DE2808943A1

DE2808943A1 - Neue guanidiniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende mikrobicide zubereitungen

Info

Publication number: DE2808943A1
Application number: DE19782808943
Authority: DE
Inventors: Guenter Bertelmann; Ulrich Dr Holtschmidt; Arnold Dr Laqua
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1978-03-02
Filing date: 1978-03-02
Publication date: 1979-09-06
Also published as: GB2015520B; FR2418789B1; IT7948143A0; NL7901707A; NL182955B; FR2418789A1; GB2015520A; CH640220A5; IT1163961B; US4271190A; NL182955C

Description

'ψ'

Th. Goldschmidt AG, Essen

Neue Guanidxniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende mikrobicide Zubereitungen

Patentansprüche: Seite 2 bis 4 Beschreibung: Seite 5 bis 27

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— K _

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

C-NH,

NH,

1 2
In dieser Formel sind R und R gleich oder verschieden und bedeuten geradkettige Alkylreste mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen.

X ist ein Anion, z.B. Sulfat, Acetat, Lactat, Gluconat. Die Wahl des Anions ist beliebig. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch die geforderte Löslichkeit der Verbindungen und deren Verwendungszweck. So sind z.B. die Acetate dieser Verbindungen leichter löslich als die Sulfate. Verwendet man die Verbindungen in mikrobiciden Zubereitungen, wird man ein physiologisch unbedenkliches Anion, wie z.B. die vorgenannten organischen Anionen, bevorzugen. Ist das Anion zwei- oder mehrwertig, ist der kationische Anteil der Verbindungen im Molekül zwei- oder mehrfach vorhanden.

Der Index η ist gleich 1 oder 2.

Die neuen Verbindungen lassen sich in einfacher und an sich bekannter Weise herstellen. Man geht dabei von geminal substituierten Dialkylpolyaminen der Formel

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'N-

2'y

1^B

Jn

II

aus. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man diese alkylierten Polyamine

a) mit mindestens halbmolaren Mengen der Verbindung

H₀N-C-OCH, 2 j. 3

NH

H₂SO₄

oder

b) mit mindestens molaren Mengen der Verbindung

H₀N-C-S-CH., 2 ,j 3

NH

H₂SO₄

in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umsetzt und die Verfahrensprodukte, gegebenenfalls nach Einengen, durch Filtration, Zentrifugieren oder eine andere zur Abtrennung eines festen Verfahrensproduktes von einer wäßrigen und/oder alkoholischen Lösung geeignete Verfahrensweise abtrennt

oder

c) mit mindestens äquimolaren Mengen Cyanamid in verdünnter wäßriger Essigsäure, gegebenenfalls in Ge-

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genwart zusätzlicher organischer Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschließend die Essigsäure, Wasser sowie gegebenenfalls enthaltene organische Lösungsmittel abdestilliert.

Das mit a) bezeichnete Verfahren läuft bereits bei Zimmertemperatur ab. Es empfiehlt sich jedoch bei erhöhter Temperatur zur Beschleunigung der Reaktion zu arbeiten. Geeignete erhöhte Temperaturen sind solche von 30 bis 50 C. Bei dem mit b) bezeichneten Verfahren ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen zu lassen.

Als Reaktionsmedium kann Wasser verwendet werden. Anstelle von Wasser können niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Butanol oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser eingesetzt werden.

Das gewünschte Guanidinsalz fällt als mäßig lösliches Sulfat aus und kann von der Lösung durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Selbstverständlich kann man auch jede andere, zur Trennung einer festen Substanz von einem flüssigen Medium geeignete Verfahrensweise anwenden. Die Mutterlauge kann im Kreis geführt werden. Durch Einengen lassen sich zusätzliche Anteile des Guanidiniumsalzes erhalten.

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Die Verfahrensweise a) läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung beschreiben

N-

(CH_n)--NH

H +

CH_n-O-C

,NH,

H,

SO,

- 2CH₃OH

-NH

,NH,

) ^:NH,

SO,

Die Verfahrensweise b) entspricht analog folgender Reaktionsgleichung

H +

.NH,

CH₃S-C

^-NH.

