausbeute 14 %) Produkt. Das NMR--Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts. NMR <? 2,00 (s, 3, 3-CH₂SCH₃), 3,74 (m, 3-CH₀S-, 2-CH„ und -CH₀CONH-), 5,14 (d, 1, C,--H, J=5 Hz), 6,64

Δ Δ Δ D

(q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,15 (m, 3, Thiophen H) und 9,12 (d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 46

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HERSTELLUNG VON 7-(2-FOEMYLOXY-2-PHENYLACETÄMIDO)-3-(1-METHYL-1H-TETRA.ZOL-5-YL) THIO)METHYl)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE-NATRIUMSALZ IN BENZOL

Ein Gemisch aus 7-(2-Formyloxy-2-pheny!acetamido)cephalosporansäure (2,17 g; 4,65 mM) und 1-Methyl-1H—tetrazo1-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Benzol wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur (etwa 80⁰C) erhitzt. Während der Umsetzung setzt sich am Glasgefäß eine Schicht aus weichem kunststoffartigem Material ab. Beim Abkühlen erhärtet dieses Material zu einem glasartigen Feststoff. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß die Lösung nur eine Spur an gewünschtem Produkt enthält und das kunststoffartige Material zum Großteil aus dem gewünschten Produkt besteht, wobei auch etwas deforinyliertes Produkt vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher unter Zusatz von Aceton zu einem Schaum eingedampft, den man in 35 ml trockenem Aceton löst. Die Lösung wird mit 10 ml einer Lösung von 1,25 g Natrium-2-ethylhexanoat (7,5 mM) in Aceton behandelt. Hierdurch kristallisiert das gewünschte Produkt als Natriumsalz aus. Each 1 Stunde wird das Produkt abfiltriert.,, mit 20 ml Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,38 g (Ausbeute 58 %) Material gelangt. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum sowie das Dünnschichtchromatogramm bestätigt. IsIMR (D₂O) β 3,48 (q, 2, 2-CH₂, J=18 Hz), 4,00 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazolyl), 4,10 im, 2, 3-CH₂S-), 5,05 id, 1, C₆-H, J=5 Hz), 5,70 (d, 1, C₇-H, J=5 Hz), 6,24 (s, 1,

-CHCONH-), 7,50 (m, 5, Phenyl H) und 8,33 (s, 1, ■

O -OCH) .

Beispiel 47

HERSTELLUNG VON 7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-1-YL)THIO) METHYL)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN TETRACHLORKOHLENSTOFF

Ein Gemisch aus 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure (2,17 g; 4,65 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5~thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur (etwa 77⁰C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man die überstehende Flüssigkeit vom erhärteten Halbfeststoff dekantiert. Der Feststoff wird unter Erwärmen mit 25 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Hierdurch kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und etwa 1 Stunde gerührt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit 10 ml 1,2-Dichlorethan wäscht und über Naclit bei 45⁰C vakuumtrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,54 g (Ausbeute 65 %) weiße Kristalle. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum sowie das Dünnschichtchromatogramm bestätigt, wobei sich in letzterem auch eine kleine Spur an deformyliertem Produkt zeigt. Das NMR-Spektrum ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 16 identisch.

Beispiel 48 HERSTELLUNG VON 3-METHYL-1,2,4-OXADIAZOL-5-THIOL

Ein Gemisch aus Acetamidoxim (30 g; 0,4 M)', Schwefelkohlenstoff (100 ml; 1,66 M) und Triethylamin (56 ml; 0,4 M) wird unter Rühren in-1 Liter Pyridin eingetragen. In das Reaktionsgefäß leitet man über eine Schwefelkohlenstofflösung

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einen Stickstoffstrom ein und führt diesen über das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage in einem ölbad auf 70⁰C erhitzt und dann zu einem öl eingedampft. Das erhaltene öl wird mit Ethylacetat und mit gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, worauf man die organische Schicht erneut mit gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt. Die mit Natriumbicarbonat gewaschenen Schichten werden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert, worauf man die Ethylacetatextrakte verwirft. Der wäßrige Anteil wird mit frischem Ethylacetat versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Sodann stellt man den pH-Wert mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 ein und sättigt die Lösung mit Natriumchlorid. Hierauf wird die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann filtriert und auf die Hälfte ihres Ursprung- ' liehen Volumens eingedampft. Sodann gibt man ein gleiches Volumen Tetrachlorkohlenstoff zu und dampft das Ganze solange weiter ein, bis das Produkt kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 24,8 g (Ausbeute 52 %) Material.

Beispiel 49

HERSTELLUNG VON 3-(((3-METHYL-1,2,4-OXADIAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYl)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN 1,2-DICHLORETHAN

Man suspendiert 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-3-(carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (100 mg; 0,25 mM) in 25 ml 1,2-Dichlorethan und rührt das Ganze dann unter Zugabe von 3-Methyl-1;2,4-oxadiazol-5-thiol (35 mg; 0,30 mM). Das Reak-

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- rs - 28Ö905S 3$

tionsgemisch wird solange in einem ölbad auf 110⁰C erhitzt, bis unter Einschluß von Spurenmengen Wasser 5 ml Lösungsmittel abdestilliert sind. Die Temperatur des Ölbads wird dann auf 90 bis 95⁰C erniedrigt und das Reaktionsaemisch 19 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit 1,2-Dichlorethan sowie mit Diethylether gewaschen. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, daß es sich dabei um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial mit nur einer Spur an gewünschtem Produkt handelt.

Das Filtrat wird eingedampft, und das dabei anfallende öl verteilt man zwischen einer Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat. Die wäßrige Lösung wird mit frischem Ethylacetat versetzt, worauf man das Ganze in einem ölbad kühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 einstellt. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit frischem Ethylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Ethylacetatlösungen mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und zu einem öl eindampft. Durch Kristallisation dieses Öls aus einer 1:1-Lösung aus Hexan und Diethylether erhält man 13 mg (Ausbeute 11,5 %) Produkt. Die Identität des Produkts wird durch NMR- und IR-Spektren bestätigt, die jeweils mit den Spektren der nach Beispiel 32 hergestellten Verbindung identisch sind.

Beispiel 50

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(t-BÜTOXYCARBONYL)-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

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Ein Gemisch aus 7-(2-(t-Butoxycarbonyl)-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure (490 mg; 1 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (145 mg; 1,25 mM) in 15 ml trockenem Nitromethan erhitzt man unter Stickstoff 8 Stunden auf 85 bis 90⁰C. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse des Produkts zeigt, daß dieses aus überschüssigem Thiol und deearboxyliertem Produkt besteht, wobei jedoch keine als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Nitromethan wird durch Verdampfen entfernt. Der dabei zurückbleibende orange Schaum wird in 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf man das Ganze mit 20 ml Wasser versetzt und das Gemisch dann solange wiederholt mit Ethylacetat wäscht, bis die Waschflüssigkeit klar ist. Die Ethylacetatwaschflüssxgkeiten werden vereinigt, mit 20 ml Wasser versetzt, auf 0⁰C gekühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,2 eingestellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, wobei man die wäßrige Schicht mit Ethylacetat wäscht. Die Ethylacetatanteile werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Schaum eingedampft, der 455 mg (Ausbeute 83 %) wiegt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse des Produkts zeigt, daß in ihm nur eine Spur an Thiol und eine Spur an deearboxyliertem Produkt enthalten ist.

455 mg (0,833 mM) des obigen Produkts löst man in 7 ml Ethylacetat und versetzt das Ganze dann unter Rühren tropfenweise mit Lithiumacetat (0,833 ml), wodurch ein brauner Niederschlag des Lithiumsalzes anfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wodurch man zu 368 mg (Ausbeute 80 %) Material gelangt. Die Identität dieses Produkts wird

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durch das Dünnschichtchromatogramm, das NMR-Spektrum, das Bioautogramm, Elementaranalyse, das IR-Spektrum und das UV-Spektrum bestätigt. Im Dünnschichtchromatogramm ist eine Spur an decarboxyliertem Material zu sehen. NMR (CDCl-\ ^5 1,4 (s, 9, -COCHt-C₄H₉), 3,6 (s, 2, 2-CH₂), 3,85 (s, 3, CH₃ vom Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH₃S-), 4,44 und 4,45 (2s, 1, 0CH-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cg-H), 5,8 (g, 1, J=6 Hz, C₇-H), 7,35 (s, 5, 0) , 8,2 und 7,8 (2d, 1, J=9 Hz, -CONH-) und 9,3 (s, 1, -COOH).

