DE2162575A1

DE2162575A1 - Cephalosporinverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2162575A1
Application number: DE19712162575
Authority: DE
Inventors: George Lawrence Wayne; Hoover John Rüssel Eugene.Glenside; Pa. Dunn (V.St.A.)
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1970-12-17
Filing date: 1971-12-16
Publication date: 1972-07-27
Also published as: HU166307B; CH578581A5; GB1328340A; CA990281A; IE35875B1; BR7108309D0; IL38099A; PH9531A; RO59318A; FR2118012B1; AR194216A1; IT1061965B; IE35875L; FR2118012A1; NL7116791A; AU3682771A; DD94997A5; AU459002B2; BE776222A

Description

SMIiEH. KIINE & FRENCH !LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St,A.

" Ce.phalosporinverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 17. Dezember 1970, V.St.A., Nr. 99 296

18. Februar 1971, V,St.A,, Nr. 116 598 und

Nr. 116 599

17, 1-Iärz·

1971t V.St.A., Nr. 125 403

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen der. allgemeinen Formel I

A-CHCONH-

^H₂S-R¹ (I)

COOM

in der A einen durch die Substituenten X und X¹ disubstituierten Phenylrest oder eine Cyclohexadienyl-(l,4)-Gruppe bedeutet, wobei X und X' Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen oder C-, _.-Alkyl- oder Ci 4-Alkoxyreste darstellen,

Y eine monosubstituierte (-NHR) oder unsubstituierte Aminogrup*- pe oder einen RO-Rest bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C^_^-Alkanoylaminorest darstellt, dessen verzweigter

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oder unverzweigter Alkanoylrest unsubstituiert oder durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Methylthio-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppe substituiert ist, oder einen C-^g-Alkanoylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch Halogenatome, Hydroxy-, Allyloxy-, Azido-, Cyan-, Carboxy- oder Phenoxygruppen , oder C-, .-Alkoxy- oder Carbalkoxyreste" substituiert ist, deren · Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen carbocyclischen Acylrest darstellt, der unsubstituiert oder durch Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-P oder Cyangruppen oder C-^_,-Alkyl-, C-, .-Alkoxy- oder C„ o-Dialkylaniinoreste substituiert ist, oder einen heterocyclischen Acylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch eine Methy!gruppe substituiert ist,

R einen Fünf- oder Sechsring darstellt, der insgesamt 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, und unsubsbituiert oder durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Methylmercapto-, Amino-, Phenyl- oder C-, ,-Alkyl-mono- oder disubstituierte Aminogruppen oder C-, .- Alkyl-, C-,.-Cycloalkyl-, C_1-.-Alkenyl-, C-^^-Alkoxy- oder C₂ ο- Alk oxy alky Ir es te mono- oder disubstituiert ist, und
M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation bedeutet.

Spezielle Beispiele für den Rest R sind im folgenden zusammengestellt:

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€>

• -U

R²

t H-R'

• Ν.

I₀:

Ν— Ν

2
Hierbei "bedeutet R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Tri flu or methyl-, Methylmercapto-, Amino-, Phenyl- oder Ο-,.-ΑΙ-kyl-mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die genannten Heterocyclen können durch die Reste

2
R in beliebigen Kombinationen substituiert werden.

209831/1 137

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf folgendem Syntheseweg hergestellt:

Die 3-Acetoxygruppe der 7-Aminocephalosporansäure (im folgenden 7-ACS genannt) wird zunächst durch die gewünschte heterocyclische Thiolverbindung ausgetauscht, worauf die 7-Aminogruppe der' 7-ACS durch ein geeignetes Glycin- oder Glykolsäurederivat acyliert wird. Die Austauschreaktion kann über die Intensität der Acetoxy-CO-Bande im Infrarotspektrum verfolgt werden. Die Carboxylgruppen der Glycin- oder Glykolsäurederivate werden vor der Acylierung der 7-ACS-Verbiiidung aktiviert. Dies geschieht beispielsweise durch Umwandlung in Säurechloride, gemischte Anhydride, 2,4-Dinitrophenylester oder N-Hydroxysuccin-

einem
imidester oder durch Reaktion mit/Carbodiimid oder Carbonyldi-

imidazol.

Falls Y eine Aminogruppe bedeutet, wird die Aminogruppe des Glycins vor der Acylierung mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxycarbonyl- (im folgenden = tert.-BOC-), Carbobenzyloxy- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, geschützt. Ebenso wird, falls Y eine Hydroxylgruppe darstellt, die Hydroxylgruppe des Glykolsäurederivats vor der Acylierung mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, z.B. einer Dichioracetyl-, Trimethylsilyl-, Formyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, geschützt. Nach der Acylierung werden die Schutzgruppen auf bekannte Weise abgespalten.

Daneben können di-e erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch

Thiolverbindung Reaktion der heterocyclischen / mit einer Verbindung herge-

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stellt werden, die von der allgemeinen Formel I dadurch abweicht, dass sie in der 3-Stellung statt eines R -Thiomethylrests eine Acetoxymethylgruppe trägt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder einem V/asser-Aceto'n-Gemisch und bei ungefähr neutralem powert durchgeführt. Die angewandte Reaktionstemperatur umfasst den Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit hängt im einzelnen von der angewandten Temperatur, dem Lösungsmittel und den Ausgangsverbindungen ab. Das Endprodukt wird durch vorsichtiges Ansäuern aus dem Reaktionsgemisch freigesetzt und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert.

Palls Y eine Aminogruppe bedeutet, wird die Aminogruppe der Ausgangsverbindung durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützt. Hierauf wird die Austauschreaktion in der 3-Stellung durchgeführt, und anschliessend die Schutzgruppe auf bekannte Weise abgespalten. . ■

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y einen RO-Rest darstellt, dessen Rest R kein Wasserstoffatöm ist, werden dadurch hergestellt, dass man die 3-Acetoxymethylgruppe einer Verbindung, bei der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, austauscht und hierauf die Hydroxylgruppe verestert. Dies geschieht durch Umsetzen mit einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart eines Kopplungsreagenz, wie Ν,Ν'-Carboriyldiimidazol, wobei eventuell vorhandene Aminogruppen der Carbonsäure mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, wie der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt werden. Die erhaltene ionische Verbindung wird mit einem Ionenaustauscher in der H⁺-Form, z.B. Amberlite IR-12OH, von

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Imidazol befreit. Andere reaktive Gruppen können gegebenenfalls durch bekannte oder in dieser Beschreibung offenbarte Verfahren geschützt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y eine monosub-

(-NHR)
stituierte Aminogruppe /bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass die 3-Aeetoxymethylgruppe einer geeigneten Verbindung ausgetauscht wird. Die Aminogruppe v/ird dazu zunächst mit einer

carbonyl-,

leicht entfernbaren Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxy / Carbobenzyloxy- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, geschützt. Nach beendeter , Aujbauschreaktion in 3-Stellung v/ird die Schutzgruppe auf bekannte V/eise abgespalten. Hierauf wird zur Herstellung der gewünschten Verbindungen die Aminogruppe nach bekannten-Verfahren substituiert.

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt, durch bekannte Verfahren leicht herstellbar oder in der vorliegenden Beschreibung beschrieben,.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gegen gram-negative und gram-positive Mikroorganismen wirksam. Die antibakterielle Wirkung erstreckt sich z.B. auf Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsieila pneurnoniae, Salmonella, Serratia sp., Shigella und Enterobacter aerogenes. Aussergewöhnlich hohe Wirksamkeit wird gegenüber Enterobacter aerogenes und Serratia beobachtet. Die minimale Hemmkonzentration der 3-(5-Methy1-1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-cepheniT-4-carbonsäure in einem üblichen Agar-

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Einschlusstest lag gegenüber gewissen Staphylococcus-, Streptococcus- und Diplococcusstämmen bei weniger als 2 ug/ml und gegenüber gewissen Escherichia coli-und Klebsiellastämmen bei weniger als 4 mg/ml. Andere Vorteile der erfindungsgemässen Verbindungen sind die Schmerzfreiheit bei der Injek- . tion, die verminderten nephrotoxisehen Effekte, die hohen Blutwerte und die metabolische Stabilität.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden wie andex'e

Injektions

Cephalosporin-Antibiotika zu / lösungen verarbeitet. Sie v/erden zur Verhütung und !Behandlung bakterieller Infektionen appliziert, wobei die Dosis von der Natur und dem Grad der Infektion sowie vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten abhängt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden als 7-ACS abgekürzt.

Beispiel 1

7-(D-Mandelamido)-3-(4-methylthiazol-2-yl-thiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure . '*

Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-ACS in 300 ml eines Wasser-Aceton-Gemischs (2:1) wird solange mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung versetzt., bis alle Bestandteile gelöst sind und ein p^-Wert von 7,5 erreicht ist. Die Reaktionslösung w.ird rasch auf 45 C erwärmt und mit einer Lösung von 19,65 g (0,15 Mol) 2-Mercapto-4-methylthiazol in 200 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter schwachem Rückfluss gekocht und mit 6 η Salzsäure auf p„ 7,5 gehalten. Das Ende der Reaktion wird am Verschwinden der Acetoxy-CO-Bande im Infrarotspektrum -

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β Β -'

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festgestellt j. Hierauf wird die Lösung auf 2O^PC abgekuh.lt und mit 6 η Salzsäure bis p„ 3>9 angesäuert, worauf·sieh ein Feststoff abscheidet, der abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen wird.

