DE2800919A1 - Piperidinderivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate. Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche diese neuen Verbindungen und/oder ihre zuvorgenannten Salze enthalten sowie ihre therapeutische Anwendung.
Die neuen, erfindungsgemäßen Piperidinderivate sind 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivate der folgenden allgemeinen Formel:
(I)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, einen Halogenmethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
In den bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Reste A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, einen Trifluormethyl-, C[tief]1 -C[tief]4 -Alkyl- oder C[tief]1 -C[tief]4 -Alkoxyrest dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Zustand der freien Basen oder der Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorteilhafte, pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen eine sehr günstige Wirkung auf die zerebrale, periphere und coronare Zirkulation. Weiterhin sind sie ganz allgemein gegenüber dem zentralen Nervensystem aktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen, chemischen Verfahren, die an sich bekannt sind, hergestellt werden, wobei im folgenden drei Ausführungsformen als Beispiel angegeben werden:
1) Man kondensiert ein 4-Diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(II)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Benzylderivat der folgenden Formel
(III)
worin X ein Halogenatom oder eine äquivalente, reaktionsfähige Gruppe bedeutet und A[tief]5 eine durch Hydrolyse leicht entfernbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, z.B. eine Benzoylgruppe, darstellt,
in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Xylol, und
man unterwirft das auf diese Weise erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(IV)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
der Hydrolyse;
2) Man kondensiert ein alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanol der folgenden Formel
(V)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
mit einem Benzylderivat der folgenden Formel:
(III)
worin X und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, man reduziert katalytisch das auf diese Weise erhaltene 1-Benzyl-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumderivat der folgenden Formel
(VI)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4, A[tief]5 und X die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
man unterwirft das so erhaltene, entsprechende 1-Benzyl-alpha,alpha-diphenyl-4-piperidinmethanol der folgenden Formel
(VII)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
der Einwirkung eines dehydratisierenden Mittels wie wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung, und man unterwirft das so erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(IV)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
einer Hydrolyse;
3) Man kondensiert ein 4-Diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(II)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
mit einem Hydroxybenzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, in Anwesenheit von katalytisch aktiviertem Wasserstoff.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach der in der britischen Patentschrift 1 242 169 der Anmelderin beschriebenen Methode durch Reduktion eines alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanols der Formel V zu einem entsprechenden alpha,alpha-Diphenyl-4-piperidinmethanol der Formel VIII, welches anschließend zu einer Verbindung der Formel II dehydratisiert wird, nach folgender Gleichung hergestellt:
(V)
(VIII)
Die Benzoyloxybenzylbromide der Formel III (X = Brom; A[tief]5 = Benzoyl) werden nach der von J.H. Barnes et al., J. Chem. Soc. 1953 S. 773 beschriebenen Methode hergestellt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass jedes der erfindungsgemäßen Produkte nach einer beliebigen dieser Verfahrensweisen oder deren Äquivalente hergestellt werden kann.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung von Ausgangs-4-diphenylmethylen-piperidinen der Formel II
Diese Verbindungen wurden sämtlich nach der in der britischen Patentschrift 1 242 169 beschriebenen Methode hergestellt. Außer den bereits ausdrücklich in dieser Patentschrift genannten Verbindungen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei für jede hergestellte Verbindung in der angegebenen Reihenfolge das Ausgangsprodukt der Formel V, das Zwischenprodukt der Formel VIII und das Endprodukt der Formel II aufgeführt sind:
- alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-methoxyphenyl-4-pyridinmethanol (F. 147-150°C); alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-methoxyphenyl-4-piperidinmethanol (F. 174-175°C); 4-(4-Fluor-4´-methoxydiphenylmethylen)-piperidin (F. 76-77°C).
- alpha-Phenyl-alpha-2-trifluormethylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 224-225°C); alpha-Phenyl-alpha-2-trifluormethylphenyl-4-piperidinmethanol (F. 173-174°C); 4-(2-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 128-130°C/0,001 mm Hg).
- alpha-3-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 194-195°C); alpha-3-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-piperidinmethanol (F. 149-150°C); 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-piperidin (K. 142-144°C/0,001 mm Hg; F. 45-46°C).
- alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-trifluormethylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 157-158°C); alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-trifluormethylphenyl-4-piperidinmethanol (F. HCl-Salz: 262-263°C); 4-(4-Fluor-4´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 130-134°C/0,001 mm Hg).
- alpha,alpha-Bis(4-chlorphenyl)-4-pyridinmethanol (F. 202-205°C); alpha,alpha-Bis(4-chlorphenyl)-4-piperidinmethanol (F. 175-177°C); 4-(4,4´-Dichlordiphenylmethylen)-piperidin (F. 115-117°C).
- alpha-4-Isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 151-153°C); alpha-4-Isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-piperidinmethanol (F. 216-218°C); 4-(4-Isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin (F. 55-56°C).
- alpha-2-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 200-201°C); alpha-2-Fluorphenyl-alpha-phenyl)-4-piperidinmethanol; dieses wurde ohne Isolierung dehydratisiert zu 4-(2-Fluor-diphenylmethylen)-piperidin (K. 122-124°C/0,001 mmHg; F. 65-66°C).
- alpha-Phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-pyridinmethanol (F. 138-140°C); alpha-Phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-piperidinmethanol, dehydratisiert ohne Isolierung zu 4-(4-Propoxy-diphenylmethylen)-piperidin (F. 70-71°C).
- alpha-4-Chlorphenyl-alpha-3´-methylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 184-185°C); alpha-4-Chlorphenyl-alpha-3´-methylphenyl-4-piperidinmethanol, dehydratisiert ohne Isolierung zu 4-(4-Chlor-3´-methyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 154-156°C/0,001 mmHg).
Herstellung von erfindungsgemäßen 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinen
Beispiel 1 (erste Verfahrensweise)
1) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) Während 4 h erhitzt man auf 120°C ein Gemisch von 18,4 g 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-piperidin, 20 g 4-Benzoyloxybenzylbromid und 9,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in
50 ml Xylol. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen zur Abtrennung des gebildeten Natriumbromids filtriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (15 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt in 40 ml Wasser) extrahiert. Das 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-4-(4-t-butyl-diphenylmethylen)-piperidin fällt in Form des wenig löslichen Hydrochlorids aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Man kristallisiert in Isopropanol um. Ausbeute: 85%. F. 259-261°C (Isopropanol).
C[tief]36 H[tief]37 NO[tief]2 .HCl
berechnet % Cl[hoch]- 6,42 % N 2,53
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,60
b) Ein Gemisch von 10 g der zuvor erhaltenen Verbindung und 10 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt. Man lässt den Alkohol abdestillieren und ersetzt ihn fortschreitend durch Wasser. Nach der Abdestillation des Alkohols gibt man langsam verdünnte Salzsäure (20 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt in 25 ml Wasser) hinzu. Das wenig lösliche Hydrochlorid fällt aus und wird durch Dekantieren des Reaktionsgemisches abgetrennt. Anschließend wäscht man den Niederschlag durch zweimaliges Wiederaufnehmen mit lauwarmem Wasser und kristallisiert in Isopropanol um, wobei das Hydrochlorid von 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin erhalten wird. F. 202-204°C (Isopropanol). Ausbeute: 72%.
C[tief]29 H[tief]33 NO.HCl
berechnet % Cl[hoch]- 7,91 % N 3,13
gefunden % Cl[hoch]- 8,04 % N 3,30.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt. Die angegebenen Schmelzpunkte sind, falls nichts anderes angegeben ist, diejenigen der Hydrochloride. Die Schmelzpunkte haben sich sehr oft als nicht sauber herausgestellt (Abweichung von 1 bis 5°C), dies ist der Tatsache
zuzuschreiben, dass die hergestellten Verbindungen häufig noch geringe Mengen an Lösungsmittel zurückhielten:
2) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]36 H[tief]37 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,42 % N 2,53
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,64
F. 205-207°C (Isopropanol)
b) C[tief]29 H[tief]33 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,91 % N 3,13