Beispiel 51

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(N-((1,3-DIMETHYLUREIDO)CARBONYL)-2-PHENYLGLYCYLAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Man suspendiert 7-(N-((1,3-D!methylureido)carbonyl)-2-phenylglycylamido)cephalosporansäure (130 mg; 0,25 mM) in 5 ml Nitromethan und versetzt das Ganze dann mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (43,5 mg; 0,375 mM) . Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 12 Stunden auf 85°C erhitzt und dann über ein Wochenende bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf man den dabei erhaltenen Feststoff mit einer kleinen Menge Nitromethan wäscht und bei 35⁰C in einem Vakuumschrank trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 83 mg(Ausbeute 58 %) Produkt. Die Identität des Produkts wird durch die NMR-, IR- und UV-Spektren, das Dünnschichtchromatogramm, eine Elementarahalyse sowie das Bioautogramm bestätigt. NMR (DMSO-dg) S 2,65 (d, 3, J=4 Hz, -CONHCH₃), 3,15 (s, 3, CONCH₃CO-), 3,6 (s, 2, 2-CH₂), 3,9 (s, 3, CH₃ am Tetrazol), 4,3 (s, 2, 3-CH₂S-), 5,0 (d, 1, J=5 Hz, Cg-H), 5,5 (d, 1, J=7 Hz, 0CHCO), 5,7 (q, 1, C₇-H), 5,8 (q, 1,

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-CONHCH₃), 7,4 (s, 5, 0), 9,3 (d, 1, J=8 Hz, 0CHCONH-) und 10 (d, 1, J=8 Hz, 0CH-CO-).

NH

Beispiel 52

HERSTELLUNG VON 3-(((I-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL UNTER ZUSATZ VON TETRABUTYLAMMONIUMJODID

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM), 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (1,2 g; 10 mM) und Tetrabutylammoniumjodid (0,2 g) in 25 ml trockenem Acetonitril wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 8 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit einem heissen Gemisch aus 25 ml Isopropylacetat und 5 ml Acetonitril behandelt, worauf man das Ganze filtriert und langsam abkühlen läßt. Die dabei als Produkt ausfallenden hellcremegefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Sie wiegen 1,30 g(Ausbeute 57,5 %) . Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 53

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL) 7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DI-CHLORETHAN UNTER ZUSATZ VON TETRABUTYLAMMONIUMJODID

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ΛΟ2

Das in Beispiel 52 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
wobei man jedoch 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel verwendet. Durch Zugabe von Dicyclohexylamin (2 ml) fällt das gewünschte Produkt als Dicyclohexylaminsalz in einer Menge von 1,55 g (Ausbeute 48,9 %) aus. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts nach Beispiel 1 identisch.

Beispiel 54

HERSTELLUNG VON 3-((PHENYLTHIO)METHYl-?-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE IN 1,2-DICHLORETHAN UNTER ZUSATZ VON 1-METHYL-S-(METHYLTHIO)-Ih-TETRAZOL

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM), Benzolthiol (0,75 ml; 7,5 mM) und 0,65 g i-Methyl-5-(methylthio)-1H-tetrazol in 25 ml 1,2-Dichlorethan wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, und die Umsetzung scheint demnach innerhalb von 14 Stunden beendet
zu sein. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und den dabei anfallenden Rückstand extrahiert man wiederholt mit Diethylether. Durch nachfolgende erschöpfende
Entfernung des Lösungsmittels bleiben 1,66 g (Ausbeute 74 %) eines lohfarbenen Festprodukts zurück. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit dem nach den vorherigen Beispielen hergestellten gleichen Produkt identisch.

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-w-

Beispiel 55

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-{2-THIENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE IN ISOPROPANOL

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cepbalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und i-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,87 g; 7,5 mM) in 25 ml Isopropanol wird in einen entsprechenden Kolben gegeben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, welcher ein mit wasserfreiem Calciumsulfat gefülltes Trockenröhrchen enthält. Der Kolben wird in ein ölbad von 84 bis 85°C getaucht. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographxsch verfolgt. Nach 40 Stunden langer Umsetzung bei 82 bis 83⁰C hat nur die Hälfte der als Ausgangsmaterial eingesetzten Cephalosporansäure reagiert.

Beispiel 56

HERSTELLUNG VON 3-((2-OXAZOLYLTHIO)METHYL)-Ί-(2-1H-TETRAZOL-1-YL)ACETAMIDO-3 -CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Eine Suspension von 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (0,38 g; 1,0 mM) und 2-Oxazolthiol (0,11 g; 1,1 mM) in 5 ml Nitromethan wird in ein auf 90 bis 91⁰C geheiztes ölbad getaucht. Das Reaktionsgemisch wird unter trokkener Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach 20 Minuten sind alle Reaktionsteilnehmer in Lösung gegangen, und nach 35 Minuten beginnt ein Produkt auszukristallisieren. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit 7 ml Nitromethan wäscht,

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an der Luft trocknet und schließlich 3 Stunden bei 40⁰C vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,36 g (Ausbeute 85,7 %) weißlichen Kristallen, die bei 196°C unter Zersetzung schmelzen. Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigt, daß es zu 70 % aus dem gewünschten Produkt und zu 30 % aus der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure besteht.

Das Produkt wird aus 5 ml DMSO-d,. und 10 ml Wasser umkri-

stallisiert, abfiltriert, mit 5 ml eines 2:1-Gemisches aus Wasser und DMSO-d_fi gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich 6 Stunden bei 50⁰C vakuumgetrocknet, wodurch man 0,26 g Material erhält. Das NMR-Spektrum dieses Materials zeigt, daß es 87 % des gewünschten Produkts und 13 % der als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporansäure enthält. Durch Wiederholung der Umkristallisation mit 3 ml DMSO-d, und 6 ml Wasser unter 1-stündigem Rühren gelangt man zu 0,21 g Produkt. Das NMR-Spektrum dieses Produkts (DMSO-d,-) zeigt,

daß es nur mehr 5 % als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporansäure enthält, und bestätigt die Identität dieses Produkts. NMR^ 3,75 (s, 2, 2-CH₃), 4,34 (g, 2, 3-CH₂S-, J=14 Hz), 5,16 (d, 1, C₆-H, J=5 Hz), 5,76 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 5,44 (s, 2, -CH₂CONH-), 7,28 (s, 1, Oxazol C₄-H), 8,14 (s, 1, .Oxazol C₅-H), 9,37 (s, 1, Tetrazol H) und 9,53 (d, 1, -CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 57

HERSTELLUNG VON 3-((2-OXAZOLYLTHIO)METHYL)-7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

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Eine Lösung von 7- (2-Formyloxy-2-pheny!.acetamido) cephalosporansäure-Methylenchloridsolvat (0,52 g; 1 mM) und 2-0xazolthiol (0,12 g; 1,1 mM) in 20 ml 1,2-Dichlorethan wird etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein anschließendes entsprechendes Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß es zu einer sauberen Umwandlung zum gewünschten Produkt gekommen ist. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer auf 10 ml eingeengt und dann stehengelassen, wodurch etwas gelatineartige Kristalle gebildet werden. Sie werden abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 0,12 g eines grauen Feststoffs gelangt.

Durch erschöpfende Entfernung des Lösungsmittels vom FiI-trat bleiben 0,45 g eines hellgelben Schaums zurück. Der Schaum wird mit 25 ml Diethylether behandelt, worauf man das Ganze filtriert, mit Diethylether wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,21 g eines hellgelben Pulvers. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR <? 3,56 ■ (m, 2, 2-CH₃), 4,24 (q, 2, 3-CH₂S-), J=13 Hz), 5,00 (d, 1, C₆-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C₇-H, J=5 Hz,

y·

J=9 Hz), 6,14 (s, 1, ·(

7,25 (s, 1, Oxazol C₄-H),

7,45 (m, 5, Phenyl H), 8,12 (s, 1, Oxazol C₅-H), 8,35 (s, 1, -CHO) und 9,40 (d, 1, -CONH-, J=9 Hz).

Beispiel

HERSTELLUNG VON 3-(((4-PHENYL-2-THIAZOLYL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL

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Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2,0 g; 5 mM) und 4-Phenyl-2-thiazolthiol (1,44 g; 7,5 mM) in 35 ml Acetonitril wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man das Ganze gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit mit einem mit wasserfreiem Calciumsulfat gefüllten Trockenröhrchen schützt. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt sich hiernach nur ein einziger Fleck, so daß es zu einer sauberen Umwandlung gekommen ist.

Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden gerührt, worauf man das auskristallisierte Produkt 'abfiltriert, mit Acetonitril wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,25 g (Ausbeute 85,6 %) Produkt, das bei 180⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 59

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(1H-TETRAZOL-1-YL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBON-

SÄURE IN NITROMETHAN

Man gibt ein Gemisch aus 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)-cephalosporansäure (1,92 g; 5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,79 g; 6 mM) zu 25 ml mit Aluminiumoxid behandeltem Nitromethan, worauf man das Reaktionsgemisch in einem ölbad auf 95⁰C erhitzt und insgesamt 4 Stunden bei diesen Bedingungen rührt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß es zu einer sauberen Umwandlung gekommen ist, wobei nur eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist, nämlich

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weniger als 2 %. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Nitromethan wäscht und vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,11 g (Ausbeute 92,5 %) eines Materials, das bei 183,5°C unter Zersetzung schmilzt. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts.