HSO

QH₃SH

N- (CH₀K-NH -C L ^{2 3} Jn

H,

HSO,

Die Überführung des erhaltenen Guanidiniumsulfates in ein anderes Salz, z.B. das Acetat, kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Calcium- oder Bariumsalz geschehen.

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Die Verfahrensweise c) besteht darin, daß man das alkylierte Polyamin der Formel II mit Cyanamid umsetzt. Dabei soll auf 1 Mol des Polyamins mindestens 1 Mol Cyanamid entfallen. Die Umsetzung wird in verdünnter wäßriger Essigsäure durchgeführt. Man kann zusätzlich organische Lösungsmittel, wie niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, oder cyclische Äther, wie z.B. Dioxan, zusetzen.**Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird entweder durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt oder, falls die verwendeten Lösungsmittel dies zulassen, bis zu 95°C gewählt. Nach Ablauf der Reaktion wird Essigsäure zusammen mit Wasser und gegebenenfalls enthaltenen organischen Lösungsmitteln abdestilliert.

Die Verfahrensweise c) läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung beschreiben

R-

+ CH₃COOH + H₂N-CSI

NH,

N.

• CH₃COO

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- 1O -

Die neuen Verbindungen weisen ausgezeichnete mikrobicide Eigenschaften auf. Diese mikrobiciden Eigenschaften bleiben auch weitgehend erhalten/ wenn diese Verbindungen auf ein Substrat in Gegenwart von Seife oder Eiweiß, z.B. Serum, einwirken.

Die baktericide Wirksamkeit von Guanidinen und Salzen des Guanidine ist bereits bekannt. Eine ausführliche Zusammenstellung findet sich in der Zeitschrift "Journal of Medicinal Chemistry", Bd. 6 (1963), Seiten 587 bis 595.

Aus der DT-AS 12 49 457 ist bekannt, daß Salze von Alkyldi-guanidinen der allgemeinen Formel

R H

I I

H_N-C-N-(CH.) -N-C-NH₀

² Il ^{2 m} Il ²

NH NH

wobei R ein Alkylradikal von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und m eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten, als Mikrobicide verwendbar sind.

In der DT-OS 26 47 915 sind partielle ümsetzungsprodukte von aliphatischen Polyaminen mit Guanidierungsmitteln beschrieben.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden neuen Verbindungen besteht jedoch darin, daß diese die bisher nicht bekannte

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©	1
	3"

	O):

Kombination der Gruppierungen

R¹

und -C-NH_

ti ² "TSIH

1 2 >

(R und R = geradkettige Alkylreste mit 8 bis 16 C-Atomen)

enthalten, die zwar alle für sich in mikrobiciden Wirkstoffen bekannt sind, die aber durch ihre Vereinigung in einem einzigen Molekül diesem im Hinblick auf das Resistenzverhalten eigenständige Eigenschaften verleihen. Ähnliche Phänomene kennt man bei Antibiotika, bei denen man - insbesondere bei den halbsynthetischen ß-Lactam-Gruppen haltigen Vertretern durch Einführung andersartiger Substituenten bzw. Gruppierungen in das Molekül auftretender Resistenzerscheinungen Herr werden kann.

Die anspruchsgemäßen Verbindungen sind in ihrer mikrobiciden Wirkung zumindest gleichwertig anderen Substanzen des Star

def

der Technik. Durch ihren Einsatz verschafft man sich die Q Möglichkeit, gegenüber anderen Wirkstoffen», resistent gewordene Stämme erneut wirksam bekämpfen zu können; bei reihtä¹ zeitigem Wechsel verschiedener Wirkstoffe kann man sogar dem Entstehen von Resistenzen wirksam vorbeugen. Somit stellt die zur Verfügungstellung eines neuen hochwirksamen Mikrobicides einen wertvollen Fortschritt im Kampf gegen Krankheitserreger, Nahrungsmittelverderber und anderen Schad-

SÖ9836/027B

mikroben dar.

