TWI399376B

TWI399376B - 經取代之吡唑並嘧啶類，製備彼等之方法及彼等作為藥物之用途

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Publication number: TWI399376B
Application number: TW096128671A
Authority: TW
Inventors: Wojciech Danysz; Andrzej Dekundy; Mirko Hechenberger; Markus Henrich; Claudia Jatzke; Jens Nagel; Christopher Graham Raphael Parsons; Tanja Weil; Juris Fotins; Aleksandrs Gutcaits; Ivars Kalvinsh; Ronalds Zemribo; Valerjans Kauss
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2013-06-21
Also published as: DE602007011773D1; IL196007A0; EP2054421A1; ATE494289T1; EP2295439A1; US20080039458A1; IL196008A0; US7985753B2; MX2009001036A; TW200815432A; AU2007280429A1; DK2054416T3; AR063680A1; PL2054416T3; TW200823215A; AR062209A1; WO2008015271A1; CA2659871A1; HRP20110128T1; RU2009107688A

Description

經取代之吡唑並嘧啶類，製備彼等之方法及彼等作為藥物之用途

本發明關於可作為新穎的代謝性麩胺酸受體(mGluR)調節劑之吡唑並嘧啶衍生物類、彼等之合成方法及彼等經投服以作為治療各種不同之疾病及/或預防病症(例如神經系統疾病)的藥物之用途。

神經元刺激之傳遞係藉由中樞神經系統(CNS)並通過由神經元所釋出之神經遞質的相互作用，該神經遞質對另一神經元之神經受體具有特異作用。L－麩胺酸被認為係於哺乳動物的CNS中主要之興奮性神經遞質，因此於許多生理過程中扮演重要角色。依賴麩胺酸刺激之受體係被分為兩個主要之群組。第一群組包含受配體控制之離子孔道，而另一群組包含代謝性麩胺酸受體(mGluR)。代謝性麩胺酸受體係與G蛋白偶合之受體(GPCR)的子族。增加中之證據顯示CNS外之離子性和代謝性麩胺酸受體於例如慢性疼痛狀態上扮演周邊角色。

現今，已知mGluR包括8個不同成員。基於結構參數(諸如序列同源性)、該等受體所利用之第二信使系統及該等受體對低分子量化合物之不同親和性，該8個受體可被分為3個群組。mGluR1和mGluR5屬於第I群組，彼等係確定地與磷脂酶C偶合且彼等之活化係導致細胞內鈣離子之移動。mGluR2和mGluR3屬於第II群組且mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於第III群組，該第H和III群組皆不能與腺苷酸環化酶偶合，即彼等之活化致使第二信使cAMP減少並因而減弱神經元活性。

已顯示mGluR5調節劑經由突觸後機轉能調節突觸前釋出之神經遞質麩胺酸的作用。

再者，因該調節劑可為mGluR5陽性及/或陰性調節劑，該調節劑可增強或抑制經由該等代謝性麩胺酸受體所中介之作用。

特別重要的是mGluR5陰性調節劑。該調節劑降低經由該等代謝性麩胺酸受體所中介之作用。因罹犯CNS之各種不同之病理生理過程及疾病狀態被認為係與異常之麩胺酸神經傳遞有關且已顯示mGluR5受體係被表現於CNS之數個區域，該等受體之調節劑可有益於治療CNS疾病。