gefunden % Cl[hoch]- 8,13 % N 3,18
F. 150-152°C (Acetonitril)
3) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80
gefunden % Cl[hoch]- 7,08 % N 2,78
F. 246-248°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 9,20 % N 3,56
F. 244-246°C (Isopropanol)
4) 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80
gefunden % Cl[hoch]- 7,31 % N 2,88
F. 249-251°C.
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 9,05 % N 3,69
F. 148-150°C (Acetonitril)
5) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80
gefunden % Cl[hoch]- 7,12 % N 2,88
F. 214-216°C.
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 9,00 % N 3,58
F. 156-158°C (Acetonitril)
(erweicht bereits bei 132°C)
6) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,25 % Cl[hoch]- 6,75 % N 2,63
F. 264-266°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,30 % Cl[hoch]- 8,36 % N 3,34
F. 248-250°C (Isopropanol)
F. 193-194°C (freie Base)
7) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,50 % Cl[hoch]- 6,72 % N 2,72
F. 254-256°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,75 % Cl[hoch]- 8,25 % N 3,39
F. 242-244°C.
8) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,86
F. 200-202°C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,28 % Cl[hoch]- 8,20 % N 3,23
F. 240-242°C.
9) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,70
F. 242-244°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,57 % Cl[hoch]- 8,30 % N 3,36
F. 234-236°C (Isopropanol)
10) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,18 % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,67
F. 221-223°C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,53 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,22
F. 156-157°C (Isopropanol)
11) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,73
F. 244-246°C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,40 % Cl[hoch]- 8,35 % N 3,33
F. 232-233°C (Isopropanol)
12) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,75 % N 2,68
F. 192-194°C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 14,16 % Cl[hoch]- 7,08 % N 2,79
(für 1/2 Mol Kristallisationsbenzol)
gefunden % Cl[hoch]total 14,50 % Cl[hoch]- 7,20 % N 3,00
F. 143-145°C (Benzol)
13) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,04 % Cl[hoch]- 6,02 % N 2,37
(für 1 Mol Kristallisationsaceton)
gefunden % Cl[hoch]total 12,00 % Cl[hoch]- 6,05 % N 2,39
F. 112-114°C (Aceton)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28
gefunden % Cl[hoch]total 16,55 % Cl[hoch]- 8,42 % N 3,28
F. 240-241°C.
14) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 7,00 % N 2,72
F. 233-234°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 8,72 % N 3,42
F. 230-232°C (Benzol)
15) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,79
F. 227-228°C (Benzol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 8,54 % N 3,30
F. 125-126°C (Benzol)
16) 4-(4-Fluoro-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,50
F. 100-102°C (Benzol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 9,00 % N 3,30
F. 211-213°C.
17) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,74
F. 254-256°C (Benzol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 8,84 % N 3,52
F. 242-246°C (Isopropanol)
18) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 7,00 % N 2,80
F. 241-243°C (Xylol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 8,91 % N 3,44
F. 145-147°C (Acetonitril)
19) 4-(2-Fluoro-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 7,07 % N 2,84
F. 267-269°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41
gefunden % Cl[hoch]- 8,87 % N 3,52
F. 245-247°C.
20) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2. HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,56
F. 242-244°C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,75 % N 3,08
F. 228-229°C (Äthylacetat)
21) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,48 % N 2,54
F. 201-203°C (Äthylacetat)
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,44 % N 2,92
F. 129-131°C.
22) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,61
F. 229-231°C (Methanol)
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,65 % N 3,17
F. 229-230°C (Äthylacetat)
23) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,34 % N 2,55
F. 215-217°C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,58 % N 3,01
F. 148-150°C
24) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
Das Benzoyloxyderivat wurde ohne Isolieren hydrolysiert.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,40 % N 2,92
F. 158-160°C(Isopropanol)
25) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,18 % N 2,49
F. 242-244°C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,95 % N 3,14
P.F. 250-252°C (Methanol)
26) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48
gefunden % Cl[hoch]- 6,04 % N 2,51
F. 125-127°C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06
gefunden % Cl[hoch]- 7,75 % N 3,05
F. 132-134°C.
27) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65
gefunden % Cl[hoch]- 6,82 % N 2,68
F. 243-245°C.
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,29
F. 222-223°C.
28) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,51
F. 115-120°C (Äthylacetat) (nicht sehr sauber)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31
gefunden % Cl[hoch]- 8,54 % N 3,32
F. 223-224°C.
29) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,49
F. 242-243°C (Isopropanol)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,30
F. 251-252°C.
30) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65
gefunden % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,64
F. 210-212°C (Benzol)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,31
F. 220-222°C (Isopropanol)
31) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65
gefunden % Cl[hoch]- 6,70 % N 2,62
F. 181-182°C.
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31
gefunden % Cl[hoch]- 8,58 % N 3,38
F. 128-130°C (Benzol)
32) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,72 % N 2,71
F. 267-268°C (Methanol)
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33
gefunden % Cl[hoch]- 8,80 % N 3,36
F. 248-250°C.
33) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,89 % N 2,71
F. 235-236°C (Isopropanol)
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33
gefunden % Cl[hoch]- 8,33 % N 3,35
F. 147-149°C (Benzol)
34) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,60
F. 162-164°C.
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33
gefunden % Cl[hoch]- 8,68 % N 3,34
F. 203-205°C (Äthylacetat)
35) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]27 ClFNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,46 % N 2,55
gefunden % Cl[hoch]total 13,18 % Cl[hoch]- 6,57 % N 2,52
F. 221-222°C (Benzol)
b) C[tief]25 H[tief]23 ClFNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,58 % Cl[hoch]- 6,78 % N 2,70
(für 1 Mol Kristallisationsbenzol)
gefunden % Cl[hoch]total 13,30 % Cl[hoch]- 6,88 % N 2,72
F. 134-136°C (Benzol
36) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]32 H[tief]27 ClFNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,46 % N 2,55
gefunden % Cl[hoch]total 12,54 % Cl[hoch]- 6,57 % N 2,54
F. 236-238°C (Isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]23 ClFNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 15,95 % Cl[hoch]- 7,97 % N 3,15
gefunden % Cl[hoch]total 16,30 % Cl[hoch]- 8,10 % N 3,21
F. 229-230°C.
37) 4-(4-Fluor-4´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40
gefunden % Cl[hoch]- 6,50 % N 2,39
F. 228-229°C (Isopropanol)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93
gefunden % Cl[hoch]- 7,35 % N 2,98
F. 223-225°C (Benzol)
38) 4-(4-Fluor-4´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
Das Benzoyloxyderivat wurde ohne Isolieren hydrolysiert.
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93
gefunden % Cl[hoch]- 7,20 % N 2,88
F. 134-135°C (Acetonitril)
39) 4-(4-Fluor-3´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40
gefunden % Cl[hoch]- 6,20 % N 2,47
F. 216-218°C (Benzol)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93
gefunden % Cl[hoch]- 7,84 % N 3,11
F. 234-235°C.
40) 4-(4-Fluor-3´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40
gefunden % Cl[hoch]- 6,15 % N 2,50
F. 174-176°C (Äthylacetat)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93
gefunden % Cl[hoch]- 7,44 % N 2,94
F. 133-135°C.
41) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]30 FNO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,57
gefunden % Cl[hoch]- 6,25 % N 2,66
F. 223-225°C (Äthylacetat)
b) C[tief]26 H[tief]26 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18
gefunden % Cl[hoch]- 8,50 % N 3,22
F. 219-220°C (Isopropanol)
42) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) C[tief]33 H[tief]30 FNO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,57
gefunden % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,66
F. 195-197°C (Äthylacetat)
b) C[tief]26 H[tief]26 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18
gefunden % Cl[hoch]- 7,95 % N 3,24
F. 140-141°C (Isopropanol)
43) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-propoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
a) C[tief]35 H[tief]35 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,39 % N 2,52
gefunden % Cl[hoch]- 6,41 % N 2,64
F. 204-206°C (Acetonitril)
b) C[tief]28 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,87 % N 3,11
gefunden % Cl[hoch]- 7,81 % N 3,20
F. 225-227°C (Acetonitril)
Beispiel 2 (zweite Verfahrensweise)
44) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) 26,3 g alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanol in 60 ml Dioxan wurden unter Rückfluß erhitzt und unter mechanischem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 29,5 g 4-Benzoyloxybenzylbromid in 50 ml Dioxan behandelt. Nach dem Abschluß der Zugabe dieser Lösung wurde das Erhitzen unter Rückfluß noch während 1,5 Stunden aufrechterhalten, dann wurde das überschüssige Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und das so erhaltene 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid in Benzol kristallisiert. Ausbeute: 69,5%.