Beispiel 60

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(IH-TETRAZOL-I-YL)ACETAMIDo)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN PROPIONITRIL

Man gibt 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (1,92 g; 5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,99 g; 7,5 mM) zu 25 ml Propionitril (über neutralem Aluminiumoxid behandelt) und erhitzt das Ganze dann auf Rückflußtemperatur (97⁰C). Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rühren 9 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß hiernach nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendeter Cephalosporansäure vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man den angefallenen Niederschlag abfiltriert, mit Propionitril wäscht und vakuumtrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,04 g (Ausbeute 89,5 %) eines Produkts, das bei 186,5°C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 61

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

1,2-DICHLORETHAN 809837/0707

- 9S- -

Man suspendiert 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure) (13_r62 g; 0,05 M) in 100 ml 1,2-Dichlorethan und versetzt das Ganze dann mit Trimethylsilylacetamid (26,25 g; 0,200 M). Das Reaktionsgemisch wird auf 40⁰C erwärmt, wodurch der darin enthaltene Feststoff unter Bildung einer trüben Lösung in Lösung geht, die man dann auf 20⁰C abkühlt.

Die obige Lösung versetzt man anschließend tropfenweise über eine Zeitdauer von 20 Minuten mit einer Lösung von 2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid (10,92 g; 0,055 M) in 25 ml 1,2-Dichlorethan, wobei die Temperatur auf 30⁰C steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, mit 100 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und dann dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die einzelnen Wassermengen werden vereinigt und zweimal mit jeweils 50 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert, worauf man mit 40 ml Wasser rückwäscht. Die 1,2-Dichlorethanschichten werden vereinigt, 20 Minuten mit 2,0 g Aktivkohle (Darco G-60) gerührt und schließlich durch Diatomeenerde (Hyflo) filtriert. Auf diese Weise erhält man ein Gesamtvolumen an Lösung von 375 ml, die die gewünschte 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)c ephalo sporans äure enthält.

Die Lösung wird bei 30⁰C auf 336 g eingedampft, so daß sie etwa 250 ml 1,2-Dichlorethan und 22 g 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure enthält. Hierauf versetzt man die Lösung mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (6,39 g; 55 mM) in 250 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur. Während dieser Zeit bildet sich im Kühler azeotrop Wasser (das anscheinend von früheren Waschvorgängen stammt) und beginnt ins Reaktionsgefäß rückzulaufen. Dieser Vorgang wird daher unter Verwendung einer Falle unterbunden.

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Nach 12-stündiger umsetzung unter Rückflußbedingungen zeigt ein entsprechendes Dünnschxchtchromatogramm eine nahezu normale Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Ausfällung der als Produkt gewünschten 3-(((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy)-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure entsprechend angeimpft. Nach 2 Stunden wird das erhaltene Produkt abfiltriert und mit 63 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 13,90 g (Ausbeute 56,7 %, bezogen auf 7-ACA) Produkt. Das Produkt ist aufgrund des Dünnschichtchromatogramms rein. Das NMR-Spektrum bestätigt die Identität dieses Produkts mit dem nach Beispiel 16 hergestellten Produkt.

Beispiel 62

HERSTELLUNG VON 3-(((I-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIOJMETHYL)-7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

1,2-DICHLORETHAN

Man gibt 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure <2,33 g; 5 mM) und 1-Methyl-1H~tetrazol-5-thiol (0,64 g; 5,5 mM) zu 25 ml 1,2-Dichlorethan und erhitzt das erhaltene Gemisch dann 12 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend erneut auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man 10 ml Lösungsmittel abdestillieren läßt. Hierauf setzt man bei etwa Rückflußtemperatur (77°C) tropfenweise 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Anschließend läßt, man das Reaktionsgemisch unter 1-stündigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das gewünschte Produkt wird abfiltriert, mit 14 ml 40 %-igem Tetrachlorkohlenstoff in 1,2-Dichlorethan gewaschen und bei 50⁰C vakuumgetrock-

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net. Auf diese Weise gelangt man zu 2,12 g (Ausbeute 86,5 %) eines hellfarbigen Feststoffs. Das NMR-Spektrum dieses Feststoffs ist mit dem NMR-Spektrum des nach Beispiel 16 hergestellten Produkts identisch.

Beispiel 63

HERSTELLUNG VON 3-(((3-(BENZYLOXYCARBONYLAMINOMETHYL)-1,2,4-TRIAZOL-5-YLJ THIO)METHYL)-Ί-(2-(2-THIENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (2 g; 5 mM) und 3-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-1,2,4-triazol-5-thiol (2 g; 7,6 mM) in 35 ml Nitromethan wird unter Rühren 6 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zur Abtrennung des gewünschten Produkts
filtriert. Das Produkt wird zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 1,2 g (Ausbeute 40 %) cremefarbenen Kristallen gelangt, die bei 174 bis 178⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für ^C25^H24^N6°6^S3^:

berechnet: C 49,99; H 4,03; N 13,99; S 16,01
gefunden: C 50,20; H 4,03; N 13,76; S 15,68.

Beispiel 64

HERSTELLUNG VON 3-(((1- (CARBOXYMETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) ■ METHYL) -7-.(2- (2-THIENYL)ACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

ACETONITRIL

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Ein Gemisch aus 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (1,0 g; 2,5 roM) und 1-(Carboxymethyl)-IH-tetrazol-5-thiol (0,61 g; 3,8 mM) in 75 ml Acetonitril wird zum Sieden erhitzt, wobei man 35 ml Lösungsmittel abdestillieren' läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 13 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der dabei anfallende Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure sowie mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann gibt man Hexan zu, trennt den dabei anfallenden Niederschlag ab und behandelt ihn schließlich mit Ether. Auf diese Weise gelangt man zu 0,475 g (Ausbeute 38 %) eines lohfarbenen Feststoffs. Die Identität dieses Produkts wird durch Vergleich mit einer authentischen Probe bestätigt, die man nach einem anderen Verfahren hergestellt hat.

Beispiel 65

HERSTELLUNG VON 3- ( ( (5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(3-CHLORPROPIONAMIDo)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

NITROMETHAN

Eine Suspension von 7-(3-Chlorpropionamido)cephalosporansäure (1,0 g; 2,5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,4 g; 3 mM) in 20 ml Nitromethan wird in einem ölbad bei einer Temperatur von 95 bis 96⁰C gerührt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Umsetzung innerhalb von 3 Stunden beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch ein hellrotes öl zurückbleibt, das nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur auskristalli-

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siert. Das öl wird mit 15 ml Ethylacetat behandelt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Ethylacetat wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,64 g (Ausbeute 55,2 %) an gewünschtem Produkt. Die Identität dieses Produkts wird durch das IR-Spektrum, das UV-Spektrum, Titration, Mikroanalyse und das NMR-Spektrum bestätigt.

Analyse für

berechnet: C 41,51; H 4,14, N 12,10; S 20,78; Cl 7,66 gefunden: C 41,70; H 4,23; N 11,84; S 20,51; Cl 7,88.

Beispiel 66

HERSTELLUNG VON 3-(((1-BENZYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(2-THIENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN 1,2-DICHLORETHAN

Man mischt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (200 mg; 0,5 mM) und 1-Benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol (140 mg; 0,7 mM) in 15 ml 1,2-Dichlorethan ein und erhitzt das Ganze anschließend 21 Stunden auf 65 bis 70⁰C. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das Gemisch zweimal mit Ethylacetat. Die verbleibende wässrige Lösung wird mit frischem Ethylacetat versetzt, in einem Eisbad gekühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Das saure Produkt wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, worauf man die Ethylacetatextrakte vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsul-

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fat trocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und das Ethylacetat unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 76 mg Produkt. Die dünnschichtchromatographische Analyse dieses Produkts zeigt, daß es sich dabei um ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und gewünschtem Produkt handelt, wie ein Vergleich mit einer authentischen Probe des Produkts und Ausgangsmaterialien ergibt.

Beispiele 67 bis 72

AUSTAUSCHREAKTION AN 7-METHOXY-?-(2-(1H-TETRAZOL-1-YL) ACETAMIDO) CEPHALOSPORANSÄURE IN NITROMETHAN UNTER VERWENDUNG VERSCHIEDENER THIOLE

7-Methoxy-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure wird mit verschiedenen Thiolen in Nitromethan umgesetzt. Hierzu geht man im wesentlichen wie oben beschrieben vor, wobei jedoch abweichend davon die Reinigung der Produkte von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial durch Hochdruckflüssigchromatographie durchgeführt wird. Hierbei erhält man folgende Produkte:

67: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, UV (Ethanol) 273 πμ (Ε9 082).

HlclX

68: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-rtiethoxy-7-(2-(IH-tetrazol-1-yl) acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure, UV (Ethanol) 273 ΐημ (£12 785).