In der Praxis haben sich als Guanidinderivate insbesondere Chlorhexidinderivate bewährt. Diese entsprechen folgender Formel

f \-HN-C-NH-(CH_n) ,-NH-C-NH-/ *>
X/ Il ^{2 6} Il

NH NH

x > 1

Diese Verbindungen, die unter dem Warennamen "Chlorhexidine" vertrieben werden, haben ausgezeichnete baktericide Wirksamkeit. Ihr Nachteil liegt jedoch darin, daß beim biologischen Abbau dieser Verbindungen chlorierte aromatische
Verbindungen erhalten bleiben, welche dem weiteren biologischen Abbau widerstehen, überdies in hohem Maße toxisch sind und z.B. biologische Kläranlagen vergiften. Der durch die Herstellung bedingte hohe Preis dieser Verbindungen
hat auch bisher nur zu ihrer Verwendung in der Feindesinfektion geführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demgegenüber biologisch gut abbaubar. Da die geminal substituierten Polyamine leicht und billig erhältlich sind, können diese einer allgemeinen Verwendung auch in der Grobdesinfektion zugeführt werden.

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Die Erfindung betrifft deshalb auch mikrobicide Zubereitungen, welche durch einen wirksamen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Konfektionierungsmitteln gekennzeichnet sind.

Unter Konfektionieren versteht man dabei die Herstellung von anwendungsgerechten Zubereitungen, z.B. die'Herstellung wäßriger Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in konzentrierter oder anwendungstypischer Konzentration. Die Konfektionierung umfaßt dabei auch die Einstellung eines bestimmten/ dem Anwendungszweck entsprechenden pH-Wertes, eventuell die Zugabe von kationischen oder nichtionogenen, bekannten, oberflächenaktiven Substanzen, um die Grenzflächenspannung der Lösungen herabzusetzen und/oder ihre Reinigungswirkung zu erhöhen, gegebenenfalls die Färbung und/oder Parfümierung der Zubereitung. Eine andere Form der Konfektionierung besteht in der Herstellung eines trockenen Produktes, indem man die kristalline Reinsubstanz verwendet oder die Reinsubstanz mit insbesondere anorganischen inerten Trägerstoffen vermischt. Derartige Trägerstoffe sind z.B. wasserlösliche, physiologisch unbedenkliche anorganische Salze oder unlösliche Trägerstoffe, wie Kieselsäuren oder Tone, wie z.B. Bentonite. Neuerdings gewinnt auch die Auflösung der Wirksubstanzen in niedrigsiedenden Lösungsmitteln und die Versprühung der Lösungen der Wirksubstanzen durch aufgepreßtes Treibgas an Bedeutung. Diese Zubereitungsformen werden als Aerosole auf den Markt gebracht.

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Wie oben ausgeführt, können den erfindungsgemäßen Verbindungen kationaktive oder nichtionogene, oberflächenaktive Substanzen zugesetzt werden. Geeignet sind als kationaktive Verbindungen z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen/ wie etwa Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalkoniumchloride, welche gleichzeitig wirkungssteigernde Eigenschaften haben. Als nichtionogene Verbindungen können an sich bekannte Anlagerungsprodukte von Äthylenoxid an Verbindungen mit acidem Wasserstoff, insbesondere an Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen/ verwendet werden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Verbindungen gezeigt und ihre mikrobicide Wirksamkeit angegeben.

Die mikrobiologische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wird im Suspensionsversuch entsprechend den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (III. Auflage 1972) ermittelt. Als Testkeime kommen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa zur Anwendung. Es wird die Grenzkonzentration der Wirksamkeit (in ppm entsprechend γ/ml) der erfindungsgemäßen mikrobiciden Verbindungen für eine sichere Keimabtötung einerseits nach einer Einwirkungszeit von 10 Minuten und andererseits nach einer Einwirkungszext von 24 Stunden angegeben.

