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DE2803582A1 - Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung

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Publication number
DE2803582A1
DE2803582A1 DE19782803582 DE2803582A DE2803582A1 DE 2803582 A1 DE2803582 A1 DE 2803582A1 DE 19782803582 DE19782803582 DE 19782803582 DE 2803582 A DE2803582 A DE 2803582A DE 2803582 A1 DE2803582 A1 DE 2803582A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782803582
Other languages
English (en)
Inventor
Janos Dr Pless
Max-Peter Dr Seiler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Priority to DE19782803582 priority Critical patent/DE2803582A1/de
Publication of DE2803582A1 publication Critical patent/DE2803582A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Neue Tetralinderivate, ihre Herstellung
  • und Verwendung Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I worin R1 Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n-R7-Gruppe, n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel und 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y1 und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3SO2NH, CCl3SO2NH, C.H2OH, CH2-O-CO-(CH2) 7 oder CH2-O-CO-R8-Gruppe, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch Chlor, R4 Wasserstoff, CH20H, CH2O-CO-R8 oder CH2-O-CO-(CH2)n-R7, R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (CH2)n-R9, Rg eine Gruppe der Formel Y3 y4, Y5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, OH, O-COR8, -0-CO- (C112) nR7 oder Y3 und Y4 an benachbarten C-Atomen zusammen eine sethylendioxygruppe, R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder R5 und R6 zusammen eine -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6-Gruppe bedeuten, wobei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR1, R2, Y3, Y4 und Y5 für eine freie oder acylierte OH-Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw. wenn die R2-und R4-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CH20H-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R4 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, NR5R6 keine freie oder durch Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe cder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen: a) wenn OR1 in Stellung 6 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2-Gruppe oder b) wenn OR1 in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2- oder NHCH3-Gruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.
  • In der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Fluor. oder Chlor.
  • In der -CO-(CH2)n-R7-Gruppe bedeutet n vorzugsweise 0.
  • R1 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
  • Die OR1-Gruppe steht bevorzugt in den Stellungen 5, 6 oder 7 R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, OH, Halogen oder eine Alkylsulfonylaminogrupp.e, besonders Wasserstoff.
  • Bedeutet R2 eine Alkyl- oder Alkylsulfonylaminogruppe, dann steht die Alkylgruppe bevorzugt für Methyl.
  • R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder die freie CH2OH-Gruppe.
  • R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder die - (CH2) n-Rg-Gruppe.
  • In der -(CH2) -Rg-Gruppe steht n vorzugsweise für 2 und R9 für einen 3,4-Dihydroxy- oder 3,4-Dimethoxyphenylrest.
  • R5 als Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome.
  • R6 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
  • Erfindungsgemäss gelangt man a) zu Verbindungen der Formel Ia worin R2 die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, jedoch nicht für eine Alkanoyloxy- oder -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe stehen kann, und R51 die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch nicht für eine (CH2)n-Rg-GrUppe, worin die R9-Gruppe einen O-COR8 - oder O-CO-(CH2)n-R7-Rest enthält, stehen kann, indem man in Verbindungen der Formel II worin R10 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Benzyl steht, und R11 die gleichen Bedeutungen wie R' hat und 2 zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy bedeuten kann, die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Aetherspaltung in die freien OH-Gruppen überführt, b) zu Verbindungen der Formel Ib worin R; für Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder -CO-(CH2)n-R7 steht, R2" die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, jedoch nicht für die freie OH-Gruppe stehen kann, R5 die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch 5 nicht für eine (CH2)n-R9-Gruppe, worin die Rg-Gruppe eine freie OH-Gruppe enthält, stehen kann, indem man Verbindungen der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R8-COOH oder R7-(CH2)n-COOH acyliert, c) zu Verbindungen der Formel Ic worin R2''' Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH2OH R4' Wasserstoff oder CH2OH und n' 1 bis 5 bedeuten und R1 die gleichen Bedeutungen wie R9 hat, jedoch keine O-COR8 - oder O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe enthalten kann, indem man Verbindungen der Formel IV reduziert.