HlclX

Analyse für

berechnet: C 37,18; H 3,33; N 23,13 gefunden: C 36,99; H 3,31; N 22,86.

809837/0707

69: 3-(((5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(IH-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, UV (Ethanol) 269 πιμ (£8 910).

Analyse für C₅H₆NgOgS₂:

berechnet: C 38,46; H 3,44; N 23,92 gefunden: C 38,58; H 3,69; N 23,91.

70: 3-(((1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-methoxy-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, UV (Ethanol) 269 ΐημ (£7 669).

Analyse für C₅H₁₆N₁₀O₇S₂:

berechnet: C 35,16; H 3,15; N 27,33 gefunden: C 35,42; H 3,38; N 27,39.

71: 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)~7-methoxy-7-(2-(1H-tetrazol-1 yl)acetamido)-S-cephem-^-carbonsäure, UV (Ethanol)

max

274 πιμ ( £. 11 967) .
Analyse für C₁₆H₁₇N₉O₇S₃:

berechnet: C 37,57; H 3,35; N 24,65 gefunden: C 36,96; H 3,80; N 27,63.

72: 3-(((1,3,4-Triazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

8098 3 7/0707

Analyse für

berechnet: C 37,08; H 3₇33; N 27,80 gefunden: C 36,98; H 3,43; N 27,79.

Beispiel 73

HERSTELLUNG VON 3-(((I-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHYL) 7-(2-(4-ETHYL-2,3-DIOXO-I-PIPERAZINYLCARBONYLAMINo)-2-PHENYL-ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Man gibt 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäurehydrat (0,3 g; 0,5 mM) und 1-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol (0,0725 g; 0,625 mM) zu 6 ml Nitromethan, das man vorher über Aluminiumoxid getrocknet hat, und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Stickstoff auf 85⁰C. Das Nitromethan wird anschließend verdampft, worauf man den dabei zurückbleibenden braunen Schaum in Natriumbicarbonatlösung löst und das Ganze zweimal mit Ethylacetat wäscht. Hierauf gibt man frisches Ethylacetat zu, kühlt das Gemisch auf 0°C ab und stellt es auf pH 2,3 ein. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetatanteile werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 130 mg (40 % der Theorie) eines fahlgelben Pulvers. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR(S 1/2 (t, 3, -NCH₂CH₃, J=7 Hz, 3,65 (m, 6, N-CH₃CH₃ und Piperazinyl H), 4,0 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,4 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,1 (d, 1, C₅-H, J=6 Hz), 5,8 (d, 1,

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Λ · i

, 6,0 (d, 1, ·( >-CH- , , J=i

C-H, J=8 Hz), 6,0 (d, 1, < V-CH- , , J=6 Hz), 7,4 (m, 5, ⁷ \—·^χ !

N j

Phenyl-H), 8,4 (d, 1, -CHCONH-, J=8 Hz) und 10,0 (d, 1, -CHCONH- , J=6 Hz).
NH

Beispiel 74

HERSTELLUNG VON 3-(((1-CARBOXYMETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL)-THIo)METHYL)-7-(2-(4-ETHYL-2,3-DIOXO-I-PIPERAZINYLCaRBONYL-AMINO)-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE IN 1,2-DI-

CHLORETHAN

Man löst 7-(2-^-Ethyl^^-dioxopiperazinylcarbonylamino) 2-phenylacetamido)cephalosporansäure (0,-3 g; 0,5 inM) in 45 ml 1,2-Dichlorethan, das man vorher über Aluminiumoxid getrocknet hat, und erhitzt die Lösung dann unter azeotroper Entfernung von Wasser auf 95°C. Nach Auffangen von 40 ml Lösungsmittel gibt man Nitromethan (10 ml) und 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-thiol (0,160 g; 1 mM) zu und hält das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 90⁰C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und durch Verdampfen von Lösungsmittel befreit, wodurch man zu einer gummiartigen Masse gelangt. Diese Masse wird mit Ethylacetat sowie mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat gewaschen, dann mit frischem Ethylacetat versetzt, auf 0⁰C gekühlt und mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,3 eingestellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, wobei man die wässrige Schicht mit Ethylacetat wäscht. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit gesättigter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über

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wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch man zu 123 mg Produkt gelangt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR & 1,2 (t, 3, -NCH₂CH₃, J=7 Hz), 3,6 (m, 4, N-CH₃CH₃ und Piperazinyl 5-H), 4,1 (m, 2, Piperazinyl 4-H), 4,4 (s, 2, 3-CH₂S-), 5,1 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,3 (s, 2, Tetrazol 1-CH₂COOH), 5,75 (d, 1, C₇-H, J=6 Hz),

5,9 (d, 1, < VCH- )

-Ij₁

, 7,4 (m, 5, Phenyl H) und 9,9 (d,

ι, ·ζ ;.-cH-

NH !

, J=7 Hz).

Beispiel 75

HERSTELLUNG VON 3-(((4,5-DIHYDRO-4-METHYL-6-HYDROXY-5-OXO-1,2,4-TRIAZIN-3-YL)THIO) METHYL-7-(2-(4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINYLCARBONYLAMINO)-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Man löst 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamxno)-2-phenylacetamido)cephalosporansäurehydrat (0,3 g; 0,5 mM) und 4,5-Dihydro-4-methyl-6-hydroxy-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol (0,111 g; 0,625 mM) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in 10 ml Nitromethan und erhitzt das Reaktionsgemisch dann etwa 12 Stunden auf 85⁰C. Der dabei entstehende braune gummiartige Niederschlag wird verworfen. Durch nachfolgendes langsames Verdampfen des Lösungsmittels entsteht ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wird abgekühlt, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch man zu zwei

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Produkternten eines weißlichen Feststoffs gelangt, die dem Dünnschichtchromatogramm zufolge identisch sind. Die Gesamtausbeute beträgt 80 mg (24 %). Die Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR (S 1,1 (t, 3, -NCH₂CH₃, J=6 Hz), 3,3 (s, 3, TriazIn-CH₃), 3,65 (m, 4, N-CH₃CH₃ und Piperazinyl 5-H), 4,0 (m, 2, Piperazinyl 6-H), 4,6 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,1 (d, 1, C₅-H₇ J=5 Hz), 5,75 (m, 2,

·' S-CH- und C₇-H), 7,45 (m, 5, Phenyl H), 9,5 (d, 1, ·~· ι j

-CHCONH-, J=8 Hz) und 10,0 (d, 1, ^f S-CH-I , J= 8 Hz).

-NH ϊ

Beispiel 76

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYLTHIO-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL) -7- (2- (IH-TETRAZOL-I-YDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBON-

SÄURE IN NITROMETHAN

Man suspendiert 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (15,0 g; 39,2 mM) und 5-(Methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (6,43 g; 39,2 mM) in 500 ml Nitromethan, das man vorher durch eine mit neutralem Aluminiumoxid gefüllte Säure geschickt hat. Das Gemisch wird auf 95°C erhitzt und 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf man es über Nacht abkühlt, filtriert, mit 250 ml Nitromethan wäscht und 4 Stunden bei 45°C trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 18,08 g (Ausbeute 94,9 %) Produkt.

Dieses Produkt gibt man zu 150 ml Wasser und 4,0 ml Essigsäure. Der pH-Wert des dabei erhaltenen Gemisches wird mit

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1-normaler Natriumhydroxidlösung auf 6,3 eingestellt (erforderliche Menge 107 ml) und da& Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann wird eine Lösung von 257 ml 60 %-igem Natriumlactat und 65 ml Ethanol zugesetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 45 Minuten stehenläßt. Sodann wird das Gemisch 45 Minuten gerührt, worauf man den darin enthaltenen Feststoff abfiltriert, dreimal mit Ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 18,1 g Produkt.

Das Produkt wird 3 Stunden in 300 ml Ethanol aufgeschlämmt, worauf man es abfiltriert, mit Ethanol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 14,85 g Material. Die Identität dieses Produkts wird durch das Hochdruckflüssigchromatogramm bestätigt»

Beispiele 77 bis 84

HERSTELLUNG VON 3- ( ( (5-METHYL-1 ,3 ,4-THIADIAZOLE-YL) THIO) METHYL)-7-(2-(1H-TETRAZOL-1-YL) ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN VERSCHIEDENEN LÖSUNGSMITTELN

7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure setzt man mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol in verschiedenen Lösungsmitteln um. Die wesentlichen Einzelheiten dieser Umsetzungen gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Die Umsetzungen werden ansonsten wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben durchgeführt.