8,34 g (0,02.43 Mol) dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 183 ml 3prozentiger Natriumbiearbonatlösung und 183 ml Aceton aufgeschlämmt und auf -15 G abgekühlt. Zu dieser Suspension wird innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 6,83 g (0,0243 Mol) D-pf-Diehloraeetylmandeloylchlorid (britische Patentschrift 962 024) in 45 ml Aceton zugetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -15 C und.anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf p_H 9i3 eingestellt und 90 Minuten gerührt. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, mit Äthylacetat überschichtet, abgekühlt und auf p„ 1,5 eingestellt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und mit Petroläther versetzt, worauf sich die genannte Gephalosporansäure abscheidet¹. Die Verbindung wird an Silicagel mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Amei- . sensäure (95 : 5 : 1) als Eluierungsmittel ehromatographiert. Die erhaltene Verbindung wird von Spuren von Ameisensäure befreit, indem sie in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen-, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Äthylacetat befreit wird.. ' · , ■ ■ "

Bas Natriumsalz wird dadurch hergestellt, dass die freie Säure in einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropanol (80 : ,20) mit einer liöisung von Natrium-2—.äthylhexylat in Isopropanol versetzt

209931/1137'

wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Fp. 168 bis 173°C (Zersetzung).

	45	C	4	H	7	N
ber. :	45	,61	3	,02	7	,98
gef.:	,36	,75	,55

Beispiel 2

7-(D-Mandel amid ο)-3-(1, 2,4-triazol-3-yl-thiornethyl )-3-cephem- 4-carbonsäure

Eine Lösung von,5,66 g (12,9 mMol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäuremethylester, 1,38 g (13,7 mMol) 3-Mercapto-lH-l,2,4- i triazol und 1,14 g (13,7 mMol) Natriumbicarbonat in 300 ml

eines P₁₁ 6,4-Phosphatpuffers wird 21 Stunden bei 56⁰C in Stick-^H Sobald

stoffatmosphäre gerührt. / die Temperatur des Reaktionsge-

hat. · - . ■

misehs 45 C erreichte v/erden 1,14 g (13,7 mMol) JJatriumbicartonat zugefügt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 3 η Salzsäure bis p_H 2 angesäuert. Die Phasen werden getreilntiUnd die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf werden die vereinigten Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck _A eingeengt.

Die erhaltene freie Säure wird an 100 g Silicagel chromatographiert, das vorher mit 15 g V/asser desaktiviert wurde. Mit Chloroform, dad 3 Prozent Methanol enthält, wird die genannte Cephalosporansäure eluiert.

Das Natriumsalz wird dadurch hergestellt, dass die freie Säure in kaltem Methanol gelöst und mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf p„ 6,9 gebracht wird.

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Durch Zusatz von Äther wird das Salz ausgefällt. Fp. 210°C (Zersetzung).

CHN

C₁₈H₁₆N₅O₄S₂Na. H₂O:. ber.: 44,34 3,72 14,37

gef.: 44,20 4,18 14,17.

Beispiel3

7-(D~Mandel'amido)-3-(4-methyl-3--trifluormeth.vl~l,2,4-'triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine gekühlte Lösung von 4,73 g (0,02 Mol) O-Ietrahydropyranylmandelsäure und 2,3 g (0,02 Mol) N-Hydroxysuccinimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4,12 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiirnid versetzt. Nach 7stündigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und. das Filtrat' eingeengt, wobei sich der Succinimidester abscheidet. .:

Gemäss Beispiel 1 wird mit 5-Mercapto-4-methyl-3-trifluormethyl-

die 1,2,4-triazol anstelle von 2-Mercapto-4-methylthiazol/7-Amino-3-(4-methyl-3-trifluormethyl-1,2,4-triazol-5-yl-thi,omethyl )-3-cephem-4-carbonsäure hergestellt.

Eine gekühlte Lösung von 6,3 g (0,016 Mol) dieser 7-AminOcephem-Verbindung in 80 ml wasserfreiem Pyridin, das 3,4 g Triäthylamin enthält, wird mit 5,5 g (0,016 Mol) Succinimidester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3· Stunden.bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in 60D ml Wasser gegossen, das vorher bis p_H 2 angesäuert wurde. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in Äthylacetat gelöst und von unlöslichen Bestandteilen

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- .11 -

getrennt. Beim Einengen wird, ein Produkt erhalten, das durch Digerieren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther weiter gereinigt wird.

4,9 g (0,0078 Mol) der erhaltenen Verbindung werden 45 Minuten in 14 ml eisgekühlter Trifluoressigsäure gerührt. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äther digeriert,. wobei die genannte Cephalosporansäure erhalten wird, iPp.. 135 bis 138⁰C.

C H N ι

C₂₀H₁₈F₃N₅O₅S₂.1/2H₂O: ber.: 46,63 4,09 12,36

. gef.: 46,27 3,84 12,56

Beispiel- 4.

7-(D-Mandelamido)-3-(i-methylimidazol~2-yl--thiomethyl)--3-cephem-4-carbonsäure

Eine lösung von 7,62 g 7-Mandelamidocephalosporansäuremet.hylester, 2,94 gNatriumbicarbonat und 3,0 g 2-Mercapto~l-methylimidazol in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 25 ml Aceton wird 90 Minuten unter Bückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung mit 75 ml Wasser verdünnt und auf ρ_Η 3>0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,72 g der genannten Cephalosporansäure erhalten. Pp. 168 bis 171°C (Zersetzung).

■ -Beispiel 5

Ί~{ D-Mandelamiäo )-3~(4-Jne thyl~l, 2,4-

Gemäss Beispiel 1, Ät>satz 1, -werden * ; 7-ACS und 3-Mereg.pto-'

zu ' '

-l, 2, i-triazolyT-Amino-^- (4-methyl-l, 2,4-

31/11 ff - :

thiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäurö umgesetzt.

6,0 g (18,5 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 138 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung und

dem
138 ml Aceton gelöst* Nach/Abkühlen auf -15 C wird innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 10,3 g (36,6 mMol) D-cy-Dichloracetylmandeloylchlorid in 70 ml wasserfreiem Aceton zugetropft. Nach weiteren 45 Minuten lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0 G ansteigen, worauf mit lOprozentiger Natronlauge ein powert von 5,0 eingestellt wird. Nach 15 Minuten wird der ausgefallene braune Feststoff abfiltriert und verworfen. Das wässrige Filtrat wird mit Äther gewaschen und bis p„ 3,8 angesäuert. Der erhaltene Feststoff v/ird filtriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und der. ... "Rückstand in Methanol aufgenommen. Der durch Zusatz von Äther ausgefällte Feststoff wird in Methanol gelöst, worauf mit einer verdünnten Lösung von Natriummethylat in Methanol der p_H-Wert auf 9,7 erhöht wird. Nach weiteren 13 Minuten wird mit 2-Äthylhexansäure ein p^-Wert von 7,3 eingestellt und die Lösung mit Äther versetzt, worauf sich die genannte Cephalosporansäure abscheidet.

C H N

C₁₉H₁₉N₅O₅S₂Na.2_;5H₂O: ber.: .43,18 4,39 13,25 '

gef.: 43,15 3,89 13,16.

Beispiel 6

1-r- (P-Mandelamid ο )~3- (4,5-dimethy1-1,2,4-tr iaz ol-3-yl-thi ome tbyl) · 3-cephem'-4-car bon säure

Gemäss" Beispiel 1, Absatz 1, wird 3--Mercapt0-4,5*-d!methyl^

zu
1,2,4-triazol /7-ArainQ-3-(4,5-dimethyl-l,2,4

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methyl)-3-eeph.em-4-carbonsäure umgesetzt.. Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 3 mit Succinimidester acyliert. Hierzu wird das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden gerührt, filtriert und in einen grossen Überschuss Äther gegossen. Der'erhaltene

die Lösung

Feststoff wird abfiltriert, ⁱⁿ Chloroform gelöst und/mit Was- · ser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung eingeengt, wobei sich die mit einer O-Tetrahydropyranylgruppe geschützte Verbindung abscheidet. 3,0 g (5,36 mMol) dieser Verbindung werden in 35 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 15 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid der genannten Cephalosporansäure ab. Pp. UO⁰C (Zersetzung).

	C	5	H	12	N
46	,60	5	,15	12	,35
46	,85	,27	,28

^C20^H21^N5°5^S2'^HC1'^H2^0:

gef.:

Beispiel 7

7-(D-Mandelamido)'-3-(4-methyloxazol-2-yi-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ·

Gemäss Beispiel 1 werden 7-ACS, 2-Mercapto-4-methyloxazol und D-o^-Dichloracetylmandeloylchlorid zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Die Säure wird mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexylat in Äthanol in das Natriumsalz umgewandelt und so

gereinigt.

CH N

C₂₀H₁₈N₅O₆S₂K.2_f5H₂O:; ber.r 44,11 4,26 7,42'

'gef.: 44,15 4,22 7,44

209 831/11 37

Beispiels

7-(D-Mandelamido )-3-(3-methy 1-1,2, 4-thiadiazol-3-yI-tMQmeth.yl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 wird 7-Amino-3-(3-inethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure hergestellt und mit D-Oi'-Dichloracetylmandeloylchlorid umgesetzt, jedoch wird eine 5prozentige Natriumbiearbonatlösung verwendet ,und die Reaktionszeiten bei der Acylierung werden verdoppelt. Zur Reinigung wird die Verbindung in Aceton gelöst und mit einem 12fachen Überschuss von Petroläther verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert,, in Äthylacetat gelöst und von unlöslichen Bestandteilen getrennt. Beim Einengen wird die genannte Cephalosporansäure erhalten. Fp. 104 C (Zersetzung).

	ber.:	48	C	4	H	N	71
O₂:	gef.:	48	,20	4	,21	10,	75
		,24	,17	10,

Beispiel 9

7-(D~Mandelamido)-3-(pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3--cepheni-4^-carbonsaure
Gemäss Beispiel 1 wird mit 2-Mercaptopyrazin die .genannte Cephalosporansäure hergestellt. Fp. 125 C (Zersetzung).