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53
gefunden % Br[hoch]- 14,21 % N 2,70
F. 210-213°C.
b) Anschließend reduziert man katalytisch eine Lösung von 33 g des zuvor erhaltenen Derivates in 1 l Äthanol in Anwesenheit von 1 g Platinoxid unter einem Wasserstoffdruck von 4 kg in einer Parr-Bombe bei 35°C. Das Reduktionsprodukt, 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-alpha,alpha-di-phenyl-4-piperidinmethanol-hydrobromid, das nach dem
Abfiltrieren des Platinoxids und dem Verdampfen des Lösungsmittels nicht weiter isoliert wurde, wird anschließend in 500 ml einer in der Kälte mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanollösung dehydratisiert. Nach einem Erhitzen unter Rückfluß während 3 Stunden, dem Abdampfen des Lösungsmittels und der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure unter Vakuum wird der Eindampfrückstand in 250 ml Äthanol aufgelöst und mit 15 g Kaliumhydroxid versetzt. Er wird anschließend in derselben Weise wie in der Stufe b) des Beispiels 1 (erste Verfahrensweise) behandelt und isoliert. Man erhält 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidinhydrochlorid. Ausbeute: 82,5%.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 9,28 % N 3,70
F. 245-246°C (Isopropanol)
Zusammen mit dem gleichen Produkt, wie es gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde (Verbindung 3) ergab sich keine Schmelzpunkterniedrigung.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
45) 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) 1-(3-benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid mit F. 219-221°C (Dioxan).
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53
gefunden % Br[hoch]- 14,19 % N 2,57
b) Nach der Reduktion erhält man das 1-(3-Benzoyloxybenzyl)-alpha,alpha-diphenyl-4-piperidinmethanolhydrobromid mit F. 218-219°C (Acetonitril).
C[tief]32 H[tief]31 NO[tief]3 .HBr berechnet % Br[hoch]- 14,31 % N 2,50
gefunden % Br[hoch]- 14,60 % N 2,64
Das 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid, das nach Dehydratation und Hydrolyse erhalten wird, besitzt F. 148-150°C, wobei es keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem gleichen, gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt (Verbindung 4) aufweist.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 8,95 % N 3,57
45) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
a) 1-(2-Benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid mit F. 197-198°C (Benzol).
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53
gefunden % Br[hoch]- 13,90 % N 2,44
b) Nach der Reduktion, Dehydratation und Hydrolyse erhält man das 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid mit F. 156-158°C (Acetonitril). Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Verbindung bereits bei 132-134°C erweicht, ebenso wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte, gleiche Produkt (Verbindung 5). Die nach der Freisetzung des Hydrochlorides erhaltene Base besitzt F. 149-150°C.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57
gefunden % Cl[hoch]- 9,11 % N 3,54
Beispiel 3 (dritte Verfahrensweise)
47) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
Man reduziert eine Lösung von 12,5 g 4-Diphenylmethylenpiperidin und 20 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 120 ml Äthanol in Anwesenheit von 1 g Platinoxid in einer Parr-Bombe unter einem Druck von 4 kg Wasserstoff bei 30-35°C. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch und kristallisiert das 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin durch Einengen als Base.
F. 189-190°C (Äthanol).
C[tief]25 H[tief]25 NO berechnet % N 3,94
gefunden % N 4,03
Das entsprechende Hydrochlorid besitzt F. 244-246°C (Isopropanol), und es weist keine Schmelzpunkterniedrigung mit der gleichen, gemäß den beiden anderen Beispielen hergestellten Verbindung (Verbindungen 3 und 44) auf.
48) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.
Diese Verbindung wird in analoger Weise erhalten.
F. 148-149°C (Äthanol) für die Base, welche keine Schmelzpunkterniedrigung mit der gleichen, gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung (Verbindung 46) aufweist.
C[tief]25 H[tief]25 NO berechnet % N 3,94
gefunden % N 3,90
Das entsprechende Hydrochlorid besitzt F. 156-158°C (Acetonitril), jedoch erweicht es bereits in der Nähe von 132-134°C, wie dies auch bereits für das gleiche, gemäß den beiden vorangegangenen Beispielen hergestellte Produkt (Verbindungen 5 und 46) festgestellt wurde.
49) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin.