  • Das Verfahren a) kann in einer für die Spaltung von Aethern bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von ab spaltenden Agentien wie beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 1000, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 500. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atm.
  • Falls Rlo für Benzyl bzw. R11 für Benzyloxy stehen, kann die Abspaltung der Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Hierbei ist es zweckmässig, einen Edelmetallkatalysator, z.B. Platin- oder Palladiumkatalysator in Anteilen von 2 bis 10t [Gew./ Vol.), zu verwenden und die Reaktion in Aethanol durchzuführen.
  • Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin Y3, Y4 und/oder Y5 Alkoxy bedeuten, muss man von entsprechenden Verbindungen der Formel II ausgehen, in denen R10 Benzyl bedeutet, wobei nach diesem Verfahren ausschliesslich die Benzylgruppe selektiv abgespaltet wird.
  • Das Verfahren b) kann in einer für die Acylierung von phenolischen Pminoverbindungen bekannten Weise durchgeführt werden. Die Acylierung kann z.B. unter Verwendung von Acylierungsmitteln, beispielsweise Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur durchgeführt.
  • Das Verfahren c) kann nach an sich für die Reduktion von Amiden zu Aminen bekannten Slethoden durchgeführt werden. Vorteilhafterweise verwendet man Diboran oder ein Metallhydrid, z.B. LiAlH4, als Reduktionsmittel.
  • Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 25 und 700.
  • Falls R2', Y3, Y4 und/oder Y5 für Halogen stehen, ist Diboran als Reduktionsmittel zu verwenden, da sonst die Halogenatome mindestens partiell aus den Benzolringen entfernt werden.
  • Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorazasserstoffscure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
  • Die Racemate lassen sich auch auf an sich bekannte Weise in ihre optisch aktiven Isomere trennen.
  • Zu den Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R für 4 Wasserstoff steht, gelangt man im allgemeinen ausgehend von bekannten oder nach bekannten erfahren herstellbaren 5,6,7- oder 8-Alkoxy- (oder Benzyloxy-)-2-aminotetralinen, die noch eine zweite Alkoxy- (bzw. Benzyloxy-) oder eine Alkyicruppe im Benzolring tragen können und gegebenenfalls schon durch Alkylgruppen am Stickstoffatom substituiert sind.
  • Solche Verbindungen, die eine freie Aminogruppe in Stellung 2 enthalten, können durch Alkylierung, Arylierung bzw. Aralkylierung in Verbindungen, die eine in Stellung 2 tragen, umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch reduktive Alkylierung oder mittels Alkylhalogeniden.
  • Zur Einführung der Substituenten R2' und R kann wie folgt 2 3 vorgegangen werden: a) Einführung der Alkylsulfonamido- bzw. Trifluor- oder Trichlormethylsulfonamidogruppe: Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann) werden zuerst nach üblichen Methoden nitriert, z.B.
  • mit Salpetersäure in Methylenchlorid, die entstandenen Isomere-Gemische durch Chromatographie getrennt, dann die erhaltene Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, z.B. mittels Palladium auf Kohle, und schliesslich die Aminoverbindung mit einem Alkylsulfonylhalogenid bzw. Trifluormethyl- oder Trichlormethylsulfonylhalogenid in die Alkyl- bzw.
  • Trifluor- oder Trichlormethylsulfonylamin-Derivate überführt.
  • b) Bromierung, Chlorierung, Jodierung: Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R (und gegebenenfalls R3) für Chlor, Brom oder Jod stehen, können hergestellt werden, indem man die Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe eventuell vorübergehena durch. eine Acylgruppe geschützt wird) mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt.
  • Als Halogenierungsmittel werden z.B. verwendet: Sulfurylchlorid, Brom oder Jod (in Gegenwart einer äquivalenten Menge Silbertrifluoracetat) in einem inerten Lösungsmittel wie ethylenchlorid. Man erhält üblicherweise Gemische von in o- oder p-Stellung zur Alkoxygruppe halogenierten Prodlrkten, die sich durch Chromatographie am Kieselgel voneinander trennen lassen.