CHN

C₂ QH₁₈N₄O₅S₂.1/2H₂O:. ber.·: 51,38 4,09 11,98

gef.: 51,79 3,90 11,93

Beispiel 10

7_( p-Mandelamido)--3-(pyrimidin~4--yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 wird mit 4-Mercaptopyrimidin die genannte Cephalosporansäure hergestellt, Fp· 165 bis 170⁰C (Zersetzung)

2 0983171 137

C H ' .K

1/2 H₂Q; ber.: . 51,38 4,09 11,58 gef,: 51,29 4,29 11,48

Beispiel 11

cephem-4-car "bonsäure

Gemäss Beispiel 1 wird mit 3-Mercapto-5-methyl-l,2,4-triazol die genannte Cephalosporansäüre hergestellt, jedoch wird die Acylierung sreaktion bei 0 G durchgeführt. Das Natriumsalz wird geraäss Beispiel 2 mit Natriummethylat hergestellt.

C HN

C₁₉H₁₈N₅O₅S₂Na.2H₂O: ber.: 43,93 4,27 13,48 .

- gef.: 43,55 3,92 13,02

Beispiel 12

7-(D-Mandelamlao)-3-(thiazol~2-yl-thioraethyl)-3-cephem-4--earhonsäure .

Gemäss Beispiel 1 werden 7-ACS, 2-Mercaptothiazol und D-£>!-Di-. chloracetylraandeloylchlorid zu der genannten Cephalosporansäure und deren Hatriumsalz umgesetzt. Fp. (Ifatriumsalz) 160 bis I64 C (Zersetzung).

C H . N

C₁₉H₁₇N₅O₅S₅Na.1/2H₂O: ber.: 46,15 3,46 8,50

gef.: 46,11 3,36 8,24.

B e i s ρ i e 1 13

T- (D-Mandel amido )-3-*(5-methyl-l, 3 _t4-oxadiazol-2^yl-thiomethyl)-3-cephem^4^carbonsäure ,

Gemäss Beispiel 1 werden 7-ACS, 2"-Mercapto^5«methyl*l,3,4-oxa- , und INä.-DichloraeetylmandelöylQhlQrid zu. der genannten

Cephalosporansäure umgesetzt. Die freie Säure wird an Silicagel mit einem 3prozentigen Gemisch von Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel Chromatographiert und so gereinigt. Das Natriumsalz wird mit einer lösung von Natriummethylat in Methanol hergestellt. Fp. 240⁰C (Zersetzung).

CH N

^c19^H17^li4°6^s2^Fa*^H2^0: ber.: 45,41 3,81 11,15

gef.: 45,73 3,93 11,23.

Beispiel 14

7~(I)-Mandelamido)-3-(5-meth.ylthiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 werden 7r-ACS, 2-Mercapto-5-methylthiazol und D-et-Dichloräcetylniandeloylehlorid zu der genannten Cephalosporansäure und deren Natriumsalz umgesetzt. Pp. (Natriumsalz) 165 Ms 17O⁰C (Zersetzung). -

C H N

C₂₀H₁₈N₅O₅S₅Na₄H₂O: ber.: 46,41 3,89 8,12

gef.: 46,26 3,70 7,91

Beispiel 15

7-(D-Mandelamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl·)-3-cephem-4-carbonsäure - .

Gemäss Beispiel 1 wird mit 5-Mercapto-l-methyltetrazol die genannte Cephalosporansäure und deren Natriumsalz hergestellt.

Fp. 154 bis 157°C (Zersetzung).

C H N

C₁₈H₁₇N₆O₅S₂Na, 1/2 H₂O: ber.,: 43,81 3,68 17,03

gef.: 44,04 4,05 16,96.

99.83-1/ 1 137

Beispiel 16

-7-(D-Mandelamido)-3-(3-methylisottiiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 werden 7-ACS, 5--Mercapto-3-methylisothiazol und D-y-Dichloracetylmandeloylchlorid zu der genannten Cephalo-^ sporansäure umgesetzt. Wach eh.romatograpnisch.er Reinigung gemäss Beispiel 1 wird das halbfeste Reaktionsprodukt mit Natriummethylat gemäss Beispiel 2 in das Natriumsalz umgewandelt.

	46	C	3	H	8	N
ber. :	46	,41	3	,89	7	,11
gef.:	,18	,51	,89.

	42	C	4	H	7	N
ber.:	42	,29	. 3	,11	. 7	,79
gef.:	,10	,22	,08

Beispiel 17

7-(D-Mandelamldo) -3-(isothiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4— car "bonsäure

Gemäss Beispiel 1 wird mit 5-Mercapto-isothiazol die.genannte Cephalosporansäure hergestellt. Hieraus wird das Natriumsalz mit einer lösung von Natriummethylat in Methanol und durch Zusatz von Äther hergestellt. Fp. 197 C (Zersetzung).

C₁₉H₁₇N₅O₅S₅Na.3H₂O:

Beispiel 18

7-(D-Mandelamido)--3-(thien-2-yl-thiomethyl)-3"-cephem-4-carT3onsäure

Gemäss Beispiel 1 wird mit'2-Mercaptothiophen die genannte Cephalosporansäure hergestellt. Das Natriumsalz wird mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol und durch Zusatz von Äther hergestellt.

209 831/1137

C H N

_20182551/2 H₂O: ber.: 48,67 3,68 5,6ö

gef.: 48,71 3,72 5,48

Beispiel 19

7~(D-Mandelamido)-3-(3-methylthiQ-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Gemäss Beispiel 1 wird mit S-Mercapto-^-methylthio-l,2,4-thiadiazol die genannte Cephalosporansäure hergestellt. Fp. 103°C (Zersetzung).

CHN-

C₁₉H₁₈N₄O₅S₄.1/4 C₅H₀O: ber.: 45,15 4,28 10,65

gef.: 44,96 3,84 10,29

Beispiel 20

7-(D-Mandelamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2--yl-thiomethyl)-3- ce ph.em-4-c ar bonsäure - ·

Gemäss Beispiel 2 wird mit 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol die genannte Cephalosporansäure und deren Natriumsalz hergestellt. Fp. 170 Ms 19O⁰C (Zersetzung).

CH N

C₁₉H₁₇N₄O₅S₅Na^₂O: ber.: 44,01 4,08 10,80

gef.: 44,33 3,79 10,80.

B e i s ρ i e 1 21

7-(D-Mandelamido)-3~(2-trifluormeth.yl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Gemäss Beispiel 2 wird mit S-Mercapto^-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol die genannte Cephalosporansäure hergestellt, jedoch wird das Reaktionsgemisch nur 12 Stunden, erwärmt und die gewünschte Verbindung aus der sauren Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach kurzem Trocknen wird die.Chloroformlösung ste-

2 09 8 31/"1

*- 19 -

hengelassen, worauf die Cephalosporansäure auskristallisiert. ¹Pp; 178⁰C (Zersetzung).

C H N

C₁₉H₁₅F₅I₄O₅S₃.1/2 H₂O: ber.: 42,14 2,98 10,35

gef.; 41,93 2,68 9,97

B e i s ρ i e 1 22

7-(D-.Mandelafflido)-3-(2--iiiethyl-l,2_>4-triaz,ol-3-.yl-thiQmethyl)-3-cephem~4-carbonsäure · "

Gemäss. Beispiel 1 wird mit 3-Mercapto-2-methyl-l,2,4-triazol die genannte Cephalosporansäure und deren latriurnsalz hergestellt, jedoch wird das Reactionsgemisch bei der Zugabe des Säurechlorids mit lOprozentiger Natronlauge auf einem Pjj-Wert von ungefähr 5 gehalten.

C₁₉H₁₈I₅O₅S₂Na.2H₂O-0,1 C₄H₈O₂: CH N

ber.: 43,93 4,27 13,48

gef.: 44,51 3,99 13,08.

Beispiel 23

7-(D-Mandelamido)-3-(4-äthyl-l,2,4-triazol-3-yl~thiomethyl)-3--cephem-4-»carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 wird mit 4-Äthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol die genannte Cephalosporansäure und deren Natriumsalz hergestellt.

CHN C₂₀H₂₀N₅O₅S₂Na.1,5H₂O: ber.: 45,80 4,42 13,35

' - gef.: 45,93 4,16 13,10.

Beispiel 24

Gemäss Beispiel 1 werden äquivalente Mengen von 2-Mereaptp-1,3.»4-^ίι1.α43.9,ζο1, 2-Mercapto-l,3,4-oxadiazol, 3-Mereapto-5-

2-Äthyl-3-mercaptp-rl,2_f4~triazol, 2Ö9S31/T137 '

3-Mercapto-4,5-diäthyl-4H-l,2,4-triazol bzw. 5-Mercapto-lH-tetrazol zu folgenden Cephalosporansäuren umgesetzt:

3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl-thiometliyl )-7-(D( - )-mandelamido)-. 3-cephem-4-carbonsäure,

-3-(l,3,4-Oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(")-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-(5-Äthyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiometiiyl)-7~(D(-)-mandelamido)-

3-cephem-4-carbonsäure, '

3-( 2-lthyl-l, 2,4-triazol-3-yl-thiometliyl )-7-(D(-)-mandelamido )-

3-cephem-4-car"bonsäure,
3-(4,5-Diäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl-thioraethyl)-7-(D(-)-man-

delamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
3-(lH-Tetrazol-5-yl-thiomethyl)-7-(l)(-)-mandelaniido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 25

Gemass Beispiel 1 werden äquivalente Mengen von geeigneten heterocyclischen Thiolverbindungen zu den folgenden Cephalosporansäuren umgesetzt:

3-(l,5-Dimethylimidazol-2-yl-thiomethyl)-7~(D(-)-mandelamido)~ 3-cephem-4-carbonsäure, .