依據本發明，對下述之急性或慢性病理症狀可投服mGluR5陽性或陰性調節劑以提供神經保護作用及/或疾病改質或提供症狀上之功效：Alzheimer氏疾病、Creutzfeld－Jakob氏徵候群/疾病、牛海綿樣腦病(BSE)、與朊病毒有關之感染、涉及粒腺體功能不良之疾病、涉及β澱粉樣及/或τ蛋白蓄積症之疾病、Down氏徵候群、肝性腦病、Huntington氏疾病、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後識別缺損(POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、Sjogren氏徵候群、神經元蠟質脂褐質沉積病、神經變性小腦共濟失調、Parkinson氏疾病、Parkinson氏癡呆、輕度識別損傷、各種不同型式之輕度識別損傷所呈現之識別缺損、各種不同型式之癡呆所呈現之識別缺損、拳擊手受擊性癡呆、血管和額葉性癡呆、識別損傷、學習損傷、眼傷、眼疾、眼症、青光眼、視網膜病變、黃斑變性、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、圍產期低氧症、局部缺血、因心跳驟停或中風或分流手術或移植所導致之局部缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、顳葉性癲癇、肌陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損傷、聲音或藥物引起之耳鳴、L－多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L－多巴引起之運動障礙、運動障礙、Huntington氏疾病之運動障礙、藥物引起之運動障礙、精神安定劑引起之運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、舞蹈症、Huntington氏舞蹈症、手足徐動症、組織張力障礙、刻板症、運動過度症、遲發性運動障礙、抽搐、斜頸性痙攣、臉痙攣、局限性和全面性組織張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底變性、震顫、特發性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、苯丙胺成癮、苯丙胺濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、注意力不集中過度反應症(ADHD)、注意力不集中徵候群(ADS)、腿不寧徵候群(RLS)、兒童過動症、孤獨癖、癡呆、Alzheimer氏疾病所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群、血管性癡呆、與HIV感染有關之癡呆、HIV－1腦病、AIDS腦病、AIDS癡呆綜合徵、與AIDS有關之癡呆、重度抑鬱症、重度抑鬱、抑鬱、由Borna病毒感染所導致之抑鬱、由Borna病毒感染所導致之重度抑鬱、雙相性躁狂抑鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動疾病、脆性染色體X徵候群、應激性大腸徵候群(IBS)、偏頭痛、多發性硬化(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、與風濕性關節炎有關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌症疼痛、創傷後應激性精神障礙(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或識別性或陰性症狀、痙攣狀態、Tourette氏徵候群、小便失禁、嘔吐、瘙癢狀態、瘙癢症、睡眠障礙、排尿困難、泌尿道下段之神經肌肉疾病、胃食道返流疾病(GERD)、胃腸功能不良、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、與返流有關之氣喘、肺疾、進食障礙、肥胖症、與肥胖症有關之疾病、肥胖症受虐、食物成癮、狂食症、廣場恐怖症、廣泛性焦慮症、強迫性人格障礙、恐慌症、創傷後應激性精神障礙、社會恐怖症、恐怖症、藥物引起之焦慮症、妄想性精神障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、藥物引起之精神病及妄想。

亦可投服該mGluR5陰性或陽性調節劑以對周邊組織、周邊神經系統及CNS中之腫瘤細胞生長、遷移、侵入、黏附及毒性提供抑制作用。可投服mGluR5調節劑以對贅瘤形成、增生、異型增生、惡性瘤、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀細胞癌(SCC)、口腔鱗狀細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織腫瘤、膠瘤、惡性膠瘤、星形膠瘤、神經膠瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮贅瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、Hodgkin氏疾病、Burkitt氏淋巴瘤、白血病、胸腺瘤及其他腫瘤提供治療性介入作用。

mGluR5陰性或陽性調節劑之其他適應症包括該等適應症，其中某一特定病症並不必然存在但其中經由投服本發明之化合物可改善某一特定生裡參數(例如識別促進、學習損傷及/或神經保護作用)。

陽性調節劑可特別用於治療精神分裂症之陽性和陰性徵候及呈各種不同型式之癡呆和輕度識別損傷之識別缺損。

文獻已描述數種類型之mGluR5調節劑。

進一步，先前技藝已揭示數種類型之吡唑並嘧啶化合物。

製備經取代之吡唑並嘧啶衍生物的各種不同之方法係為已知，例如參閱文獻G.Hajos and Z.Riedl,Science of Synthesis 109,613－678(2002)和Laura Bettinetti之博士論文(University of Erlangen,Germany,2004)。