Als Konzentrationsstufen wurden 0,5; 1; 5; 10; 50 und 100 ppm

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entsprechend γ/ml verwendet. Es wurde verzichtet, die dazwischenliegenden Konzentrationen zu überprüfen. Wird als Wert für die sichere Abtötung ein Wert von beispielsweise 10 ppm angegeben, so heißt dies, daß bei 5 ppm eine sichere Abtötung noch nicht gewährleistet war; die Grenzkonzentration kann aber in dem Bereich zwischen 5 und 10 liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich entsprechend den Verfahrensvarianten wie folgt allgemein herstellen.

I. Guanidierungsreaktion mit O-Methylisoharnstoffsulfat

2 Mol N,N-Difettalkylpropylendiamin bzw. Ν,Ν-Difettalkyldipropylentriamin werden in 1000 ml H_0 gerührt. Dazu gibt man unter gutem Rühren eine Lösung von 0,96 Mol O-Methylisoharnstoff sulfat' in 400 ml H„0. Die Temperatur der Mischung steigt langsam auf 25 bis 30 C an. Nach Beendigung der exothermen Reaktion erhitzt man den Reaktionsansatz 2 Stunden auf 50 C. Die entstandene Guanidiniumsalzsuspension wird im Rotationsverdampfer von Wasser und Methanol befreit und der verbleibende Rückstand durch Waschen mit Äther gereinigt. Nach dem Trocknen über P₉O₁. im Vakuumtrockenschrank erhält man das jeweils gewünschte Produkt in einer ausreichend reinen Form

II. Guanidierungsreaktion mit S-Methyl-isothioharnstoffsulfat

Eine Mischung von 1 Mol Ν,Ν-Difettalkylpropylendiamin bzw.

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N,N-Difettalkyldipropylentriamin, 1,3 Mol S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und 1000 ml Alkohol werden 6 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das heterogene Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, das kristalline Reaktionsprodukt gut mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das entsprechende Guanidiniumsulfat wird ohne weitere Umkristallisation in ausreichend reiner Form erhalten.

III. Guanidierungsreaktion mit Cyanamid

1 Mol N,N-Difettalkylpropylendiamin bzw. N,N-Difettalkyldipropylentriamin wird in einem Reaktionskolben mit 460 ml Wasser unter Rühren auf 70 C erhitzt. Aus einem Tropftrichter läßt man 0,6 Mol Essigsäure langsam zulaufen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 85 C ansteigt. Es empfiehlt sich die Zugabe von 0,1 ml eines Entschäumers, z.B. einer. Silikonemulsion. Man erhitzt dann weiter auf 95 C. Innerhalb einer Stunde läßt man aus einem Tropftrichter eine Mischung von 1,6 Mol Cyanamid (270 g einer 25 %igen wäßrigen Lösung) und 0,3 Mol Essigsäure zulaufen. Die Reaktionsmischung wird sodann 3 1/2 Stunden auf 98 bis 1OO°C erhitzt. Der pH-Wert wird kontrolliert und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 8 gehalten. Hierfür verbraucht man etwa 0,05 Mol Essigsäure. Zur Isolierung des Reaktionsproduktes werden die Essigsäure und H_0 weitgehend abdestilliert.

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Der ausgefallene Niederschlag des jeweiligen Guanidiniumacetats wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P₂Ojim Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Produkt kann aus
Wasser umkristallisiert werden.

IV. Überführung der nach I. oder II. erhaltenen Guanidiniumsulfate in die Acetate

1 Mol eines Guanidiniumsulfates wird in 1000 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Aus einem Dosiertrichter mit Heizmantel läßt man eine heiße Lösung von 1 Mol des für die Umsalzung gewünschten Erdalkalisalzes, z.B. Bariumacetat, in 1000 ml Wasser zu der Suspension des Guanidiniumsulfates in Äthanol tropfen, Nach der Zugabe erhitzt man noch 15 Minuten am Rückfluß und läßt dann langsam über Nacht abkühlen. Das ausgefallene Erdalkalisulfat wird abfiltriert, das Filtrat im Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Guanidiniumacetat im
Vakuumtrockenschrank über P₂O₁- getrocknet.