3-(0xazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäure, ■

3-(5-Methyloxazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-

cephem-4-carbonsäure,
3-(Imidazol-2-yl-thiomethyl)-7-(ΰ{-)-mandelamido)-3-cephem-4-

carbonsäure,
3-(4-Methylimidazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamidQ)-3-

eephera-4-carbonaäure, >

V 2 0 98 31/113 7

3-(5-Methylimidazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-

3-cephem-4-carbonsäure,
3-(4,5-Dimethylimidazol-2~yl-thiomethyI)-7-(D(-)-mandelamido)-

3-cephem-4-carbonsäure,
3-(4,5-DimethylthIazol-2-yl-tMomethyl)-7-(D(-)-niandelaraido)-

3-cephem-4-carbonsäure,
3-(2-Thiazolin-2-yl-th.ioraethyl)-7-(D(-)-niandelaniido)-3-cephem-

4-carbonsäure,
3-(2-Iraidazolin-2-yl-.thiomethyl)-7-(D(-)-niandelamido)-3-cepheni-

4-carbonsäure, - ' -

3-(5-Äthyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelami-

do)-3-cephem-4-carbonsäure,
3-(l-Äthyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-niandelamido)-

3-cephem-4-carbonsäure,
3-(l-Butyl-lH-tetrazol~5-yl-thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-cephera-4-carbonsäurer

Beispiel 26

Gemäss Beispiel 1 werden äquivalente Mengen von 1-Methyl-lH-l,2,4-triazol-5-thiol, l-Phenyl-3-raethyl-lH-l,2,4-triazol-5-thiol, l-Äthyl-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol, 3-Phenyl-5-mercapto-1,2,4-triazol, 4-Äthyl~3-mercapto-5-methyl-l,2,4-triazol, 5-Äthyl-3-mercapto-4-methyl-l,2,4-'fcria2ol, l-Benzyl~lH-tetrazol-5-thiol, l-Propyl-lH-tetrazol-5-thiol bzw. 1-Phenyl-lH-tetrazol-5-thiol zu den entsprechenden 3-(heterocyclisch substituierten-Thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt. ·

209831/1137

Beispiel

G-emäss Beispiel 1 v/erden äquivalente Mengen der nachstehenden, heterocyclischen Thiolverbindungen zu dem entsprechenden 3-(heterocyclisch substituierten-Thiomethyl)-7-(D(-)-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt. 2-Mercapto-5-phenyl~l,3,4-oxadiazol, 2-Mercapto-5-propyl-l,3,4-oxädiazol, 5-Benzyl-2-mercapto-l_f3,4-oxadiazol, 2-Mercapto-5-phenyl-l,3,4-thiadiazol, 5-Benzyl-2-mercapto-l,3,4-thiadiazol, 3-Mercapto-5-methyl-l,2,4-thiadiazol, 3-Mercapto-l,2,4-thiadiazol, 5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol, 5-Mercapto-3-pheny1-1,2,4-thiadiazol, 2-Mercaptopyrimidin,
2-Mercapto-4-methylpyrimidin, 2-Mercapto-sym.-triazin, 2-Mercapto-4-methyl-sym.-triazin, 3-Mercapto-asym.-triazin, 5,6-Dimethyl-3-niercapto-asyni.-triazin, l,5-Diniethyl-3-niercaptopyrazol, 3-Mercaptopyridazin,
6-Brom-3-merc aptopyridaz in, 3-Mercapto-6-methylpyridazin, 2-Mercaptopyridin, 4-Mercaptopyridin, 2-Mercapto~6~methylpyridin, 2-Mercapto-5-nitropyridin.

2 O 9 8 3 1 / Λ ä 3 r? ■;

Beispiel 2ö

Geraäss Beispiel 2 werden äquivalente· Mengen von

7-(3,4-Diehlormandelamido)-cephalosporansäure, 7-(4-Methylmandelamido^cephalosporansäure, 7-ⁱ-(3,4-Dimethoxymandelamido)-cephalosporansäure, 7-(4-Isopropylmandelamido)-cephalosporansäure, 7-(4-Brommandelamido)-cephalosporansäure, 7-(3-E¹IuOrmandelaniido)-cephalosporansäure, 7-(4-Nitromandelamido)-cephal ο sp or ansäure, 7- (2-Chlormandelamido )-cephalosporansäure, 7-C4-Aminomandelamido)-cephalosporansäure bzw. 7-(3-Trifluormethylmandelamido)-cephalosporansäure und 3-Mercapto-5-

au den
methyl-l,2,4-triazol / entsprechenden 7-(suTDstituierten-Mandelamido)-3-(5-raeth.yl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cepliem-4-car'bonsäuren umgesetzt. '

Beispiel 29

einem In einem 250 ml Rundkolben, der mit/CaIciumsulfattrockenrohr und magnetischem Rührer ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 0,01 Mol IT-tert.-Butoxycarbonyl-L-methionin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran auf einmal mit einer äquivalenten Menge von festem Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt« Nach 30minütigem

mit . ·

Rühren wird die Lösungveiner äquivalenten Menge der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung in Tetrahydrofuran ■· versetzt. ' ' ' " '\ Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis die Umsetzung beendet ist, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ·, abdestilliert und der Rückstand in einem Lösungsmittel, wie Ithylacetat oder. Äther^ gelöst* Das erhaltene feste Imidazolsalz der geschützten Methionyl-Cephalosporin-Verbindung wird abfiltriert, in einem Gemisch aus Methanol und Aceton gelöst _f> und dureh Rühren mit Überschüssigem Amberlite IR-120H-Ionen-" - ' ■ "ί 209031/1137

2182575

austauscher, der vorher mit Methanol gewaschen wurde, von Iraidazol "befreit. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und das PiI-trat eingeengt. Hierbei wird 7~(0-tert.~Butoxycarbonyl-L- ■ methionyl-D-mandelamido)-3-(5-methyl-l,2,^-triazol-^-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

einem In einem eisgekühlten 100 ml Rundkolben, der mit/Calciumsulfattrockenrohr und magnetischen Rührer ausgerüstet ist, werden 30 ml' Trifluoressigsäure auf einmal mit 0,005 Mol der vorstehen-^ den, festen Verbindung versetzt, Nach lstündigem Rühren wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur gebracht. Etwa die Hälfte der Trifluoressigsäure wird un^er vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende Lösung unter kräftigem Rühren in ,400 ml wasserfreien Äther gegossen. Das erhaltene Trifluoracetat der 7-(O-L-Methionyl-D-mandelamido)-3-(5-methy1-1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert. Der Peststoff wird in einem Gemisch aus Wasser und Aceton gelöst und das Aceton unter vermindertem Druck weitgehend abdestilliert. Der erhaltene ......Niederschlag wird.abfiltriert, das Piltrat in einem eisgekühlten Kolben gerührt und mit 5 prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf einen p^-Wert von ungefähr 4,0 bis 4,5 gebracht. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich die Verbindung als weisser Niederschlag ab.

Die Verbindung kann auch dadurch hergestellt werden, dass eine wässrige Lösung des Trifluoracetats mit einer 25prozentigen Aufschlämmung vom Amberlite. LA-1-Ionenaustauscher in der Acetatform in Methylisobutylketon oder mit Amberlite, IR-45-Ionenaustauscher, der vorher mit Aceton gewaschen wurde, gerührt

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Beispiel 30

Geinäss Beispiel 29, Absatz !,wird 7-(D(-)-Mandelamido)--3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure bzw. Octansäure, die vorher durch Umsetzen mit N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert wurden, zu den entsprechenden 7-(0-Alkanoyl-D(-)-mandelami-do)-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 31

Geinäss Beispiel 29 werden äquivalente Mengen von N-tert.-Butoxycarbonylglycin, N-tert.-But~xycarbonylalanin bzw. N,N'-Bis-(tert,-butoxycarbonyl)-lysin zu den entsprechenden 7-(0-Acyl-D-mandelamid ο)-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 32

Gemäss Beispiel 29 wird eine äquivalente Menge von N-tert,-But oxycarbönyl phenylalanin zu 7-(0-Phenylalanyl-D-mandelamido )-3-(5-methyl-i;2V4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Beispiel 33

Gemäss Beispiel 29 wird eine äquivalente Menge von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-asparaginsäure-ß-tert.-butylester zu 7-(0-L-Asparaginyl-D-mandelamido)-3-(5-methyl-l,.2,4-triazol-3_yl_thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäüre umgesetzt.

2 0 9 8 31/113 7

Die Glutaminsäureverbindung wird auf dieselbe Weise hergestellt.

Beispiel 34

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird mit einer äquivalenten Menge von Azidoessigsäure 7-(0-Azidoacetyl-D-mandelamido)~3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure hergestellt,

Durch Reduktion der Azidogruppe mit einer vorreduzierten Suspension eines 5prozentigen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators in Methanol, das 5 Prozent konzentrierte Salzsäure enthält, wird die Glycinverbindung erhalten. Diese kann auch gemäss Beispiel 29 mit N-tert.-Butoxycarbonylglycin hergestellt werden.

B e i s ρ i e 1 35

Gemäss Beispiel 29 wird eine äquivalente Menge von N-tert.-Butoxycarbonyl-^^-dimethylthiazolidin^-earbonsäure zu 7-(0-Cysteinyl-D-mandelamido)-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt«

Beispiel 36

Gemäss Beispiel 29 wird eine äquivalente. Menge von N-tert,- . Butoxycarbonyl-0-( 2,2,2-trifluor-1-benzyloxycarbonylaminoäthyl )-L-serin zu 7-(0-Seryl-D-mandelamido)-3-(5-methyl-l, 2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Die Threoninverbindung wird auf dieselbe Weise hergestellt.

Beispiel. ~ 37

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird eine äquivalente Menge von Methoxyessigsäure zu 7-(0-Methoxyacetyl-mandelamido)-3-(5-methyl-l_f2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure umgesetzt«

209831/1137

Die Äthoxyacetyl-, Propoxypropionyl- und Methoxybutyrylverbindungen werden auf dieselbe/Weise hergestellt.

Beispiel 38

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird die in Beispiel 23 erhaltene Verbindung mit Chloressigsäure zu 7—(O-Chloracetyl-D-mandelämido)-3-(4-äthyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Die entsprechenden Chlorpropionyl-, Bromacetyl- und Chlorbutyrylverbindungen werden auf dieselbe Weise hergestellt. "

B e i s ρ i e 1 39

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird die in Beispiel 12 erhaltene Verbindung mit Methylthioessigsäure zu 7-(O-MethyIthiοacetyl-D-mandelamido)-3-(thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. " .