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Tabelle

	Beispiel Nr.	Mange an Cephalo- sporansäure	Msnge an Thiol	Lösungsmittel	Temperatur	Zeitdauer	% Ausbeute	Analyse
	77	1,91 g	0,86 g	Acetonitril (mit Molekularsieb ge trocknet)	Rückfluß	24 Stunden	87	1900C
	78	0,96 g	0,363 g	Nitrobenzol	850C und 1000C	16 Stunden 72 Stunden	83	1810C (Zers.)
CO η	79	0,96 g	0,5 g	1:1-Gemisch aus 1,2-Dichlorethan und Nitronethan	850C	14 Stunden	88	182-1830C (Zers.)
9837/0	80 81	0,96 g 3,82 g	0,5 g 1,98 g	Nitroethan Propylencar- bonat	9O0C 950C	16 Stunden 8 Stunden	84 68	1770C (Zers.)
ο -4	82 83	1,91 g 2,02 g*	0,99 g 1,0 g	Ethylencarbonat Essigsäure	950C 850C	6 Stunden 5 Stunden	22 55	I
	84	1,92 g	0,79 g	Gemisch aus 52,5 % Nitro- methan und 47,5 % 2-Nitropropan	950C	3 Stunden 50 Minuten	89

* als Natriumsalz

CO O CJI 0»

Beispiel 85

HERSTELLUNG VON LITHIUM-3-(((I-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)-THIo)METHYL)-Ί-(2-HYDROXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-

CARBOXYLAT IN EISESSIG

Man setzt 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure (0,48 g; 1 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,5 g;

4.3 mM) in 15 ml Eisessig 8 Stunden bei 84 bis 86⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Jod (0,4 g; 1,6 mM) versetzt, um das Thiol in das Disulfid zu überführen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen, worauf man das überschüssige Jod durch Zugabe von Natriumsulfit entfernt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Ethylacetatschicht wird zweimal mit 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml 20 %-iger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird hierauf auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der dabei anfallende Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit Lithiumacetatdihydrat (0,21 g; 2 mM) und rührt das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das hierbei auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,34 g (Ausbeute 69,4 %) weiße Kristalle erhält. Die Identität des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: δ 3,50 (ABq, J=17 Hz), 3,92 (s, -CH₃ vom Tetrazol), 4,20 (s, 3-CH₂S-)

5.04 (d, C₆-H, J=5 Hz), 5,24 (s, 0CHCONH-), 5,64 (d, C₇-H, J=5 Hz) und 7,44 (s, 0-H) . Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum einer authentischen Probe eines durch wässrigen Austausch hergestellten Produkts identisch.

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Beispiel 86

HERSTELLUNG VON 3-(((I-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(ο-(t-BUTOXYCARBONYLAMINOMETHYL)PHENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Man setzt 7-(2-(o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-acetamido)cephalosporansäure (0,2 g; 0,386 mM) und 1-MethyliH-tetrazol-5-thiol (0,047 g; 0,405 mM) in 5 ml Nitromethan unter Stickstoff bei einer Temperatur von 85°C 12 Stunden um, wodurch man 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-•7-(2-(o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. NMR: <^1,45 (s, 9, -C(CH₃)₃),3,65 (s, 4, 2-CH₂ und -CH₂CONH-), 3,85 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,3 (m, 4, 3-CH₃S- und -CH₂NHCOOHz-C₄H₉), 5,0 (d, 2, Cg-H, J=4 Hz), 5,7 (q, 1, C₇-H), 7,25 (s, 5, Phenyl -H und -CONH-) und 8,9 (s, 1, -COOH).

Beispiel 87

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-UREIDO-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN

NITROMETHAN

Man setzt 7-(2-Ureido-2-phenylacetamido)cephalosporansäure (0,224 g; 0,5 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,061 g; 0,525 mM) in 8 ml Nitromethan 12 Stunden bei 85°C um, wodurch man die 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-ureido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: tf 3,5 (d, 2, 2-CH₃, J=3 Hz), 3,83 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,17 (d, 2, 3-CH₃S-, J=3 Hz), 4,9 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,4 (d, 1, -CH₃CONH-, J=8 Hz), 5,6 (m,

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- ια& -

3, C₇-H und -NH ), 6,7 (d, 1, 0CH- , J=8 Hz), 7,25 (m,

ti 1

NH

5, Phenyl H) und 9,2 (d, 1, -CH-CONH- , J=8 Hz).

Beispiel 88

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZ0L-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-CYANOACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITROMETHAN

Man setzt 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure (0,339 g; 1 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,122 g; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan 12 Stunden unter Stickstoff bei 85°C um, wodurch man die 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: cf3,5 (s, 2, 2-CH₃) , 3,65 (s, 2, CNCH₂CONH-), 3,95 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 5,35 (s, 2, 3-CH₂S-), 5,1 (d, 1, C₆-H, J=6 Hz), 5,75 (q, 1, C₇-H, J=4 Hz, 7,8 (s, 1, -COOH) und 8,7 (d, 1, -CH₂CONH-, J=9 Hz).

Beispiel 89

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL) 7-(2-(m-CHLORPHENYLTHIO)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

IN NITROMETHAN

Man setzt 7-(2-(m-Chlorphenylthio)acetamido)cephalosporansäure (0,390 g; 0,855 mM) und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,104 g; 0_#9 mM) in 10 ml Nitromethan unter Stickstoff 12 Stunden bei 85°C um, wodurch man die 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(m-chlorphenylthio)acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses

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Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: δ 3,

(s, 2, 2-CH₂),3,75 (s, 2, -CH₂CONH-), 3,9 (s, 3, -CH₃ vom

Tetrazol), 4,4 (s, 2, 3-CH₀S-), 5,0 (d, 1, C,-H, J=5 Hz),

5,8 (q, 1, C₇-H, J=4 Hz), 7,15 (m, 4, Phenyl-H), 7,7 (d, 1, -CH₂CONH-, J=8 Hz) und 8,5 (s, 1, COOH).

Beispiel 90

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-PHENYLTHIO)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN NITRO-

METHAN

Man setzt 7-(2-Phenylthio)acetamido)cephalosporansäure (0,422 g; 1 mM) und i-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (0,122 g; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan unter Stickstoff 12 Stunden bei 85°C um, wodurch man die 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: (f 3,7 (s, 4, -CH₃CONH- und 2-CH₂), 3,9 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,35 (s, 2, 3-CH₂S-), 4,9 (d, 1, C₆-H, J=6 Hz), 5,8 (q, 1, C₇-H, J=4 Hz), 7,25 (s, 5, Phenyl-H), 7,7 (d₇ 1, -CH₂CONH-, J=8 Hz) und 9,4 (s, 1, -COOH).

Beispiel 91

HERSTELLUNG VON 3-({(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN n-BUTYL-

FORMIAT

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Man setzt 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure (3,96 g; 10 mM) und i-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol (1,28 g; 11 mM) in 98 ml n-Butylformiat 48 Stunden bei 84 bis 86°C um, wodurch man zur 3-(((i-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt, die bei 167,5 bis 168⁰C schmilzt (Ausbeute 79,9 % Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 92

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL) 7- (2- (2-THIENYDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN TOLUOL

Das in Beispiel 91 beschriebene Verfahren wird im gleichen Maßstab wiederholt, wobei man jedoch 150 ml Toluol verwendet und die Umsetzung 136 Stunden bei 84 bis 86⁰C durchführt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 163 bis 163,5°C (Ausbeute 88,5 %). Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem NMR-Spektrum des Produkts von Beispiel 5 identisch.

Beispiel 93

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO)METHYL)-7-(t-BUTOXYCARBONYLAMINO)-3-CEPHEM-4-CÄRBONSÄURE IN NITRO-

METHAN

Man setzt 7-(t-Butoxycarbonylamino)cephalosporansäure (0,372 g; 1 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (0,122 g; 1,05 mM) in 10 ml Nitromethan 12 Stunden bei 80⁰C um, wodurch

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man die 3-(((i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(tbutoxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: (J 1,45 (s, 9, -C(CH₃) ₃) , 3,7 (s, 2, 2-CH₂), 3,95 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,4 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,0 (s, 1, C_c-H) , 5,6 (s, 2, C₇-H und -C^Ti„CONH) und 13 (s, 1, -COOH).

Beispiel 94

HERSTELLUNG VON 3-(((1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(4-ETHYL-2,3-DIOXOPIPERAZINYLCARBONYLaMINO)-2-(p-HYDROXYPHENYL)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

Man setzt 7-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)cephalosporansäure (0,180 g; 0,306 mM) und 1-Methyl-1H-tetrazdt-5-thiol (0,0374 g; 0,322 mM) in 6 ml Nitromethan 12 Stunden bei 8O⁰C um, wodurch man zur 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: (5*1,2 (t, 3, N-CH₂CH₃), 3_f6 (m, 6, 2-CH₃, Piperazinyl 6-H und N-CH₂CH₃), 3,9 (m, 2, Piperazinyl 5-H), 3,95 (s, 3, -CH₃ vom Tetrazol), 4,4 (s, 2, 3-CH₃S-), 5,0 (d, 1, Cg-H, J=6 Hz), 5,6 (d, 1, C₇-H, J=6 Hz), 5,8 (d, 1, CHCONH-, J=8 Hz), 6,8 (d, 2, Phenyl-H, J=8 Hz), 7,3 (d, 2, Phenyl-H, J=8 Hz), 8,3 (d, 1, -CHCONH-, J=8 Hz) und 9,9 (d, 1, -CHCONH-,

-NH J=6 Hz).