Man reduziert in derselben Weise wie zuvor eine Lösung von 15 g 4-(4-Isopropyl)-diphenylmethylen)-piperidin und 20 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Äthanol. Nach der Reaktion wird abfiltriert und der Überschuß des Lösungsmittels unter Vakuum im Wasserbad abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Benzol aufgenommen, filtriert und mit verdünnter Salzsäure (15 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt mit 50 ml Wasser) extrahiert. Das erhaltene 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin-hydrochlorid, umkristallisiert aus Äthanol, besitzt F. 253-254°C.
Ausbeute: 60%.
C[tief]28 H[tief]31 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,17 % N 3,22
gefunden % Cl[hoch]- 8,43 % N 3,27
In der gleichen Weise wie die Verbindung 49 werden die beiden folgenden Verbindungen hergestellt:
50) 4-(4-Chlor-3´-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
C[tief]26 H[tief]26 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,10 % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18
gefunden % Cl[hoch]total 15,87 % Cl[hoch]- 8,32 % N 3,26
F. 221-223°C (Äthylacetat).
51) 4-(4,4´-Dichlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
C[tief]25 H[tief]23 Cl[tief]2 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 23,08 % Cl[hoch]- 7,69 % N 3,03
gefunden % Cl[hoch]total 23,29 % Cl[hoch]- 7,93 % N 3,10
F. 166-168°C (Isopropanol).
Ebenfalls wurden Salze der zuvorgenannten Verbindung 6 hergestellt, nämlich:
52) Fumarat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
C[tief]25 H[tief]24 ClNO.C[tief]4 H[tief]4 O[tief]4 berechnet % N 2,76 % Cl 7,00
gefunden % N 2,74 % Cl 7,07
F. 130-140°C.
53) Maleat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
C[tief]25 H[tief]24 ClNO.C[tief]4 H[tief]4 O[tief]4 berechnet % N 2,76 % Cl 7,0
gefunden % N 2,76 % Cl 7,4
F. 110-112°C.
Pharmakologische Eigenschaften.
1. Aktivität auf die Blutzirkulation.
Beim anästhesierten Hund, der künstlich beatmet wird, wurden die hämodynamischen Effekte von Verbindungen der Formel I unter den von D. Wellens und E. Wauters, Arch. Int. Pharmacodyn. 171, (1968), S. 246-250 beschriebenen Experimentalbedingungen untersucht. Die Messung der Hautmuskeldurchsatzmengen, Herzdurchsatzmengen und Hirndurchsatzmengen, durchgeführt mittels um die femoralen Arterien (A), Halsschlagader-Arterien (B), Koronar-Arterien (C) und Vertebral-Arterien (D) angeordneten Sonden, zeigte, dass die Verbindungen der Formel I in bemerkenswerter Weise die Blutzirkulation erhöhen.
In diesen Versuchen wurde die maximale Einstufung 2 bei einer Verbindung gegeben, unter deren Einfluß eine Zunahme der Zirkulation um wenigstens 20% für eine Dauer von wenigstens 20 Minuten erreicht wurde. Die maximale Einstufung eines an zwei Hunden durchgeführten Versuches ist 4 mit möglichen Zwischenwerten von 0 bis 4. Zum Vergleich sind die Werte mit angegeben, die mittels zweier bekannter Verbindungen, nämlich Papaverin (x) und Theophyllin (y) erzielt wurden. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle I
Wenn man die Summe der Einstufungen der Durchsatzmessungen für jede der untersuchten Verbindungen in dieser Tabelle I bildet, ist ersichtlich, dass die gesamt-vasodilatatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich höher liegt als diejenige der Vergleichsverbindungen x und y, wobei sich immer eine bestimmte Spezifität der Wirkung zeigt, wo die Vergleichsprodukte x und y eine schlechtere Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten daher bei der Behandlung von Krankheiten Vorteile, die aus einer Insuffienz des zentralen oder peripheren Kreislaufes herrühren.
2. Aktivität auf das Zentralnervensystem
Es wurde die Aktivität von bestimmten Verbindungen der Formel I als Krampfmittel nach der von M.A. Davis et al., J.Med.Chem. 7, (1964), S. 88-94 beschriebenen Methode untersucht. Das Ziel der Untersuchung war es, den Antagonismus zu Krämpfen zu zeigen, welche durch Applikation eines Krampfmittels (Pentetrazol) verursacht wurden, wobei dies die Bestimmung einer eventuellen antiepileptischen Wirkung der untersuchten Verbindungen ermöglicht.