Die entsprechenden Athylthioacetyi- und Methylthiobutyryl-Verbindungen werden auf dieselbe Weise hergestellt.

'·■■■■ ■ ■ · ■ ι

Beispiel 40

Gemäss Beispiel 1 wird 2-Mercaptoimidazol als Ausgangsverbindung verwendet, und gemäss Beispiel 29, Absatz 1, das erhaltene Produkt mit Phenoxyessigsäure zu 7-(0-Phenoxyacetyl-D-mandelamido)-3-(imidazol-2-yl-thiomethyl)-3-eephem-4-carbonsäure
umgesetzt.

Beispiel 41

Gemäss Beispiel 1 wird 2-Mercapto-5-äthyloxazol als Ausgangsver-. bindung verwendet, und gemäss Beispiel 29, Absatz 1, das erhaltene Produkt mit ß-Allyloxypropionsäure zu 7-(0-AlIyIoxypropiο-

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nyl-D-mandelarnido)-3-(5-äthyloxazol-2-yl-thiomethyl)-3-cepbom-4-carbonsäure umgesetzt.

Beispiel 42

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird eine äquivalente Menge von O-(2,2,2-Trichloräthdxycarbonyl)-glykolsäure mit der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung umgesetzt. Die erhaltene Zwischenverbindung wird mit Zinkstaub in Eisessig zu 7-(0-Glykoloyl-D-mandelaaiido)-3-(5-methy1-1,2,4-triazol-3-yl-thiome thyl )-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Beispiel 43

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, wird eine äquivalente Menge von Cyanessigsäure zu 7-(0-Cyanacetyl-D-mandelamido)-3-(5-methyll,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

B e i s ρ i· e 1 44

Gemäss Beispiel 29 wird eine äquivalente Menge von tert,-Butoxycarbonyl-propionsäure zu 7-(0-Carboxypropionyl-D-mandelamido)~ 3- (5-methyl-l, 2,4-triazol-3-yl-thi ome thyl )-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Die entsprechenden Carbalkoxypropionyl-Verbindungen werden aus Carbalkoxypropionsäure-Derivaten hergestellt.

B e i-s ρ i e 1 45

3~(3,4-Dimethy 1-1,2,4~triazol-5-yl-thiome thyl )-7-( D-2-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-oarbonsäure Eine Lösung von 4,2 g (0,05 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser wird mit 6,8 g (0,025 Mol) 7-ACS, 50 ml Wasser und 25 ml Aceton versetzt, Die erhaltene Lösung wird auf 45 C erwärmt,

209831/1137

worauf eine Lösung von 5,0 g (0,038 Mol) 3,4-Dimethyl~5-mercapto-1,2,4-triazol in 50 ml Aceton und 10 ml 5prozentiger. Natriumbicarbonatlösung zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht, bis die Umsetzung beendet ist. Dies kann am Verschwinden der Aeetoxy-CO-Bande im Infrarotspektrum festgestellt werden. Während dieser Zeit wird.der. p^r Wert auf ungefähr 7,6 gehalten. Hierauf wird die Lösung auf 10 C abgekühlt und mit 3 η Salzsäure auf p„ 3,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 60 Prozent 3-(3,4-Dimethy1-1,2,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-7-amino-3-cephem~4-carbonsäure.

Zu einer auf -10⁰C abgekühlten Lösung von 2,26 g (0,013 Mol) D-tf-tert.-Butoxycarboxamido-phenylessigsäure und 1,4 ml ^f

. wasserfreiem

(0,013 Mol) Triäthylamin in 50 ml/Tetrahydrofuran werden innerhalb von'10 Minuten unter Rühren 1,5 ml (0,013 Mol) Chlorameisensäureisobutylester gegeben. Zu dieser Lösung wird bei -10⁰C eine gekühlte Lösung.des Triäthylaminsalzes des genannten 7-ACS-Derivats getropft, das vorher durch Zugabe von 1,5 ml (0,013 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 5,0 g (0,013 Mol) der 7-ACS in 40 ml 50prozentigem, wässrigem Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird .1 Stunde bei O⁰C und weitere 1 1/2 Stünden bei Raumtemperatur gferührt.

abdestilliert ''.

Hierauf wird das Tetrahydrofuran, Λ ., das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase gekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 3 η Salzsäure bis p„ 3 angesäuert. Anschliessend werden die Phasen getrennt und die

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wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der vereinigten.und getrockneten organischen Phasen wird ein Peststoff erhalten, der mit Äther-Petrolather digeriert und aus Methylenchlorid-Äther zur reinen tert.-Butoxyearbonyl-Ver-"bindung umkristallisiert wird. .

65 ml gekühlte Trifluoressigsäure werden mit 6,5 g der erhaltenen Verbindung versetzt und bei O⁰C gerührt. Hierauf wird die Lösung in einen grossen Überschuss von Äther gegossen und

^ das ausgefallene Trifluoracetat abfiltriert. Dieses kann auch

die
dadurch isoliert werden, dass/überschüssige Trifluoressigsäure abdestilliert und der Rückstand mit Äther digeriert wird.

5,3 g des Trifluoracetats werden in 25 ml Wasser gelöst und mit 15 g eines Polystyrol- Amin-Ionenaustauschers (z.B. Amber lite IR-45) versetzt. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ionenaustauscher abfiltriert und die wässrige Lösung gefriergetrocknet. Dabei wird die genannte Cephalosporansäure erhalten. · · -

In einem anderen Verfahren zum Herstellen

Verbindung

das Trifluoracetat in Wasser gelöst, mit Methylisobutylketon versetzt und unter Rühren mit Tri-n-butylamin auf p„ 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon und Äthylacetat gewaschen und getrocknet.

C H If -

C₂₀H₂₂N₆O₄S₂.1,5H₂Oi ber.: 47,89 5,02 16,75;

gef.: 48,03 4,66 16,75

0^831/1137

■Β e -i- s ρ* i" e 1 46

7-(D-2-Aminophenylaeetamido)-3-(3-methylthio-l_> 2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure Geraäss Beispiel 45, Absatz 1, wird 5-Mercapto-3-methylthio-1,2,4-thiadiazol zu 7-i^ino-3-(3-methylthio-l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)--3-cep]iem-4-earbonsäure umgesetzt.

Eine gekühlte Lösung von 5,02 g (0,02 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-2-pheny!glycin und 2,3 g (0,02 Mol) N-Hydroxysuccinimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4,12 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Hach 7stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Eiltrat eingedampft, wobei der Succinimidester erhalten wird.

Eine gekühlte Lösung von 6,87 g (0,017 Mol) der 7-Aminocephem-Verbindung und 5,1 ml iriäthylamin in 120 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 6,32 g (0,018 Mol) Succinimidester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ansehliessend in 250 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird auf p„ 2 gebracht, worauf sich die tert.-Butoxycarbonylgeschützte Verbindung abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Die erhaltene Verbindung wird 5 Minuten mit kalter Trifluoressigsäure behandelt und.dann gemäss Beispiel 45 unter Verwendung von Tributylamin isoliert. Dabei wird das zwitterionische, .Titelproduicfc erhalten^ Pp. 150⁰C (Zersetzung)·

209831/1137

	- 32	—	C	4	H	13	Ή	2162575
		,25	3	,01	13	,27
ber. :	43	,28		,8		,30
gef.:	43

^C19^H19^N5°4^S4-^H2^O:

Beispiel 47

7-( D-Qf-Aminophenylacetamido )-3-(5-niethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-earbonsäure ■ Eine Lösung von 1,82 g (3,59 mMol) 7-(D-jy-tert.-Butoxycarboxamidophenylacetamido)-cephalosporansäure /j. L. Spenser et_ al. , J. Med. Chern.; Bd. 9 (1966), S, 746_7 und 0,50 g (3,78 mMol) 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol /~J. Sandström und I. Wennerbeck, Acta. Chem. Scand., Bd. 20 (1966) S. 57_/ in 33 ml Phosphatpuffer (p_H 6,2), der 0,315 g (3,78 mMol) Bicarbonat enthält, wird 23 Stunden auf 57 C erwärmt. Die milchige Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird in Eis gekühlt, mit Äthylacetat überschiehtet und mit 3 η Salzsäure bis p„ 2,0 angesäuert. Hierauf wird die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten, mit Magnesiumsulfat getrockneten,organischen Phasen werden unter vermindertem J)ruck eingeengt. Hierbei werden 0,79 g (38 Prozent der Theorie) der freien Säure des genannten tert.-Butoxycarboxamidophenylacetamido-cephalosporins erhalten. 0,5 g des Rohprodukts werden in 5prozentiger, wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und aus dieser durch Ansäuern wieder ausgefällt. Hierbei werden 0,22 g der freien Säure als fast farbloser Niederschlag erhalten. Pp. 16O⁰C (Zersetzung).

Das Natriumsalz . wird dadurch hergestellt, dass eine Lösung der freien Säure in Isopropanol mit einer Lösung von etwas über-

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schüssigem Natrium-2-äthylhexylat in Isopropanol versetzt wird.

0,22 g des vorstehend erhaltenen tert.-Butoxycarbonyl-Derivats werden in 3 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird überschüssige Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene glasige Rückstand mit Äther digeriert.

Hierbei werden 77 mg des Trifluoracetats der genannten Cephalo-

(Paraffinöl) sporansäure erhalten. IR-Absorption / : 5,65 ji (ß-Lactam).

77 mg des Trifluoracetats werden in 3 ml Wasser gelöst und durch 2stündiges Rühren bei Raumtemperatur mit 3 ml einer 25prozenti~ gen Aufschlämmung von Amberlite LA-1-Ionenaustauscher in der Acetatform in Methylisobutylketon in die zwitterionische Form überführt. Nach Trennen der Phasen wird die wässrige Phase bei 30 C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4 7 rag der genannten Cephalosporansäure erhalten werden. Fp. 16O°C (Zersetzung);

(Paraffinöl)
IR-Absorption / : 5,65 p. (ß-Lactam).