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Beispiel 95

HERSTELLUNG VON 3-(((1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO)METHYL)-7-(2-(1H-TETRAZOL-1-YL) ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄÜRE

IN ACETONITRIL

Man setzt 7-(2-(1H-Tetrazol)-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (0₇38 g; 1 inM} und 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol (0,15 g; 1,27 mM) in 15 ml Acetonitril unter Stickstoff sowie unter Rückflußsieden 24 Stunden miteinander um, wodurch man die
3-(((1,3_r4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Die Identität dieses Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt. NMR: (f3,74 (m, 2, 2-CH₂~), 4,48 (g₇ 2, 3-CH₃S-, J_AB = 14), 5,16 (d, 1, C₆-H, J=5), 5,42 (s, 2, -CH₃ vom Tetrazol), 5,76 (q, 1, C₇-H, J₆^₇ = 5, J_7NH = 8), 8,87 (s, 1, Tetrazolring), 9,40 (s, 1, Thiadiazolthiol-Ausgangsmaterial), 9,53 (d, 1, -CH₂CONH-, J=8 Hz) und 9,57 (s, 1, Thiadiazolring).

Beispiel 96

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(5-CARBOMETHOXy-S-(2,4-DICHLORBENZAMIDO)VALERAMIDO) · 3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

Man setzt 7-(S-Carbomethoxy-S-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure (0,3 g; 0,5 mM) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,1 g; 0,75 mM) in 1,2-Dichlorethan unter Rückflußsieden 16,5 Stunden miteinander um, wodurch man zur 3- (((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-

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carbomethoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.

Beispiel 97

HERSTELLUNG VON LITHIUM-3-(((l-METHYL-IH-TETRAZOL-S-YL)-THIO)METHYl)-7-(2-(1H-TETRAZOL-1-Yl)ACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-

CARBOXYLAT IN ACETONITRIL

Man setzt 7- (2- (1II-Tetrazol-1-yl) acetamido) cephalosporansäure (1,91 g; 5 mM) und i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol (0,7 g; 6 mM) in 50 ml Acetonitril unter Rückflußbedingungen 24 Stunden um und kühlt das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur ab. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch unter Entfernung des Lösungsmittels auf etwa 10 ml ein. Es wird sodann mit Ethanol (40 ml) versetzt, worauf man eine Lösung von 0,3 g Lithiumhydroxid in 10 ml Methanol zugibt. Hierbei kristallisiert als Produkt Lithium-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carboxylat aus. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Produkt abfiltriert, mit Ethanol wäscht und bei 40°C vakuumtrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,60 g (Ausbeute 72 %) Material. Die Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 98

HERSTELLUNG VON 3-(((5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)THIO) METHYL)-7-(2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN 1,2-DICHLORETHAN

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Man setzt 7- (2-Fo:nriyloxy--2-pheny!.acetamido) cephalosporansäure (4,6 g; 8,8 niM) und 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,52 g; 11,5 mM) in 50 ml 1,2-Dichlorethan unter Rückflußsieden 12 Stunden um und kühlt das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur ab. Hierbei fällt als Produkt 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in Form einer zähen Paste aus. Das Gemisch wird mit weiteren 50 ml 1,2-Dichlorethan verdünnt und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit 1,2-Dichlorethan solange gewaschen, bis das Filtrat klar ist, und schließlich bei 40 bis 45°C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,8 g (Ausbeute 63 %) Material. Die Identität des Produkts wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 99

HERSTELLUNG VON 3-(((4,5-DIHYDRO-6-HYDROXY-4-METHYL-5-OXO-1,2,4-TRIAZIN-3-YL)THIO) METHYL)-7-(2-(1H-TETRAZOL-1-YDACETAMIDO) -3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE IN ACETONITRIL

Man setzt 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure (8,9 g; 23,2 mM) und 4,5~Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-OXO-1 ,2,4-triazin-3--thiol (4,1 g; 25,8 mM) in 200 ml Acetonitril 23 Stunden unter Rückflußsieden um, worauf man das erhaltene Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Das während der Reaktion auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit 50 ml Acetonitril gewaschen und bei 40 bis 50⁰C vakuumgetrocknet. Auf diese Weise erhält man 9,70 g

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(Ausbeute 86,6 %) Material. Die Identität der dabei als Produkt erhaltenen 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure wird durch ihr NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiele 100 bis 148

HERSTELLUNG WEITERER 3-(THIOMETHYL)CEPHALOSPORINE NACH DEM

VORLIEGENDEN VERFAHREN

1-00 : 3- (((1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -7-(2-sulfo-2-phenylacetamido) -S-cephem-^-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-(2-Sulfo-2-phenylacetamido)cephalosporansäure-natriumsalz mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol.

101: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(4-pyridylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(4-Pyridylthio)acetamido)cephalosporansäure mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol.

102: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

103: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-carbo-n-butoxy-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Carbo-n-butoxy-5- (2,4-dichlorbenzamido)valeramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

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-VdB-

104: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)cephalosporansäure mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol.

105: 3~(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido)-cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

106: 3-(((6-Hydroxypyridazin-3-yl)thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-((2,2,2-Trichlorethoxy)carbonylamino) cephcilosporansäure mit 6-Hydroxypyridazin-3-thiol.

107: 3-(((6-Hydroxypyridazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 6-Hydroxypyridazin-3-thiol.

108: 3-(((Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-yl)thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-((2,2,2-Trichlorethoxy)carbonylamino) cephalosporansäure mit Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-thiol.

1 09: 3-(((Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-thiol.

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110: 3-(({1-(SuIfomethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-((2,2 , 2-trichlorethoxy) carbonylamino) ^-cephem^-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-{{2,2₇2-Trichlorethoxy)carbonylamino)cephalosporansäure mit 1-(SuIfomethyl)-iH-tetrazol-5-thiol-natriumsalz.

111: 3-(((1-(SuIfomethyl)-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl) acetamido) -S-cephem^-carbonsäure-natriumsalz durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-(SuIfomethyl)-IH-tetrazol-5-thiol-natriumsalz.

112: 3-(((1-(2-(Dimethylamino)ethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-((2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-((2,2,2—Trichlorethoxy)carbonylamino)cephalosporansäure mit 1-(2- (Dimethylamino) ethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

113: 3-(((1-(2-(Dimethylamino)ethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2—(2-Thienyl)acetamido)-cephalosporansäure mit 1- (2- (Dimethylamino)ethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

114: 3-(((p-Methoxyphenyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit p-Methoxybenzolthiol.

115: 3-(((p-Chlorphenyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-

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- wo -

(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit p-Chlorbenzolthiol.

116: 3-(((o-Tolyl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit o-Toluolthiol.

117: 3- (((1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem~4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 1_/3,4-Thiadiazol-2-thiol.

118: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-phthalimido-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Phthalimidocephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

119: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-hydroxy-2-pheny!acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

120: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-acetoxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Acetoxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

121: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(trifluormethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(Trifluormethylthio)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

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122: 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von
7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)cephalosporansäure mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol.

123: 3-(((1-(2-(Dimethylamine)ethyl)-IH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-7-(2-(2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetamido)-cephalosporansäure mit 1-(2-(Dimethylamino)ethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

124: 3-(((Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-yl)thio)methyl)-7-(2-(o-t-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(o-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)acetamido)cephalosporansäure mit Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-thiol.

125: 3-(((1-(SuIfomethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
durch Umsetzen von 7-(2-Pormyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 1- (SuIfomethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

126: 3- ((d-(Sulfomethyl) -1 H-tetrazol-5-yl) thio)methyl) 7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 1- (SuIfomethyl)-1H-tetrazol-5-thiol-natriumsalz.

127: 3-(((Oxazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-

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AlS

- 1*2 -

Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 2-0xazolthiol.

128: 3-(((1-Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

129: 3-(((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(trifluormethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(Trifluormethylthio)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

130: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(cyanomethylthio)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(Cyanomethylthio)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

131 : 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(2-(cyanomethylthio)acetamido)-S-cephem^-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(2-(cyanomethylthio)-acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol.

132: 3-(((1-(Carboxymethyl)-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(o-benzoylaminomethylphenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-(o-Benzoylaminomethylphenyliacetamido) cephalosporansäure mit 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

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133: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-ureido-2-thienylacetamido)-3-cepheni-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(2-Ureido-2-thienylacetamido)cephalosporansäure mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol.

134: 3-(((1-(2-Dimethylamino)ethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido)cephalosporansäure durch Umsetzen von 7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido)cephalosporansäure mit 1-(2-(Dimethylamino)ethyl) ■ 1H-tetrazol-5-thiol.