WO 2004/087153描述式(XXII)之各種不同的吡唑並嘧啶類，其可作為小分子免疫增效劑(SMIP)且可用於例如癌症治療。

進一步，WO 2004/089471描述經取代之吡唑並[1,5－a]嘧啶或其前藥或鹽於製備用於治療病症和疾病之醫藥組成物上之用途，其中所欲的係調節酶11HSD1之活性或抑制該酶11HSD1。該文獻WO 2004/089471揭示下述通式(C)之吡唑並[1,5－a]嘧啶衍生物：

WO 2003/037900描述作為人體細胞之離子孔道抑制劑的另一類特定之吡唑並嘧啶化合物。該文獻描述下述通式(X)之化合物： (X)

其中R¹ 係例如烷基；R² 係例如氫或烷基；或R¹ 和R² 及與彼等可選擇地連接之氮原子一起形成4至8員雜環芳基環；R³ 係例如氫、烷基、鹵、胺基或芳基；R⁴ 係例如氫、鹵、烷基或芳基；且R⁵ 係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環烷基；R⁶ 係例如氫、鹵或芳基；且X係選自O或S。

然而已測試本發明之數個吡唑並嘧啶化合物，經發現該等化合物於作為人體細胞之離子孔道抑制劑上並不具有顯著活性。該文獻WO 2003/037900述及下述兩個結構之化合物以作為實例化合物(B308)和(B310)，然而該等化合物於作為代謝性麩胺酸受體(mGluR5)調節劑上並未顯現特定之活性： (6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－哌啶－1－基－甲酮 (6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－嗎啉－4－基－甲酮。

WO 2003/101993揭示數種類型之吡唑並嘧啶化合物及彼等於治療肝炎感染上之用途。WO 2003/101993描述下述通式(Z)之化合物：

其中G¹ 係選自例如－OH、氰基、－C(O)－OH或－C(O)－NR² R³ ，其中R² 和R³ 係一起形成5或6員雜芳族基或飽和或部分未飽和之雜環；或G² 係各別選自例如烷基、環烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分未飽和之雜環基或三氟甲基；G³ 可不存在或係各別選自例如烷基、環烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分未飽和之雜環基；G² 和G³ 係共同地連接該嘧啶環之C7、C8及C9位置中的任兩個，且殘餘之位置係可選擇地經烷基、烯基、炔基、鹵、氟烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；其中於該G¹ 、G² 或G³ 定義中之任一該環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環基的環部分可選擇地經取代。

WO 2003/091256描述特定之吡唑並嘧啶衍生物類，其具有NADPH氧化酶抑制劑之活性。該等化合物具有下述通式(Y)：

其中R_1a 、R_2a 、R₃ 至R₅ 代表氫、鹵、可經取代之低級烷基、可經取代之低級烯基、可經取代之低級炔基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之環炔基、可經取代之芳基、可經取代之雜環基、羥基、可經取代之烷氧基、可經取代之芳氧基、可經取代之雜環氧基、可經取代之醯基、可經取代之經單取代之羰氧基、可經取代之氨基甲醯基、重氮基、可經取代之脒基、疊氮基、亞硝基、硝基、可經取代之胺基、可經取代之亞胺基、氰基、氫硫基、可經取代之經單取代之亞磺醯基、可經取代之經單取代之磺醯基、磺基或經三取代之甲矽烷基，且R_1a 、R_2a 、R₃ 至R₅ 之任何組合可一起形成環結構。

已揭示於文獻(ChemBridge Corporation；Registry Nr.833441－66－0；February 18,2005)以作為化合物之另一吡唑並嘧啶化合物係具有下述結構(M)： (6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,2,3,4－四氫－異喹啉－2－基)－甲酮。