CHN C₁9H₁₉N₅O₄S₃.H₂O: ber.: 46,05 4,27 14,13

gef.: 46,12 4,51 14,14

Beispiel 48

7-(2-Aminophenylacetamido)-3-(l-butyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 7-Amino-3-(l-butyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 70prozentiger Ausbeute hergestellt.

cephem Zu einer gerührten Suspension von 0,04 Mol dieser 7-Amincfverbindung in 80 ml Methylenchlorid werden bei 5⁰C langsam 10,9 ml

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(0,08 Mol) Triäthylamin getropft. Unmittelbar darauf wird eine Lösung von 16,7 g (0,04 Mol) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin-2,4-dinitrophenylester in 20 ml Methylenchlorid zugegossen. Nach 16 bis 18stündigem Stehen bei 25°C wird das Me-

höchstens ₀

thylenchlorid bei / 20 C unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Äthylacetat versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 100 ml 1 η Salzsäure gewaschen, die organischen Phasen werden getrennt und getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wird 7-N-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido-3-(l-butyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die Säure wird 20 Minuten mit gekühlter Trifluoressigsäure (1 : 10, Y/Y) umgesetzt und so in die Aminoverbindung umgewan-

die

delt. Hierauf wird/überschüssige Trifluoressigsäure in der Kälte abdestilliert und der Rückstand mit Äther digeriert, wobei das Trifluoracetat als farbloser Peststoff erhalten wird. Das Salz wird in wenig Wasser gelöst, das mit einem Tropfen konzen- * trierter Salzsäure versetzt wurde, und von unlöslichen Bestandteilen getrennt. Anschliessend wird das FiItrat auf^ p„ 3_t9 gebracht und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Pp. 160 bis 170⁰C (Zersetzung).

Beispiel 49

7-(D-2-Aminophenylacetamido )-3-( thien-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure . . ·

Geinäs8 Beispiel 45 wird 2-Mercaptothiophen zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Pp. l63 bis 167°C (Zersetzung)..

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CHN

C₂QH₁₉N₅O₄S₃.1,5H₂O: her.: ' 49,16 4,54 8,60

gef.: 4ö,97 4,19 8,63,

Beispiel 50

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(4-methyloxazol-2-yl-thiomethyl)-5-eephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2—Mercapto-4-methyloxazol zu der genanneine ten, zwitterionischen Cephalosporansäure umgesetzt, jedoch wird /

lösung
Ammoniak/anstelle von Tributylamin verwendet. Fp. 195 his 200 C

(Zersetzung).

CHN

C₂₀H₂₀N₄O₅S₂.1/2 H₂O: her.: 51,16 4,51 11,93

gef.: 51,18 4,67 11,55

Beispiel 51

7- (D-2- Aminophenylace tamido )-3- ( 4-me thy It hiaz ol-2-yl-thi ome thyl-)-3-cephem-4-carhonsäure ·

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mereapto-4-methylthiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 145 bis 149°C (Zersetzung). -

CH N

C₂₀H₂₀N₄O₄S₃-H₂O: her.: 48,75 4,48 11,33

gef.: 48,75 4,36 10,96

Beispiel 52

7-(D-2-Aminophenylacetaraido)-3-(5-niethylthiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto-5-methylthiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, worauf die zwitterionische Verbindung mit Tributylamin isoliert wird. Fp. 152 bis ⁰ (Zersetzung).

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CHN

C₂₀H₂₀N₄O₄S₅.H₂O: ber.: 48,57 4,48 11,33

gef.: 48,35 4,29 11,12

Beispiel 53

7-(D-2-Aminophenylacetaffiido)-3-(thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercaptothiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, die hierauf mit Tributylamin'isoliert wird. Pp. 148 bis 152°C (Zersetzung)

C HN C₁₉H₁₈N₄S₅-H₂O: ber.: 47,49 4,19.. 11,66

gef.: 47,21 4,02 11,41

Beispiel 54

7-(D-2-Aminopheny!acetamido)-3-(isothiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss Beispiel 45 wird 5-Mercaptoisothiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, jedoch wird Natriumbicarbonat an-

o stelle von Tri-n-butylamin verwendet. Pp. 171 bis 176 C (Zer-

Setzung.	H₂O	ber.:	47	C	4	H	11	N
		gef.:	47	,48	4	,19	11	,66
^G19^H18^N4°4^S3'				,20		,61		,59
-

Beispiel 55

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(3-methylisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-oephem-4-carbonsäure Zu einer lösung von 10,0 g (0,056 Mol) 3-Methyl-5-bromisothiazol /Ä. Adams und R. Slack, J. Chem.. Soc, S,3061 (1959LT in

wasserfreiem
100 ml /Detranydrofuran wird innerhalb von 10 Minuten bei

ο ^von

-70 C eine Lösung einer äquimolaren Menge/n-Butyllithium in

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Hexan getropft. Nach lstündigem Rühren bei -70⁰C werden 1,8 g (0,056 Mol) Schwefelblüte zugemischt. Das Reaktionsgemisch wird unter weiterer Kühlung 2 1/2 Stunden gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet, wobei Lithium-5~mercapto-3-methyl-, isothiazol erhalten wird.

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 45 zu der genannten .

Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 157 bis 163°C (Zersetzung).

CH N C₂₀H₂₀N₄O₄S₃: ber.: 47,69 4,60 11,12

gef.: 40,04 4,28 10,96 ·

Beispiel 56

7-(D-2-Aminopheriylacetamido)-3-(2-thiazolin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto-2-thiazolin zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Die mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützte Verbindung wird~durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem 3prozentigen Gemisch von Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Die erhaltene Verbindung wird in Aceton gelöst und mit Petroläther ausgefällt.. Nach Abspalten der Schutzgruppe wird die zwitterionische Verbindung mit Tributylamin isoliert. Pp. >158°C (Zersetzung).

CHN C₁₉H₂₀N₄O₄S₃.3/4 H₂O: ber.: 47,69 4,53 11,71

gef.: 47,95 4,82 11,36

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Beispiel 57

7-(D-2-Aminopheny!acetamido )-3-( 1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 3-Mereapto-l,2,4-triazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 185 C (Zersetzung).

C H N

C₁₈H₁₈N₆O₄S₂-H₂O: ber.: 46,54 4,34 18,09

gef.: 46,69 4,35 17,77.

Beispiel 58

7- (D-2-Aminophenylacetamido)-3-(2-methyl-l, 2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss Beispiel 45 wird 3-Mercapto-2-methyl-l,2,4-triazol zu der

genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 220⁰C (Zersetzung).

C HN

C₁₉H₂₀N₅O₄S₂.1/2 H₂O:' ber.: 48,60 4,51 17,90

gef.: 48,82 4,42 17,78.

Beispiel 59

7-(D-2-Aminopheny lace tamido)-3-(4-methy 1-1,2,4-thiazol-3-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure .

Gemäss Beispiel 45 wird 3-Mereapto-4-methyl-l,2,4-triazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

C H-N

C₁₉H₂₀N₆O₄S₂.2H₂O: ber.: 45,96 4,87 16,92

gef.: 45,51 4,47 16,60.

Beispiel 60

7-( D-2-Aminophenylaoe tamido )-»3-( 5-methyl-l, 2,4-triazol-3-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss Beispiel 45 wird 3-Mercapto-5-methy1-1,2,4-triazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

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CH N

1,25 H₂O: Der*: 47,24 4,69 17,29

gef.: 47,39 4,81 16,80.

Beispiel 61

7-*(D-2~Aminophenylacetaniido)-3-(4-niethyl-5-trifluormeth.yll,2,4--triazol*'3-yl-thiomethyl)-3-cephiem-'4~carl3onsäure Gemäss Beispiel 45 wird 3-Mercapto-4-methyl-5~trifluormethyl-1,2,4-triazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

Pp. 162 bis 165°C (Zersetzung).

C H · . N

C_2OH₁₉P₃N₆O₄S₂.1,5H₂O: ber.: 43,24 3,99 15,13

gef.: 43,63 3,61 14,70.

Beispiel 62

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(4-äthyl-l_T 2,4-triaz ol-3-ylthiomethyl)-3-»cephem-4-carbonsäure Gemäss Beispiel 45 wird 4-Äthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

CH N

C₂₀H₂₂N₆O₄S₂.2H₂O: ber.: 47,05 5,13 . 16,46

gef.: 47,18 4,57 16,09.

Beispiel 63

7-(P-2-Aminophenylacetamido)-3-(l,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto«-l,3,4-oxazol zu der genannten zwitterionischen Cephalosporansäure umgesetzt, wobei tert.- ButyXamin anstelle von Tributylamin beim Abtrennen verwendet wird. Pp· 200⁰C (Zersetzung).

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- 40	—	C	H	11	15	N	2162575
	,44	4,	85	14	,04
46	,12	3,			,54.
46

^C18^H17^N5°5^S2^#H2^O:

gef.:

Beispiel 64

7- (D- 2-Aminophenylacet amido )-3-(5-me thy 1-1,3,4- oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbQnsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-oxadiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, jedoch wird die durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützte Verbindung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (3 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Fp. 24O⁰C (Zersetzung).

C H N

C₁₉H₁₉N₅O₅S₂.1,5 H₂O: ber.: 46,71 4,54 14,33

. gef.: 46,67 4,69 13,80

Beispiel 65

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-.ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss Beispiel 45 wird 5-Mereapto-3-methyl-l,2,4-thiadiazol

(Zersetzung).

zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 157°C

H N

C₁₉H₁₉N₅O₄S₅.3/4 H₂O: ber.: 48,60 4,63 12,87

gef.: 48,65 4,87 13,06

Beispiel 66

7-(D-2-Aminopheny!acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl )-3-cephem~4--carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 170°C (Zersetzung).

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CHN

C₁₈H₁₇N₅O₄S₃.H₂O: ber.: 44,89 3,55 14,54

gef.: 44,51 3,87 14,31.