135: 3-( ((4,5-Dihydro~6-hydroxy-4-met.hyl-5~oxo-1,2,4-triazin-3-yl) thio)methyl) -7- (S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5~oxo-1,2,4-triazin-3-thiol.

136: 3-(( d-Methyl-iH-1 ,2,3-triazol-5-yl) thio)methyl) 7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(B-Benzoylamino-S-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol.

137: 3-(((1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(B-Benzoylamino-S-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

138: 3-(((5-Methyi-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido) -S-

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28Q9058

säure durch Umsetzen von 7-(S-Benzoylamino-S-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.

139: 3~(((1-Benzoyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure
durch Umsetzen von 7-(S-Benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-cephalosporansäure mit 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-thiol.

140: S-Amidinothiomethyl-?-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von
7-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit Thioharnstoff.

141: 3-(((i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

142: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramxdo)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

143: 3-(((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-methoxy-7-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol.

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1 44: S-Amidinothiomethyl-T-methoxy-V-(5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4~carbonsäure durch Umsetzen von 7-Methoxy-7-(S-benzoylamino-S-carboxyvaleramido)cephalosporansäure mit Thioharnstoff.

145: S-Amidinothiomethyl-V-(5-butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(S-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidoKJ-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4~carbonsäure mit Thioharnstoff.

146: 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(S-butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(S-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol~5-thiol.

147: 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(S-butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(5-Butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.

148: 3-(((1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(S-butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido)-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(S-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 1-(Carboxymethyl)-iH-tetrazol-5-thiol.

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Claims (55)

1. Patentansprüche

   Λ J Verfahren zur Herstellung von 3-(Thiomethyl)cephalosporinen der Formel I

   R¹

   L-CH

   SR¹³ I

   2 '

   .00H

   in der R Reste der Formeln

   Ii

   -C-

   809837/0707

   — TYf- -

   C-C Alkyl,

   Ό, ι oder 2 \_/^J

   oder

   bedeutet,

   R Wasserstoff oder Methoxy ist und

   R Phthalimido, Succinimide, einen Rest der Formel

   CH ^y \h

   3 3

   wobei L Wasserstoff oder Nitrose ist, oder einen Rest der Formel O

   3 "

   R-C-NH-

   bedeutet.

   wobei R folgende Bedeutungen hat:

   (1) Wasserstoff,

   (2) C^-C₆ Alkyl,

   (3) -CH₂—(C₁-C₃ Chloralkyl),

   (4) -CH₂—(C₁-C₃ Fluoralkyl),

   (5) C₁-C₄ Cyanoalkyl,

   (6) ^c-i"^C4 Hydroxyalkyl,

   809837/0707

   (7) p-Nitrobenzyloxy,

   (8) t-Butoxy,

   (9) (2,2,2-Trichlorethoxy),

   (10) geschütztes 4-Amino-4-carboxybutyl der Formel

   R¹²O-C-CH-(CH₀)--CH,

   2'2

   O
   -C

   A¹

   1 12

   worin A geschütztes Amino ist und R Wasserstoff oder C₁-C Alkyl darstellt,

   ¹ 4

   (11) 4-Oxo-4-carboxybutyl;

   (12) 3-Carboxypropyl;

   (13) ein Rest der Formel

   worin die Substituenten a und a unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder A¹CK₂- bedeuten, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und geschütztes Amino ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für 0 oder 1 steht;

   (14) ein Rest der Formel

   P-CH-

   worin P für

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   (a) 2-Thienyl,

   (b) 3-Thienyl oder

   (c) Phenyl der Formel

   steht, wobei a und a die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

   worin Q für

   (a) Hydroxy,

   (b) Foritiyloxy,

   (c) Acetoxy,

   (d) Carboxy der Formel -C-O-A ,

   2
   wobei A Diphenylmethy1, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet;

   (e) (Alkalioxysulfonyl),

   (f) geschütztes Amino,

   (g) acyliertes Amino der Formel

   -NH-C-T steht, wobei T Amino,

   NH R⁷ O -NH -C-NH₂, I
   -Ν— -C-R⁸, R⁷ O I
   -N- " Q
   -C-CH=CHR³ U R¹⁰

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   2 oder 3

   darstellt, worin R Wasserstoff oder

   C₁-C₃ Alkyl ist, R Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethylamino, Dimethylaraino, Monoethylamino, Diethylamino, Methylethylamxno, Propylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Phenyl-

   9 amino oder Diphenylamino bedeutet, R Wasserstoff, C.-C. Alkyl oder Phenyl

   ist, R¹⁰ für Wasserstoff, C-C- Alkyl

   Ii

   oder Methylsulfonyl steht und R¹ Ethylen, Trimethylen oder Vinylen darstellt,

   (15) ein Rest der Formel

   N-OH, -OCH,,, -OCCH-

   11 -J

   P'-C-C-

   Il

   worin der Substituent P' dem oben angegebenen Substituenten P entspricht, für geschütztes 2-Amino-4-thiazolyl oder 2-Furyl steht,

   809837/0707

   - vtr-

   (16) ein Rest der Formel V-S_n2 worin V für -CF₃ oder -CH₃-X steht, wobei X Wasserstoff, Methyl, CF-, CW oder N₃ ist und η für 0, 1 oder 2 steht, oder

   (17) ein Rest der Formel Y-CH--, worin Y für

   2-Thienyl,

   3-Thienyl,

   2-FuryI,

   2-Oxazolyl,

   2-Thiazolyl,

   1-Tetrazolyl,

   1-Benzotriazolyl,

   2-Oxazolylthio,

   2-Thiazolylthio,

   1,2,3-Triazol-5-ylthio,

   1,3,4-Triazol-2-ylthio,

   1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio,

   geschütztes 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio,

   5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio,

   3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio,

   1 ^,S

   1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio,

   5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio,

   1~Methyl-5-tetrazolylthio,

   Pyridylthio,

   4"Cyano-1,2,3-triazol-i-yl,

   3 "Cyano-1,2_r4-triazol-1-yl oder

   geischütztes 2-Amino-4-thiazolyl

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   steht,

   4
   die Substituenten R unabhängig voneinander

   Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₃ Alkenyl, Cyclohexyl oder Phenyl

   bedeuten,

   die Substituenten R unabhängig voneinander C^-C. Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Methansulfonamido oder Trifluormethyl sind und

   der Substituent R einen Rest bedeutet, der zusammen mit der Gruppierung

   _C einen unsubstxtuierten oder substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit insgesamt 1 bis 4 Heteroatomen folgender Kombinationen darstellt:

   1 Stickstoffatom und 0 oder 1 Sauerstoff

   oder Schwefelatome,

   2 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff

   oder Schwefelatome,

   3 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff

   atom , oder

   4 Stickstoffatome,

   wobei alle anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder

   der Substituent R einen Rest darstellt, der zusammen mit der Gruppierung r ^

   2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzoxazolyl oder einen Rest der Formel

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   a a

   ergibt,
   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   R²-»-

   Λ—Μ. s·—CH OCOR II

   OOH

   1 ' 2
   worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

   R für

   C₁-C₃ Alkyl,

   C,-C, Cycloalkyl,

   4 ο

   Amino,

   Mono- oder Di (C₁-C- alkyl)amino

   OCH

   /—V

   -C = CH- 9< ^

   -C = CH- K

   -C = CH-< >—OSO_H

   I
   OCH

   809837/0707

   -VSA-

   steht, mit einem Schwefelnukleophil der Formel III

   R¹³-S-R¹⁴ III

   13 14

   worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R entweder

   13

   Wasserstoff ist oder, falls R eine Methylenaminiumgruppe bedeutet, zusammen mit dem Substituenten R einen Thioharnstoff bildet,

   in einem organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 50 bis 140⁰C arbeitet.
3. 3.. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 70 bis 120⁰C arbeitet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff, einen Alkohol, ein Amid, einen Ether, ein Keton, eine Carbonsäure, einen Carbonsäureester, einen Halogenkohlenwasserstoff, eine Nitroverbindung, ein Nitril oder einen Thioether verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril, 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid, Propionitril, Nitromethan, Nitroethan, Essigsäure, Isopropylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Fluorbenzol, Thiophen, Methylethylketon, 1,1,2-Trichlorethan, Chloroform, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Isopropanol, Nitrobenzol, Propylencarbonat, Ethylencarbonat, 2-Nitropropan oder n-Butylformiat verwendet.

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   2809059
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Nitromethan verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Propionitril verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1,2-Dichlorethan verwendet.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R für C₁-C-. Alkyl, C.-C-. Cycloalkyl, Amino oder Mono- oder Di(Cj-C, alkyl)amino steht, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R für Methyl steht, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R für Amino steht, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für

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    2-(2-Thienyl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß

    1 2 man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 3-Amidinothiomethyl-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3~cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)-cephalosporansäure mit Thioharnstoff umsetzt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, R für

    13 2-(2-Thienyl)acetamido steht und R eine Heteroarylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine. Verbindung

    1 2

    der Formel II, worm R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, worin R eine Heteroarylgruppe darstellt, umsetzt.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (( d-Methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio)methyl)-7-(2- (2-thienyl) acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl) acetamido)cephalosporansäure mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol umsetzt.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-(((5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-

    809837/0707

    thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol umsetzt.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((Benzothiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 2-Mercaptobenzothiazol umsetzt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((5-(N-Methylacetamido)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 5-(N-Methylacetamido)-1,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-thiol umsetzt.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-(((3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol umsetzt.