Beispiel 1

a) Herstellung des Sulfates von 1-Dioctylamino-3-guanidinopropan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden
596 g (2 Mol) 1-Dioctylamino-S-amino-propan mit 236 g
(0,96 Mol) 0-Methylisoharnstoffsulfat umgesetzt. Nach Auf-

.90 9838/0278

arbeitung des Reaktionsansatzes werden 651 g (83,7 %) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumsulfat erhalten.

Elementaranalyse für ^C4o^Hg₀ ^No⁰4^S

berechnet gefunden

C 61,7 % C 61,0 %

H 11,6 % H 11,8%

N 14,4 % N 14,1 %

J 12,3 % SO^ 12,8 %

b) Herstellung des Acetats von i-Dioctylamino-3-guanidinopropan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 778 g (1 Mol) des Sulfats der Verbindung 1-Dioctylamino-3-guanidino-propan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt zu 784 g (98 %) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumacetat.

Elementaranalyse für C₂₂ ^H-gN.O₂

berechnet gefunden

C 66,0 % C 65,4 %

H 12,1 % H 12,0 %

N 14,0 % N 13,4 %

0 7,9 % 0 8,5 %

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c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen

Durch Lösen der Guanidiniumsalze in destilliertem Wasser werden 10 %ige Testlösungen mit einem pH-Wert von ca. 7 hergestellt. Für die pH-Werteinstellung wird veifdünnte Essigsäure bzw. Natronlauge verwendet.

Das Sulfat des 1-Dioctylamino-S-guanidino-propans hat als 10 %ige wäßrige Lösung die obere Grenze seiner Löslichkeit erreicht.

Mikrobiologische Prüfungsergebnisse:

Testkeime	aureus	Wirksame Konzentration Einwirkungszeit von 10 Minuten	• 10	in ppm nach einer 24 Stunden	Acetat
	coli	a) Sulfat b) Acetat	50	a) Sulfat b)	0,5
S.	vulgaris	50	50	1	5
E.	aeruginosa	100	50	5	5
P.	50	5	5
P.	50	10

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Beispiel 2

a) Herstellung des Sulfates von 1 -Didecylaniino-3-guanidinopropan

Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wa-rden 708 g (2 MoI) i-Didecylamino-3-amino-propan mit 236 g (0,96 MoI) O-Methylisoharnstoffsulfat zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt zu 623 g (70 %) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumsulfat.

Elementaranalyse für C,„^H _1nfiNn0.S

berechnet gefunden

C 64,7 % C 65,0 %

H 12,0 % H 12,2 %

N 12,6 % N 12,1 %

SO^" 10,7 % SO^" 10,3 %

b) Herstellung des Acetates von 1-Didecylamino-S-rguanidinopropan

In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 890 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung i-Didecylamino-3-guanidino-propan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Ansatzes werden 866 g (95 %) der theoretischen Ausbeute des entsprechenden Guanidiniumacetates erhalten.

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Elementaranalyse für C

berechnet C 68,4 % H 12,4 % N 12,3 % O 6,9 %

ZO DO

gefunden C 67,9 %

H 12,4 %

N 12,0 %

0 6,8 %

Zur Prüfung werden analog Beispiel 1 c) 10 %ige, neutral eingestellte, wäßrige Lösungen verwendet. Die Löslichkeit des Guanidiniumsulfates in Wasser ist erwartungsgemäß auch bei diesem Beispiel im Vergleich zu dem Acetat erheblich schlechter.