  • c) Fluorierung: Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, die im Benzolkern eine NH2-Gruppe tragen (Herstellung siehe unter a), welche durch die Balz-Schiemann'sche Reaktion in die entsprechenden Fluorderivate umgewandelt werden können. Die Ausgangsprodukte werden dabei zuerst diazotiert, in Form ihrer Fluoroborate gefällt, isoliert und thermisch zersetzt.
  • d) Einführung der CH2OH-Gruppe: Die Einführung der CH2OH-Gruppe erfolgt vorteilhafterweise via Formylierung und anschliessender Reduktion der Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe. Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann. Die Formylierung erfolgt beispielsweise nach Gattermann mit Cyanwasserstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Nach Auftrennung der Isomere aus dem Reaktionsgemisch wird die Formylgruppe in der gewünschten Verbindung zur Hydroxymethylgruppe reduziert, beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder LiAlH4 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R4 für eine CH2OH-Gruppe, R3, R; und R6 für Wasserstoff und R11 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Benzyloxy stehen, geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) steht, aus.
  • Diese letzten Verbindungen sind bekannt oder können unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von a-Aminosäuren hergestellt werden. Beispielsweise kann man zu ihnen aus den entsprechenden Tetralonen durch Umsetzung mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat über das Hydantoinderivat gelangen.
  • Die Reduktion der erhaltenen Verbindungen, worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, zu den Verbindungen, worin R4 für CH2OH steht, erfolgt in einer für die Reduktion der Carboxylgruppe zur Hydroxymethylgruppe bekannten Weise. Die Reduktion kann beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 durchgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen der Formel III, worin R Alkyl bedeutet, wird zweckmässigerweise mit einem Borhydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid wie NatriumMorhydrid, in Aethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser durchgeführt.
  • In den Verbindungen der Formel II, worin R4 für CH2OH steht, kann die Einführung der weiteren Substituenten R3, Pvll, R51 und R6 in der gleichen Weise vorgenommen werden, wie für die Verbindungen, worin R4 für Wasserstoff steht, dargelegt wurde. Meistens wird man diese Substitution jedoch schon in der Vorstufe, d.h. in den Verbindungen, worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, vornehmen.
  • Verbindungen der Formel II, worin R11 und/oder R4 für eine acylierte CH2OH-Gruppe stehen, können durch Acylierung, z.B. wie im Verfahren b) beschrieben, der entsprechenden Verbindungen, worin R11 und/oder R4 für eine freie CH2OH-Gruppe stehen, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden nach den Verfahren a) oder c) hergestellt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IV kann man herstellen, indem man die entsprechenden am Stickstoffatom nicht acylierten Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure R9'-(CH2)n'-1-COOH umsetzt: Als reaktionsfähige Derivate kann man-beispielsweise die Säurechloride oder die N-Hydroxysuccinimidester verwenden.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine stimulierende Wirkung auf a- und p-Adrenorezeptoren sowie auf Dopaminrezeptoren aus. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung des Herzversagens, Herzinfarktes, des erhöhten Blutdrucks sowie der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
  • In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroxy-2 hdroxyri-ethylnaphthalin a) 2-Amino-2-carboxy-1,2,3,4-tertahydro-8-methoxynaphthalin Zu einer Suspension von 50 g 8-Methoxy-2-tetralon in 350 ml Isopropanol werden 28 g Kaliumcyanid gefolgt von 76,5 g Ammoniumkarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 60° während 20 Stunden gerührt, abgekühlt auf Raumtemperatur, mit 400 ml Wasser versetzt und bei 40 zur Kristallisation stehengelassen, wobei 8-Methoxy-2-spirohydantointetralin vom Smp. 216-217° auskristallisiert. Eine Suspension von 21 g 8-Methoxy-2-spirohydantointetralin in 130 ml Propylenglykol wird mit 42 ml einer 40 t wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt und während 24 Stunden unter Rühren auf 1900 erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge mit einer Natriumbiarbonat/EssiSsurepufferlösung auf pH 5,5 gestellt. Die daraus kristallisierende Titelverbindung weist nach Isolierung und Trocknung einen Smp. von 228-230° auf.