Beispiel 67

7-( D-2-Aminophenylacetamido)-3-(5-äthyl-l,3 > 4-thiadiazol-3-yl-thiomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 5-Äthyl-3-mercapto-l,3,4-thiadiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, jedoch-wird tert.-Butylarain anstelle von Tributylamin verwendet« Pp. 158 bis

16O°C (Zersetzung). ' ·

C H N

C₂₀H₂₁N₅O₄S₅-H₂O: ber.: 47,14 4,55 13,74'

gef.: 46,96 4,33 13,71.

Beispiel 68

7-(D-2-Aminophenylacetam.ido)--3-(l-methyltetrazol-5-.yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 5-Mercapto-l-methyltetrazol zu der mit einer tert,-Butoxycarbonylgruppe geschützten Verbindung umge~ setzt, die durch Säulenchromatographie mit Silicagel und einem . Benzol-Aceton-Gemisch (4 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Die genannte Cephalosporansäure wird durch Abspalten der Schutzgruppe in lOminütiger Reaktion mit gekühlter Trifluoressigsäure erhalten. Fp. 210 bis 211⁰C (Zersetzung).

CHN

C₁₈H₁₉N₇O₄S₂.1/2 H₂O; ber.: 45,96 4,28 20,84

gef.: 46,30 4,49 20,08.

209831/1137

Beispiel 69

7-(D-2-Amin.ophenylace,tamido )-3-( pyrazin-2-yl-thioniethyl )-3-cephem-4— carbonsäure
Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercaptopyrazin zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 210 C (Zersetzung).

CHN C₂₀H₁₉N₅O₄S₂.1/2 H₂O: ber.: 51,49" 4,32 15,01

gef.: 51,45 4,24 14,69. ' .

"Beis'piel-70

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(4'-niethylpyrimidin~2-yl-thiomethyl)-3-oephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercapto-4-methylpyrimidin zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

C HN

C₂₁H₂₁N₅O₄S₂.1/2 H₂O:- ber.: 52,49 4,61 14,67

gef.: 52,82 4,56 14,71.

Beispiel 71

7-(D-2~Aminopheny!acetamido)-3-(pyrimidin-2-yl-thiomethy1)-3- cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 2-Mercaptopyrimidin zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt.

^c20^H1.9^N5⁰4^S2-^H2^0:

Beispiel 72

7-( D-2-Aminophenylacetamido )-3-( p.yrimidin-4-^>yl~thiomethyl )~3·- cephem~4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 45 wird 4-Mercaptopyrimidin zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt. Fp. 210°C (Zersetzung).

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	C	51	4	H	14,	N
ber.:	50,	71	4	,55	14,	73
gef.:	50,		,36	53

	49	C	5	H .	13	N
ber.:	49	,15	4	,06	12	,03
gef.:	,33	,83	,93

C H N

C₂₀H₁₉N₅O₄S₂.1/2 H₂O: ber.: 51,49 4,32 15,01

gef.: 51,98 4,15 14,65

Beispiel 73

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(5-n-butyl-l,3,4-thiadiazol-2--yl~ thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäss Beispiel 46 wird 5-n-Butyl-2-mercapto-l,3,4-thiadiazol zu der genannten Cephalosporansäure umgesetzt, jedoch wird-die Acylierung 30 Minuten bei 0°C und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Pp. 150 bis 151⁰C (Zersetzung.).

C₂₂H₂₅N₅O₄S₅-H₂O:

Beispiel 74

Gemäss Beispiel 47 werden die tert.-Butoxycarbonyl-Berivate der p-Chlor-ufc-aminophenylace tamido-, p-Hydr oxy- of-amino phenyl acetamido-, p-Nitro-of-aminophenylacetamido-, 3,4-Dimethoxy-iy-aminophenylacetamido-, 3-Trifluormethyl-(¥-aminophenyläcetamido-, (X,p-Diaminophenylacetamido- bzw. p-Methyl-of-aminophenylacetamido-cephalosporansäuren und 5-Methyl-3-mercapto-l,2,4-triazol zu den entsprechenden 7-(^-Amino-substituierten-phenylacetamido)-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 75

Gemäss Beispiel 45 werden 5.-Äthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, 2~Äthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, l-Äthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, 4,5-Diäthyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, 4-Äthyl-3-mercapto-5-" methy1-1,2,4-triazol, 5-Äthyl-3-mercapto-4-methy1-1,2,4-triazol,

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2-Mercaptothiazol, 2-Mercaptoiraidazol, 2-Mercaptooxazol bzw. 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4~oxadiazol zu den entsprechenden 7~(a'-Aminophenylacetamido)-3-(heterocyclisch substituierten Thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 76

Gemäss Beispiel 29, Absatz 1, werden äquivalente Mengen von

Benzoesäure, Isonicotinsäure, p-Nitrobenzoesäure, /o-Toluylsäure, ni-Anissäure, m-Chlorbenzoesäure, m-Trifluormethy!benzoesäure, 5-Methyl-2-furansäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Thiophen-2-carbonsäure, 4-Methyloxazol-5-carbonsäure, 1,2,3-Tria3ol-1- carbonsäure, p-Fluorbenzoesäure bzw. p-Cyanbenzoesäure zu den entsprechenden Q-carbocyclischen oder -heterocyclesehen Acylmandelamido-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl— thiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäuren umgesetzt.

Die p-Nitroverbindung wird mit einem 5prozentigen Pal lad ium-auf-Kohle-Katalysator katalytisch zur p-Aminoverbindung reduziert.

Beispiel 77

7-Zl)-2-Amino-2-(l_>4-cyclohexadienyl)-acetamido7-3-(5-methyll,3>4-thiadiazol~2-yl-thiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure Eine gerührte Mischung von 1,27 g (0,0025 Mol) 7-/D-2-tert.-Butoxycarboxamido-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido7-cephalosporansäure, 0,38 g (0,00288 Mol) 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-^2-thiol, 0,42 g (0,005 Mol) Natriumbicarbonat und 20 ml Phosphatpuffer, (p_H 6,4) wird 22 Stunden auf 60 + 2⁰C erwärmt. Die klare gelbe lösung wird vom etwas klebrigen Niederschlag dekantiert und dreimal mit je 10 ml Ä'thylacetat extrahiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Hierauf wird die wässrige Phase mit

2 0 9 8 3 1/113 7

10 ml Äthylacetat überschichtet, auf 5 C abgekühlt und mit

eingestellt,

3 η Salzsäure vom p_H 7,4 auf p„ 2,0 / wobei die Verbindung ausfällt. Beim Abfiltrieren werden 0,273 g erhalten. Pp. 133 bis 137°C (Zersetzung). Im IR-Spektrum tritt die ß-Lactam-CO-Schwingung bei 1770 cm" auf. Im NMR-Spektrum ist ■ das Signal der Acetoxymethylgruppe bei 2,05 ppm verschwunden, dafür tritt das Signal der 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolylthiogruppe bei 2,75 ppm auf. Die organische Phase des Piltrats enthält hauptsächlich ein Gemisch der Ausgangsverbindung und des Endprodukts.

Eine Lösung von 2,9 g (0,005 Mol) 7-/D-2-tert.-Butoxycarboxamido-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidg7-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure in 20 ml eisgekühlter Trifluoressigsäure wird 15 Minuten kräftig gerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Niederschlag mit Äther behandelt, wobei sich das Trifluoracetat abscheidet. Das Salz wird 2 Stunden mit einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung von Amberlite LA-I-Ionenaustauscher in der Acetatform in Methylisobutylketon gerührt und so in die freie Aminosäure überführt, die hierauf abfiltriert wird.

Beispiel 78 7-ZD-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadi enyl)-acetamidp7-3-(5-trifluor methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

gerührtes
Ein/Gemisch aus 5,07 g (0,01 Mol) 7-/D-2-tert.-Butoxycarboxamido-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidg7-cephalosporansäure,

209831/1137

2,8 g (0,015 Mol) 2-Mercapto-5-trifluormethyl-l,3,4--thiadiazol, 2,1 g (0,025 Mol) Natriumbicarbonat und 80 ml Phosphatpuffer

6,4) wird 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 70

bis 75 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das feste Natriumsalz abfiltriert, getrocknet und in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 25 ml Chloroform aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird angesäuert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand wird durch Digerieren mit Äther eine feste Verbindung erhalten..

Diese Verbindung wird 5 Minuten mit 15 ml gekühlter Essigsäure behandelt, die vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, und dann in Äther gegossen. Hierbei fällt das Hydrochlorid der genannten Cephalosporansäure aus. Pp. 160 bis 180 C (Zersetzung).

C H ^N

C₁₉H₁₉ClF₅N₅O₄S^H₂O: ber.: 38,81 3,61 11,91

gef.: 39,01 3,61 11,32.

Beispiel 79

Geraäss Beispiel 77 werden die in den Beispielen 1 bis 27» 83 und 84 genannten Mercaptoheterocyclen zu den entsprechenden 7-Z2-Amino-2-( 1,4-cyclohexadienyl )-acetamido/-3-(heterocycliseh substituierten Thiomethyl)-3-cephem-4-oarbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 80

Gemäss Beispiel 29 wird 7- (D-Cx-Aminophenylacetamido)-3-( 5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure anstelle von Mandelamidocephalosporin zu 7-(D-QHMethiQnylaminophenylacetamido)-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. '

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Beispiel 81

Gemäss Beispiel 29 und 80 werden die in Beispiel 80 genannten

den Cephalosporinausgangsverbindungen mit den in/Beispielen 30 bis 44 genannten Acylierungsreagentien zu den entsprechenden 7-(acylierten AminophenylacetamidoJ-cephalosporansäuren umgesetzt.

B e i s ρ i e 1 82

7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

line Lösung von 13,7 g (0,05 Mol) 7-ACS und 12.59 g (0,15 Mol) Natriumbiearbonat in 125 ml Aceton wird mit 7,71 g (0,075 Mol) 5-Mercapto-lH-tetrazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden ,unter Rückfluss gekocht und während dieser Zeit mit 4,23 g (0,05 Mol) Natriumbiearbonat bei p„ 7 gehalten. Hierauf wird die gekühlte Lösung bis p„ 2 angesäuert, und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.