Mikrobiologische Prüfergebnisse:

Testkeime	aureus	Wirksame Konzentration ] Einwirkungszeit von 10 Minuten	m ppm nach einer 24 Stunden	\cetat
	coli	a) Sulfat b) Acetat	a) Sulfat b) j	0,5
S.	vulgaris	10 10	1	5
E.	aeruginosa	10 50	5	5
P.	10 50	5	10
P.	50 50	10

909836/027«

Beispiel 3

a) Herstellung des Sulfates von i-Dioctylamino-4-aza-7-guanidino-heptan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschri£t I werden 710 g (2 Mol) 1-Dioctylamino-4-aza-7-amino-heptan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoffsulfat~umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes führt zu 535 g (60 %) der theoretischen Ausbeute an gewünschtem Guanidiniumsulfat.

Elementaranalyse für ^C46^Hio4^Nin^O4^S

berechnet gefunden

C 61,8 % C 61,2 %

H 11,7% H 12,0 %

N 15,7 % N 15,3 %

S 3,6 % S 3,7 %

b) Herstellung des Acetates von 1-Dioctylamino-4-aza-7-guanidino-heptan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 892 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung 1-Dioctylamino-4-aza-guanidino-heptan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Ansatzes werden 850 g (93 %) der theoretischen Ausbeute des entsprechenden Guanidiniumacetates erhalten.

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Elementaranalyse für

berechnet
C 65,6 %
H 12,1 %
N 15,2 %
O 7,1 %

gefunden C 65,2 % H 12,0 % N 14,9 % 0 7,0 %

Das Guanidiniumsulfat konnte aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit nur als 1 %ige neutrale Testlösung zur Anwendung kommen. Das Guanidiniumacetat wurde als 10 %ige, wäßrige, neutrale Prüflösung eingesetzt.

Mikrobiologische Prüfergebnisse:

Testkeime	aureus	Wirksame Konzentration Einwirkungszeit von 10 Minuten	50	in ppm nach einer 24 Stunden	Acetat
	coli	a) Sulfat b) Acetat	50	a) Sulfat b)	1
S.	vulgaris.	100	50	5	5
E.	aeruginosa	50	10	10	5
P.	100	5	5
P.	10	10

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Beispiel 4

a) Herstellung des Sulfates von 1-Didecylamino-4-aza-7-guanidino-heptan

In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschr-ift II wird eine Mischung aus 822 g (2 Mol) 1 -Didecylamino-^-aza-?- amino-heptan, 488 g (2,6 Mol) S-Methylisothioharnstoffsulfat und 2000 ml Alkohol 6 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung des heterogenen Reaktionsgemisches entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 773 g (77 %) der theoretischen Ausbeute des Sulfates der Verbindung 1-Didecylamino-4-aza-7-guanidinoheptan erhalten.

Elementaranalyse für CV₄H₁ N₁₀O₄S

berechnet gefunden

C 64,5 % C 64,0 %

H 12,0 % H 12,2 %

N 13,9 % N 13,8 %

S ■ 3,2 % S 3,3 %

b) Herstellung des Acetats von 1-Didecylamino-^-aza-?- guanidino-heptan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 1004 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung 1-Didecylamino-4-aza-7-guanidino-heptan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt

909836/0278

zu 975 g (95 %) der theoretischen Ausbeute des Acetats der Verbindung i-Didecylamino-'l-aza-T-guanidino-heptan.

Elementaranalyse für C„_qH ^

berechnet
C 69,1 %
H 10,6 %
N 13,9 %
O 6,4 %

gefunden C 68,5 H 10,8 N 13,4 0 6,9

c) Prüfung der mxkrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen

Das Guanidiniumsulfat wird aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit als 1 %ige, wäßrige, neutrale Lösung für die mikrobiologische Prüfung verwendet, während das entsprechende Guanidiniumacetat in 10 %iger, neutraler, wäßriger Lösung zur Anwendung kommt.