  • b) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin Eine Suspension von 14,5 2-Amino-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxynaphthalin in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren (Apparatur unter Stickstoff) zu 525 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft.
  • Die Reationslösung wird nun während 12 Stunden an Rflckfluss gekocht, anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 400 ml Methanol versetzt und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 300 ml einer 2N äthanolischen Chlorwasserstofflösung, kocht während 2 Stunden am Rückfluss, dampft die abgekühlte Lösung ein und schüttelt den Rückstand anschliessend mit IN wässeriger Natriumhydroxid/Methylenchloridlösung aus. Die organische Thase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von 10 %-iger Ammoniak-Metllylenchloridlösung und Methanol (9:1) chromatographiert. Die als Oel anfallende Titelverbindung wird zur Ueberführung in ihr llydrochlorid in Aethanol/Aether (1:1) gelöst, mit einem Aequivalent einer 4N ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei 40 zur Kristallisaticn stehen gelassen, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 153-154° erhält.
  • c) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin 5 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-hydrox\Emetllylnaphthalin-hydrochlorid werden in 100 ml Methylenchloridlösung suspendiert und mit 6,8 ml Bortribromid versetzt. Man rührt die Reaktionslösung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt sie anschliessend mit 10 ml Methanol und dampft sie ein. Der Rückstand wird durch 5-maliges Abdampfen mit je 50 ml Aethanol von Horestern befreit, mit ei nein Gemisch von 1N wässeriger Kaliumbikarbonatlösung und Methylenchlorid/Isopropanol (2:1) ausgeschüttelt und der Rückstand der getrockneten, eingeengten organischen Pllase an Kieselgel mit einem Gemisch von 10 % Ammoniak-Methylenchloridlösung und Methanol (7:3) chromatograplliert. Die als Schaum erhaltene Titelverbindung wird in Aethanol gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei -10° stehen gelassen, wobei man die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorides vom Smp. 191-193° erhält.
  • Beispiel 2: 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-2-acetoxymethylnaphthalin Eine Suspension von 1 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin-hydrobromid in 12 ml Trifluoressigsäure wird mit 1 ml Acetylchlorid versetzt, worauf alles sofort unter Gasentwicklung in Lösung geht. Dann wird noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend lyophilisiert. Man verreibt den Riicksstand mit 50 ml Aether, saugt ab und w.ischt mit 50 ml Aether.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): # = 1,7 (3H, s); 1,8 (3H, s); 2,2 - 3,3 (6H, m); 3,8 (2H,s); 6,4 - 7,0 (31l,m) Beipiel 3: N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalinhydrochlorid 4,6 g N-r2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin werden unter Rühren in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert, 65 ml einer l-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran dazugetropft und die Reaktionslösung während drei Stunden bei Zimmertemperatur, anschliessend während drei Stunden bei 600 gerührt, Die abgekühlte Reaktionslösung versetzt man mit einem Ueberschuss an 4n-Salzsåure. Anschliessend wird zur Trockene eingedampft, der R5ckstand mit Methanol versetzt, abgedampft und diese Operation mehrere Male wiederholt. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit WIethylenchlorid/S*lethanol = 9/1. Die so isolierte Titelverbindung wird in Methanol gelöst, mit methanolischer Salzsäure versetzt und zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Isopropanol und falls die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorides durch Zugabe von 300 ml Aether aus (Smp.; sintert ab 950).
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete N-t2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-2-methylamino-1,2,3,-tetrahydro-6-hyaroxynaphthalin wird durch Umsetzen von 6-Hydroxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetahydronaphthalin mit dem Hydroxysuccinimidester der 3 ,4-Dimethoxyphenylessigsäure in Dimethylformamid bei Zimmertemperatur erhalten.
  • Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu den in den folgenden Tabellen angeführten Verbindungen.
  • T a b e l l a I (Verbindungen der Formel 1, worin R3 = H, R4 = CH2OR14)
    Bsp.