    809837/0707
26. 26. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((Pyrimidin-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 2-Mercaptopyrimidin umsetzt.
27. 27. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((4-Phenylthiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido) 3-cephem-4-carbonsäure_/ dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 4-Phenyl-2-thiazolthiol umsetzt.
28. 28. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (( (S-CGeschütztes-aminomethyD-i, 2,4-triazol-5-yl) thio)methyl) 7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 3-(Geschütztes-aminomethyl)-1 ,2,4-triazol-5-thiol umsetzt.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 3-

    (((1-(Carboxymethyl)-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(2-thienyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(2-Thienyl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-(Carboxymethyl)-IH-tetrazol-5-thiol umsetzt.
30. 30. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist

    und R für 2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedi Verbindung der Formel III umsetzt.

    R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
31. 31· Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung einer

    1 2 Verbindung der Formel I, worin R und R die in Anspruch

    8098 3 7/0707

    13

    angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Heteroarylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-

    1 2

    dung der Formel II, worin R und R die in Anspruch 30 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, bei der es sich um ein Heteroarylthiol handelt, umsetzt.
32. 32. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von 3-

    (((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(IH-tetrazol-i-yDacetamido) -B-cephem—d-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(iH-Tetrazol-1-yl)acetamido)-cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.
33. 33. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von 3-(((1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem~4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol umsetzt.
34. 34. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von 3-

    ((d-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(IH-tetrazol-i-ylJacetamido) -S-cephem-^-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1II-tetrazol-5-thiol umsetzt.
35. 35. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von 3-

    (((Oxazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido) -3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(IH-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 2-Oxazolthiol umsetzt.
36. 36. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von 3-(((1,3,4-Triazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(1H-tetrazol-1- yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet,

    809837/0707

    daß man 7-(2-(iH-Tetrazol-1-yl)acetamido)cephalosporansäure mit 1,3,4-Triazol-5-thiol umsetzt.
37. 37. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist

    2
    und R für 2-Hydroxy-2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

    1 2

    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
38. 38. Verfahren nach Anspruch 37 zur Herstellung von 3-(((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-hydroxy-2-pheny!acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol~5-thiol umsetzt.
39. 39. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    ι einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist

    2
    und R für 2-Formyloxy--2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin

    1 2

    R und R die oben angegebenen Bedi Verbindung der Formel III umsetzt.

    1 2

    R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
40. 40. Verfahren nach Anspruch 3 9 zur Herstellung von 3-

    (((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)~3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.
41. 41. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 3-

    (((Oxazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)

    809837/0707

    3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Formyloxy-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 2-Oxazolthiol umsetzt.
42. 42. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist

    2
    und R für Formamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

    1 ο

    eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für Acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

    1 2

    eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
44. 44. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist

    2
    und R für 2-Phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet,

    1 2 daß man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
45. 45. Verfahren nach Anspruch 44 zur Herstellung von 3-

    (((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Phenylacetamido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.

    809837/0707
46. 46. Verfahren nach. Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Methoxy ist und

    2
    R für 2-Phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß

    1 2 man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben '

    angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. I
47. 47. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung J

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist j

    2 I

    und R für 2-Phenoxyacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, j

    1 2 i

    daß man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die j

    oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
48. 48. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und

    R für 2-(Geschütztes-amino)-2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
49. 49. Verfahren nach Anspruch 48 zur Herstellung von 3-

    (((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(geschütztesamino)-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(Geschütztes-amino)-2-phenylacetamido) cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.
50. 50. Verfahren nach Anspruch 1 his 14 zur Herstellung

    einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und

    2
    R für 2-(Geschütztes-amino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

    ORIGINAL INSPECTED 809837/0707

    1 2

    Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
51. 51. Verfahren nach Anspruch 50 zur Herstellung von 3-

    (((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(geschütztesamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Geschütztes-amino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.
52. 52. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für 2-(Geschütztes-carboxy)-2-phenylacetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin

    1 2
    R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
53. 53. Verfahren nach Anspruch 52 zur Herstellung von 3- (Cd-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-(geschütztescarboxy) -2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-(Geschütztes-carboxy)-2-phenylacetamido) cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.
54. 54. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worm R Wasserstoff ist und R für N-((1,3-Dimethylureido)carbonyl)-2-phenylglycylamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

    1 2

    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    i
55. 55. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von 3- [

    (((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(N-((1,3-di- I

    ORIGINAL INSPECTED 809837/0707

    methylureido)carbonyl)-2-phenylglycylamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-((1,3-Dimethylureido)carbonyl)-2-phenylglycylamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    56. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für

    1 2
    5-(Geschütztes-amino)-5-(COOR )valeramido steht, dadurch

    gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin

    1 2

    R und R die oben angegebenen Bedi

    Verbindung der Formel III umsetzt.

    1 2

    R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer

    57. Verfahren nach Anspruch 56 zur Herstellung von 3-

    (((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(5-(geschütztes-

    1 2
    amino)-5-(COOR )valeramido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch

    1 2

    gekennzeichnet, daß man 7-(5-(Geschütztes-amino)-5-(COOR )-valeramido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    58. Verfahren nach Anspruch 56 zur Herstellung von 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-(5-(geschütztes-amino)-5-(COOR ) valeramido) -S-cephem^-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(5-(Geschütztes-amino)-5-

    12
    (COOR )valeramido)cephalos

    thiadiazol-2-thiol umsetzt.

    12
    (COOR )valeramido)cephalosporansäure mit 5-Methyl-1,3,4-

    59. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für 2-((4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino)-2-(p-

    hydroxyphenyl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß

    1 2
    man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben

    angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    809837/0707

    60. Verfahren nach Anspruch 59 zur Herstellung von 3-

    (((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-(2-((4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino)-2-(ρ-hydroxyphenyl)-acetamido) -S-cephem-'i-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-((4-Ethyl-2_/3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylamino) 2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    61. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Methoxy ist und R für 2-(iH-Tetrazol-1-yl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet,

    1 2 daß man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    62. Verfahren nach Anspruch 61 zur Herstellung von 3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-V-methoxy-7-

    (2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Methoxy-7-(2-(IH-tetrazol-iylJacetamido) cephalosporansäure mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    63. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    13

    Verbindung der Formel I, worin R eine Heteroarylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    1 2
    II, worin R, R und R die oben unter den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung

    13
    der Formel III, worm R eine Heteroarylgruppe ist, umsetzt.

    64. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    bindung der Formel I, worin R für 1H-Tetrazol-5-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

    809837/0707

    1 2

    worin R, R und R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1H-Tetrazol-5-thiol umsetzt.

    65. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    13
    bindung der Formel I, worin R für 1-Methyl-1H-tetrazol-

    5-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

    1 2

    der Formel II, worin R, R und R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    66. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    13
    bindung der Formel I, worin R für 1-(Carboxymethyl)-1H-

    tetrazol-5-yl) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

    1 2

    Verbindung der Formel II, worin R, R und R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-thiol umsetzt.

    67. Verfahren nach Anspruch 63 z;ir Herstellung einer Ver-

    1 3
    bindung der Formel I, worin R für 1,3,4-Thiadiazol-5-yl

    steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

    1 2

    Formel II, worin R, R und R dxe in Anspruch 63 angegebenei Bedeutungen haben, mit 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol umsetzt.

    68. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    1 3
    bindung der Formel I, worm R für 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

    1 2

    der Formel II, worin R, R und R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol umsetzt.

    69. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    13
    bindung der Formel I, worin R für ein Triazol steht, da-

    809837/0707

    Μ,

    durch gekennzeichnet, daß man einö: Verbindung der Formel II,

    ι 2

    worm R, R und R die xn Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Triazolylthiol umsetzt.

    70. Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R, R und

    2
    R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-thiol umsetzt.

    71 . Verfahren nach Anspruch 63 zur Herstellung einer Ver-

    13
    bindung der Formel I, worin R für Tetrazolo/1,5-b_/pyridazin-6-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

    1 2

    der Formel II, worin R, R und R die in Anspruch 63 angegebenen Bedeutungen haben, mit Tetreizolo/I , 5~b__/pyridazin-6-thiol umsetzt.

    72. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung einer

    1 2

    Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R für 2-(o-(Geschütztes-aminomethyl)phenyl)acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebene Bedeutung

    1 2

    hat und R sowie R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

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