Mikrobiologische Prüfergebnisse:

Testkeime	aureus	Wirksame Konzentration Einwirkungszeit von 10 Minuten	10	in	ppm nach einer 24 Stunden	b) Acetat
	coli	a) Sulfat " b) Acetat	50	a)	Sulfat
S.	vulgaris	50	10		1
E.	aeruginosa	50	50		5
P.	50		5
P.	50		5	0,5
		5
1
5

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Beispiel 5

a) Herstellung des Sulfates von 1-Octyl-decyl-amino-4-aza-7-guanidino-heptan

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden 766 g (2 Mol) der Verbindung 1-Octyl-decyl-amino-4-aza-7-amino-heptan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoffsulfat zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 616 g (65 %) der theoretischen Ausbeute des Sulfates der Verbindung i-Octyl-decyl-amino-4-aza-7-guanidino-heptan erhalten.

Elementaranalyse für C₅ EL.. „N. O.S

berechnet gefunden

C 61 ,0 % C 60,5 %

H 11,9% H 11,8%

N 12,9% N 12,3 %

S 4,3 % S 4,1 %

b) Herstellung des Acetats von i-Octyl-decyl-amino-4-aza-7-guanidino-heptan

In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift III werden 383 g (1 Mol) i-Octyl-decyl-amino^-aza^-amino-heptan in essigsaurer, wäßriger Lösung mit 67 g (1,6 Mol) Cyanamid (gelöst in verdünnter Essigsäure) zur Reaktion gebracht. Das bei der Aufarbeitung des Ansatzes erhaltene Guanidiniumacetat wird zur Erhöhung des Reinheitsgrades einmal aus

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Wasser umkristallisiert. Es werden 363 g (75 %) der theoretischen Ausbeute des Acetats der Verbindung 1-Octyl-decylamino-4-aza-7-guanidino-heptan erhalten.

Elementaranalyse für C H₅-N₅O

berechnet
C 66,9 %
H 12,2 %
N 14,3 %
O 6,6 %

gefunden C 66,4 H 12,0 N 14,1 O 6,4

Das Guanidiniumsulfat wird als 1 %ige, neutrale, wäßrige Lösung verwendet. Das entsprechende Acetat wird in 10 %iger, neutraler, wäßriger Lösung für die Prüfung eingesetzt.

Mikrobiologische Prüfergebnisse:

Testkeim	aureus	Wirksame Konzentration Einwirkungszeit von 10 Minuten	5	in ppm nach einei 24 Stunden	0,5
	coli	a) Sulfat b) Acetat	10		5
S.	vulgaris	10	5	a) Sulfat b) Acetat	1
E.	aeruginosa	10	10	1	5
P.	10	5
P.	50	5
	5

Claims

Patentansprüche

wobei die Substituenten

R¹ und

2
R gleich oder verschieden sind und geradkettige Alkyl-

reste mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, X ein Anion und
η =1 oder 2 ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

N- F(CH₂) ₃NH j H

a) mit mindestens halbmolaren Mengen der Verbindung

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INSPECTED

H₀N-C-OCH.,

² il ³

NH

* ^H2^SO4

oder

b) rait mindestens molaren Mengen der Verbindung

H₀N-C-S-CH

² Il
NH

• H₂SO₄

in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umsetzt und die Verfahrensprodukte, gegebenenfalls nach Einengen, durch Filtration, Zentrifugieren oder eine andere zur Abtrennung eines festen Verfahrensproduktes von einer wäßrigen und/oder alkoholischen Lösung geeignete Verfahrensweise abtrennt

oder

c) mit mindestens äquimolaren Mengen Cyanamid in verdünnter wäßriger Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart zusätzlicher organischer Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschließend die Essigsäure, Wasser sowie gegebenenfalls enthaltene organische Lösungsmittel abdestilliert.
3. Weiterausbildung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Verfahrensweise

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a) oder b) erhaltenen Guanidiniumsulfate in ein anderes Salz, vorzugsweise das Acetat, durch Umsetzung mit dem entsprechenden Calcium- oder Bariumsalz überführt.
4. Mikrobicide Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs 1 neben üblichen Konfektionierungsmitteln.

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