    Nr. OR1 R2 R14 R5 R6 Smp.
    4a 6-OH H H H H 2480 (Hydrobromid) 1)
    b 6-OH H H H H 3000 Zers. (Hydro- 2:
    chlorid)
    c 6-OH H H H H 293° Zers. (Hydro-
    chlorid)
    5 6-p-Toluoyloxy H p-Toluoyl H H 1150 Aufschäumen
    (Hydrobromid)
    6 6-Pivaloyloxy H Pivaloyl H H 1000 Aufschäumen
    (Hydrobromid)
    7 5-OH H H H # H 218-21° (Hydrochlori<
    8 6-OH H H CH3 H 2330 (Hydrobromid)
    9 6-OH H H CH3 CH3 2260 (Hydrobromid)
    10 6-OH H H i-C3H7 H 1750 (Hydrobromid)
    11 6-OH H H Benzyl H 2350 (Hydrochlorid)
    12 6-OH 5-C1 H H H 2350 (Hydrobromid)
    13 6-OH 7-OH H H H 850 Aufschäumen
    (Hydrobromid)
    14 7-OH H H H H 216-18° (Hydrochlorid
    15 5-OH H H n-C3H7 n-C3H7 210-12° (Hydrochlorid
    1) Racemat 2)L-Form 3)D-Form T a b e l l e (Verbindungen der Formel 1, worin R4 = H)
    Bsp. OR R R R
    Nr. PR1 R2 R3 5 6 Smp.
    16 5-OH 13 13 H H 244-47° (Hydrobromid)
    17 6-OH H H H H 302-05° (Hydrobromid)
    18 5-OH H H CH3 H 258-62° (Hydrobromid)
    19 5-OH 8-C1 H H H 202-04° (Hydrobromid)
    20 6-OH 5-Cl H n-C3H7 H 270-72° (Hydrobromid)
    21 6-OH 5-Cl H H H 333-39° (Hydrobromid)
    22 .5-OH 6-C1 H H H 273-75° (Hydrobromid)
    23 5-CH3CO H H H H 225-26° (Hydrobromid)
    24 6-OH 5-Br H H H 288-89° (Hydrochlorid)
    25 6-OH 5-Cl 7-C1 H H >3000 (Hydrobromid)
    26 6-CH3CO H H H H 239-40° (Hydrobromid)
    27 8-OH 5-C1 H H fl 305-08° (Hydrobromid)
    28 6-OH 5-Cl H n-C3H7 n-C3H7 220-23° (Hydrochlorid)
    29 6-OH 7-CH3SO2NH H H H 227-30° (Hydrochlorid)
    30 6-OH 5-CH3 SO3NH H H H >3000 (Hydrochlorid)
    31 8-OH 5-CH3SO2NH H H H s.1)1) 220° (Hydrochlorid)
    32 5-OH 8-CH3SO2NH H H H s. 2760 (Hydrochlorid)
    33 8-OH 7-CH3SO2NH H 13 s. 1600 (Hydrochlorid)
    34 6-OH 7-CH3 SO 2 H CH3 CH3 207-10° (Hydrochlorid)
    35 5-OH 6-CH3SO2NH H H H >3000 (Hydrochlorid)
    36 5-OH 6-CH3SO2NH H n-C3H7 222-25° (Hydrochlorid)
    37 6-OH 5-CH3SO2NH H n-C3H7 237-39° (Hydrochlorid)
    38 5-OH 8-CH3SO2NH H n-C3H7 s. 135-40° (Hydrochlorid)
    39 5-OH 8-Cl H n-C3H7 210-12° (Hydrochlorid)
    40 5-OH 6-Cl 8-Cl n-C3H7 218-20° (Hydrochlorid)
    1) sintert T a b e l l e III (Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4 = H und
    Bsp.
    Nr. OR1 R6 Y3 Y4 Smp.