Auf intraperitonealem Weg wurde das Krampfmittel bei Mäusen (Gewicht zwischen 18 und 30 g) in einer Dosis appliziert, welche Krämpfe bei 90 von 100% der Tiere hervorrief, d.h. 125 mg/kg für Pentetrazol. Die zu untersuchende Verbindung wurde eine Stunde vor der Applikation des Krampfmittels auf oralem Weg bei Gruppen von 10 Mäusen gegeben. Es wurde der DE 50-Wert bestimmt, definiert als die Dosis der untersuchten Verbindung, welche bei 50% der Tiere Tonusanfälle inhibiert. Die verwendete Vergleichsverbindung war Meprobamat. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
* Für diese Verbindung handelt es sich nicht um den DE[tief]50 -Wert, sondern um die aktive Dosis für drei von acht Tieren. Der DE[tief]50 -Wert liegt daher etwas oberhalb dieses Wertes.
Aus dieser Tabelle II ergibt sich, dass die Antikrampfmittelaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser ist als diejenige von Meprobamat.
Toxikologie
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist relativ gering. Zum Vergleich sei angegeben, dass die Verbindung 6, d.h. 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid bei der Ratte die folgenden DE[tief]50 -Werte besitzt:
bei intravenöser Applikation: 41 mg/kg
bei intraperitonealer Applikation: 1230 mg/kg
bei bukaler Applikation: 5423 mg/kg
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf bukalem, rektalem oder parenteralem Weg in Einheitsdosen von 10 bis 50 mg entsprechend dem gewählten Applikationsweg in Verbindung mit flüssigen oder festen, üblicherweise bei Arzneimittel verwendeten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln appliziert werden.
Claims (48)
1. 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivate der folgenden allgemeinen Formel
(I)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Halogenmethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
sowie ihre Additionssalze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Benzylderivat der folgenden Formel
worin X ein Halogenatom oder eine äquivalente, reaktionsfähige Gruppe bedeutet und
A[tief]5 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, welche leicht durch Hydrolyse entfernt werden kann,
in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in Lösung in einem inerten Lösungsmittel kondensiert, und
dass man das so erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidinderivat der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanol der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen,
mit einem Benzylderivat der folgenden Formel
worin X und A[tief]5 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert,
dass man das so erhaltene 1-Benzyl-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumderivat der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
katalytisch reduziert,
dass man das so erhaltene 1-Benzyl-alpha,alpha-diphenyl-4-piperidinmethanol der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
der Wirkung eines dehydratisierenden Mittels unterwirft, und dass man das so erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidinderivat der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
hydrolysiert.
4. Verfahren zur Herstellung von 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Diphenylmethylen-piperidinderivat der folgenden Formel
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen,
mit einem Hydroxybenzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von katalytisch aktiviertem Wasserstoff kondensiert.
5. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I:
1) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
2) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
3) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
4) 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
5) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
6) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
7) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
8) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
9) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
10) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
11) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
12) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
13) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
14) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
15) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
16) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
17) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
18) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
19) 4-(2-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
20) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
21) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
22) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
23) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
24) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
25) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
26) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin
27) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin
28) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin
29) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin
30) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin
31) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin
32) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
33) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
34) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
35) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
36) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
37) 4-(4-Fluor-4´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
38) 4-(4-Fluor-4´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
39) 4-(4-Fluor-3´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
40) 4-(4-Fluor-3´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
41) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
42) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin
43) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-propoxy-diphenylmethylen)-piperidin
44) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin
45) 4-(4-Chlor-3´-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
46) 4-(4,4´-Dichlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
47) Fumarat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
48) Maleat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin
6. Feste oder flüssige Arzneimittel zur Anwendung auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, gekennzeichnet durch den Gehalt an wenigstens einem 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivat nach Anspruch 1 in Verbindung mit üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Feste oder flüssige Arzneimittel zur Verwendung auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem der 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivat nach Anspruch 5 in Verbindung mit üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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