Eine gekühlte Lösung von 4,01 g (0,016 Mol) D-c{rtert.-Butoxyc arboxamidophenyl essig säure und 2,93 g (0,016 Mol) 2,4--^initrophenol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 3,28 g (0,016 Mol) !!,N'-Dieyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Räumtemperatur erwärmt und

verbindung 2 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren der Harnstoff / wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich der aktivierte Ester abscheidet.

5,0 g (0,016 Mol) der vorstehenden 7-ACS-Yerbindung und 3,22 g (0,032 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml wasserfreiem Tetra-

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hydrofuran bei gleichzeitigem Kühlen gerührt. Der aktivierte Ester wird der Lösung einverleibt, die mehrere Stunden "bei O⁰C und weitere 16 Ms 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierauf wird die Lösung mit V/asser verdünnt, auf p_H 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Äther ausgefällt.

Die erhaltene Verbindung wird mit 60 ml gekühlter Trifluoressigsäure behandelt, die überschüssige Säure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äther digeriert. Dabei wird das Trifluoracetat der genannten Cephalosporansäure erhalten. Fp. 200⁰C (Zersetzung).

CHN

^C17^H17^N7⁰4^S2*^C2^HF3°2^: ber.: 40,64 3,23 17,46

gef.: 40,79 3,64 17,64.

Beispiel 83

Gemäss Beispiel 2 werden 3-Amino-5-mereapto-l,2,4-triazol, 5-Amino-2-mercapto-l,3,4~thiadiazol, 2-Amino-4-mercaptopyrimidin, 2-Amino-4-mercapto-6-methylpyrimidin, 2-Mercapto-5-pyrimi- ·. dincarboxamid, 5-Amino-2-mercaptopyridin, 5-Amino-2-mercaptothiazol bzw. 5-Amino-3-mercapto-l,2,4-thiadiazol zu dem entsprechenden 7-(D-2-Aminophenylacetamido)-3-(heterQcyclischsubstituierten Thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 84

Gemäss Beispiel 1 werden 3-Mercapto-l-n-propyl-l,2,4-triazol, 3-Mercapto-2-n-propyl-l,2,4-triazol, 3-Mercapto-4-n-propyl-

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1,2,4-triazol, 3-MBrCaPtO-S-Ii-PrOPyI-I,2,4-triazöl, 3-Mercapto-4,5-di-n-propyl-l,2,4-triazol, 3-Mercapto-l-isopropyl-1,2,4-triazol, 3-Mercapto-2-isopropyl-1,2,4-triazol, 3-Mercapto-4-isopropyl-1,2,4-triazol, 3-Mercapto-5-isopropyl-l,2,4-triazol, 3-Mercapto-4,5-diisopropyl-l,2,4-triazol, l-Allyl-3-mercapto-1,2,4-triazol, 2-Allyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, 4_Allyl-3-mercapto-1, 2,4-triazol, 5-^Hyl-3-niercapto-l,2,4-triazol^ 4,5-Diallyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, l-Cyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazol, 2-Cyclopropyl~3-mercapto-l,2,4-triazol, 4-Cyclopropyl-3-mercapto-l,2,4-triazol, 5-Cyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazol bzw. 4,S-Dicyclopropyl^-mercapto-l,2,4-triazol zu den entsprechenden 7-(D-Mandelamiao)-3-(substituierten-1,2,4-triazol—3-thiomethyl)-3-cepnem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 85

Gemäss Beispiel 45 werden die in Beispiel 84 genannten Mercapto-1,2,4-triazol-Derivate zu den entsprechenden 7-(D-2-Aminophenyl- · acetamido)~3-(substituierten-1,2,4-triazol-3-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren umgesetzt.

Beispiel 86 '.

2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol Eine lcräftig gerührte Suspension von 6,1 g Kupferbronze in 975 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird innerhalb 1 Stunde bei -15°C mit einem Gemisch aus 195 g (2,83 Mol) Natriumnitrit und 103 g (O,61 Mol) 2-Amino-5-trifluormethyl-l,3,4-thiazol /I.Lalezari und N.' Sharghi, J. Hetero_e ehem. Bd. 3-(1966) S. 3367 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei O⁰C und ansehliessend 90 Minuten ohne Kühlung gerührt. Hier-

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auf wird das Reaktionsgemisch mit 50prozentiger Natronlauge auf

eingestellt
P_H 8 / wobei die Temperatur unterhalb 20 C gehalten

■ - - gesättigte

wird. Anschliessend wird solange/liatriumbisulfitlösung zugetropft, bis der Jod-Stärke-Test negativ ausfällt. Das Gemisch wird mit Salzsäure stark angesäuert und mit"Petroläther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird 2-Brom-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol bei 56 bis 57°C/11 Torr abdestilliert.

Ein Gemisch aus 77»7 g (0,334 Mol) der erhaltenen. Verbindung, 27 g (0,355 Mol) Thioharnstoff und 235 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einer Lösung von 43,4 g Kaliumhydroxid in 135 ml Wasser versetzt und 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Äther extrahiert, der anschliessend verworfen wird. Die wässrige Phase wird angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Eine lösung der erhaltenen Verbindung in Äther wird getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich die genannte Cephalosporan-

säure abscheidet. Fp. 72 bis 73°C.

C HN S

C₅HP₃N₂S₂: ber.: 19,35 0,54 15,05 34,44

gef.: 19,26 0,56 14,02 34,25

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Claims

Patentansprüche Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I

COOH

in der A einen durch die Substituenten X und X' disubstituierten Phenylrest oder eine Cyelohexadienyl-(1,4)-Gruppe bedeutet, wobei X und X' Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen oder C-,,-Alkyl~ oder C·,.-Alkoxyreste darstellen,

Y eine monosubstituierte (-NHR) oder unsubstituierte Aminogruppe oder einen RO-Rest bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C-^_g-Alkanoylaminorest darstellt, dessen verzweigter oder unverzweigter Alkanoylrest unsubstituiert oder durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Methylthio-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppe substituiert ist, oder einen C-^g-Alkanoylrest bedeutet, der unsubstituiert i-s-t*. oder durch Halogenatome, Hydroxy-, Allyloxy-, Azido-, Cyan-, Carboxy- oder Phenoxyg^ppen oder C^-4""Alkoxy- oder Carbalkoxyreste substituiert ist, deren Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen carbocyclischen Acylrest darstellt, der unsubstituiert · oder dtirch Halogenatome, Nitro-, Tr i fluor methyl-, Hydroxy-, Araino- oder Cyangruppen oder C-^_-.-Alkyl-, C^,- Alkoxy- oder Cp 0"""⁰^" alkylaminoreste substituiert ist, oder einen heterocyclischen Acylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch eine Me¹-

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thylgruppe substituiert ist, E einen Fünf- oder Sechsring darstellt, der insgesamt 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, und unsubstituiert oder durch Halogenamine j Trifluormethyl-, Methylmercapto-, Amino-, Phenyl- oder Cn i-Alkyl-mono- oder disubstituierte Aminogruppen oder C_1-^-Alkyl-, ^ci_4~CycIoalkyl-, C_1-^-Alkenyl-, C_1-^-Alkoxy- oder C_2-S-Alkoxyalkylreste ^mono~ °der disubstituiert ist, und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation bedeutet, fe mit der Massgabe, dass A kein durch die SuDstituenten X und X¹ disubstituierter Phenylrest ist, wenn R eine Thiadiazolyl- oder Tetrazolylgruppe oder ein Alkylderivat dieser Gruppen bedeutet.
2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Hydroxylgruppe, M ein Wasserstoffatom und A einen durch die Substituenten X und X¹ disubstituierten Phenylrest darstellen.
3. 7-Mandelamido-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl )-

3-cephem-4-carbonsäure.
4. 7-Mandelamido-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
5. 7-Mandelamido-3-(4-äthy1-1,2,4-triazol~3-yi-thiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure.
6. 7~Mandelamido-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
7. 7-Mandelamido-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

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8. 7-Mandelamido-3-(4-,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-yi-thiomethyl)-3-eephem-4-carbonsäure.
9. 7-Mandelamido-3-(4~pyrimidinylthioniethyl)-3-cepliem-4-earbonsäure.
10. 7-Mandelamido-3-(2-methyl-l,2,4-triaz ol-3-yl-thi omethyl)-3-cephem-4-earbonsäure.
11. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Aminogruppe, M ein Wasserstoffatom i und A einen durch die Substituenten X und X¹ diaubstituierten Phenylrest bedeuten.
12. 7-(2-Aminophenylacetamido)-3-(4-pyrimidinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
13. 7-(2-Aminophenylacetamido)-3-(4-äthyl-l,2,4-triazol~3-yl-thiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure. '. .
14. 7-(2-Arainophenylacetamido)-3-(4,5-diraethyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. · "
15. 7-(2-Aminophenylacetamido)~3-(4-osthyl~l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)—3-cephem-4-carbonsäure.
16. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Υ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, M ein Wasserstoffatom und A eine Cyelohexadienyl-(l,4)-Gruppe bedeuten.
17. 7-Z2-Araino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido7"-3"-(5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thioaiethyl}-3-cephem-4-carbonj säure·

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18. 7-Z2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidg7-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol~2-yl-*thiornethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
19. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein RO-Rest ist.
20. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine monosubstituierte Aminogruppe ist.
21. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine l,2,4-Triazol-3-yl-Gruppe bedeutet, die unsubstituiert ist odei durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Methylmercapto-, Amino-, Phenyl- oder G-^__/,-Alkyl-mono- oder disubstituierte Aminogruppen, C₁ ,-Alkyl-, C-j^-Cycloalkyl-, C_1-^-Alkenyl-, C_1-.-Alkoxy- oder C₂_₈-Alkoxyalkylreste mono- oder disubstituiert ist.
22. Arzneimittel, bestehend aus Cephalosporinverbindungen gemäss Anspruch 1 bis 21 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen.

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