    41 6-OH H 3-OH 4-OH 2070 Aufschäumen
    (Hydrobromid)
    42 6-OH H 3,4-Methylendioxy 224-28° (Hydrochlorid)
    43 6-OH CH3 3-OH # 4-OH 1) 700 (Hydrobromid)
    44 6-OH CH3 3,4-Methylendioxy 192-96° (Hydrochlorid)
    45 5-OH CH3 4-OCH3 H 177-80° (Hydrochlorid)
    46 5-OH CH3 4-OH H 170° (Hydrochlorid)
    1)sintert

Claims (3)

  1. Patentansprüche Y 1. Neue Verbindungen der Formel I worin R1 Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n-R7-Gruppe, n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y1 und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Hydroxy,. Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3SO2NH, CCl3SO2NH, CH2OHt CH2-O-CO-(CH2)n-R7 oder CH2-O-CO-R8-Gruppe, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl rrtl bis 19 C-Atomen steht, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch Chlor, R4 Wasserstoff, CH2OH, CH2O-CO-R8 oder CH2-O-CO-(CH2)n-R7, R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (CH2)n-R9, Rg eine Gruppe der Formel T3, Y4, Y5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, OH, O-COR8, -O-CO-(CH2) -R7 oder Y3 und Y4 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylen dioxygruppe, R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder R5 und R6 zusammen eine -(CH2)4-, (CH2)5- oder -(CH2)6-Gruppe bedeuten, wobei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR1, R2, Y3, Y4 und Y5 für eine freie oder acylierte OH-Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw. wenn die R2-und R4-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CH2OH-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R4 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, NR5R6 keine freie oder durch Alkyl oder Benzyl substituierte Suminogruppe oder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen: a) wenn OR1 in Stellung 6 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann sR5R6 eine NH2-Gruppe oder b) wenn OR1 in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2- oder NHCH3-Gruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I worin R1 Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n-R7-Gruppe, n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y1 und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3SO2NH, CC13S02NH, CH2OH, CH2-O-CO-(CH2)n-R7 oder CH2-O-CO-R8-Gruppe, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch Chlor, 4 Wasserstoff, CH2OH, CH2O-CO-R6 oder CH2-O-CO- (CH2) n~R7 R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (CH2)n-R9, Rg eine Gruppe der Formel Y3, Y4, Y5 unahängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy rvlt 1 bis 4 C-Atomen, OH, O-COR8, O-CO-(CH2)n-R7 oder Y3 und Y4 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder R5 und R6 zusammen eine -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6-Gruppe bedeuten, wobei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR1, R2, Y31 Y4 und Y5 für eine freie oder acylierte OH-Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw. wenn die R2-und R4-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CH20H-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R4 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, NR5R6 keine freie oder durch Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe oder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen: a) wenn OR1 in Stellung 6 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2-Gruppe oder b) wenn OR1 in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine 1iH2- oder NHCH3-Gruppe bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia worin R' die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, 2 jedoch nicht für eine Alkanoyloxy- oder -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe stehen kann, und die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch nicht für eine (CH2)n-R9-Gruppe, worin die R9-Gruppe einen O-COR8 - oder O-CO-(CH2)n-R7-Rest enthält, stehen kann, in Verbindungen der Formel ;tI worin R10 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Benzyl steht, und R11 die gleichen Bedeutungen wie R2' hat und zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy bedeuten kann, die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Aetherspaltung in die freien OH-Gruppen überführt, b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib worin R1 für Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder -CO-(CH2)n-R7 steht, R2" die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, jedoch nicht für die freie OH-Gruppe stehenkann, R5" die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch nicht für eine (CH2)n-R9-Gruppe, worin die R9-Gruppe eine freie OH-Gruppe enthält, stehen kann, Verbindungen der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R8-COOH oder R7-(CH2)n-COOH acyliert, 8 c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic worin R2''' Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH2OH, R4' Wasserstoff oder CH2OH und n' 1 bis 5 bedeuten und die gleichen Bedeutungen wie R9 hat, jedoch keine O-COR8- oder O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe enthalten kann, Verbindungen der Formel IV reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder ihre Säureauditionssalze enthalten.
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