該化合物於作為代謝性麩胺酸受體(mGluR5)調節劑上顯現較為有限之活性且顯現減低之選擇性。然而依據本發明，該化合物可作為藥物。典型之醫療適應症係如上所述者。

WO 2006/015737揭示可含有羧酸醯胺官能基之另一雜環化合物類，其對多巴胺受體具有活性且可用於治療CNS疾病。可述及之實例結構係吡唑並嘧啶類。

WO 2002/088088揭示四氫異喹啉化合物類之合成，該等化合物可作為用於合成藥學活性化合物之中間物。

現今已發現結構上係與已知之吡唑並嘧啶類不同的某些吡唑並嘧啶衍生物類係為有效之mGluR5調節劑。因此，該等化合物可有益於治療涉及異常麩胺酸神經傳遞之病症或調節mGluR5受體可致使產生治療功效之病症。

該等化合物較佳地係以醫藥組成物之型式投服，其中該等化合物係與一或多種藥學上可接受之稀釋劑、載體或賦形劑一起存在。

本發明之目標係提供作為mGluR5調節劑之新穎藥學化合物及彼之醫藥組成物。本發明之另一目標係提供治療、消除、減輕、緩和或改善不欲之涉及異常麩胺酸神經傳遞的CNS疾病之新穎方法，其係使用本發明之化合物或含彼之醫藥組成物。

本發明之另一目標係提供製造該吡唑並嘧啶衍生物類之方法。

本發明大抵係關於選自式(Ig)之化合物：

其中R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；R⁸ 代表氫或C_1－6 烷基；R⁹ 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；或R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5至7個(即5、6或7個)碳原子之未飽和環系統，其中由該R⁸ 和R⁹ 所形成之環系統的碳原子中之0至4個(即0、1、2、3或4個)碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多晶型物；且應瞭解的是式(Ig)化合物不為(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

進一步，式(Ig)化合物，其中R⁸ 代表氫或甲基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；R⁹ 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；或R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5至7個(即5、6或7個)碳原子之未飽和環系統，其中由該R⁸ 和R⁹ 所形成之環系統的碳原子中之0至4個(即0、1、2、3或4個)碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基。

該式(Ig)化合物，其中R⁹ 代表苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基環含有1至4個(即1、2、3或4個)各別選自氧、硫或氮之雜原子且其中該苯基或雜芳基環可選擇地經1至3個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；且R⁸ 代表氫或甲基。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 代表氫；R⁹ 代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；且R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。該式(Ig)化合物，其中R⁸ 代表氫；R⁹ 代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫或甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 代表氫；R⁹ 代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R⁶ 和R⁷ 代表氫；且R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 中之一個代表甲基且其餘代表氫。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成含有6個碳原子之未飽和環系統，其中由該R⁸ 和R⁹ 所形成之環系統的碳原子中之0至2個(即0、1或2個)碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；R¹ 代表氯或溴；且R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；且R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可為相同或不同且係各別代表氫或甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫。

進一步，該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可為相同或不同且係各別代表氫、乙基或三氟甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R⁶ 和R⁷ 代表氫；且R² 和R³ 之一代表甲基且R² 和R³ 中之另一者及R⁴ 和R⁵ 代表氫。

進一步，該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R⁶ 和R⁷ 代表氫；且R² 和R³ 之一代表乙基或三氟甲基且R² 和R³ 中之另一者及R⁴ 和R⁵ 代表氫。

該式(Ig)化合物，其中R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5個碳原子之未飽和環系統，其中由該R⁸ 和R⁹ 所形成之環系統的碳原子中之0至3個(即0、1、2或3個)碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；R¹ 代表氯或溴；且R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。

該式(Ig)化合物，其係選自式(IgA)者：

其中Y代表NH、S或O；R¹⁰ 和R¹¹ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；且R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。

該式(IgA)化合物，其中Y代表NH、S或O；R¹⁰ 和R¹¹ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可為相同或不同且係各別代表氫或甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫。

該式(IgA)化合物，其中Y代表NH、S或O；R¹⁰ 和R¹¹ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷基羰基氧或C_1－6 烷基羰基胺基；R¹ 代表氯或溴；R⁶ 和R⁷ 代表氫；且R² 和R³ 之一代表甲基且R² 和R³ 中之另一者及R⁴ 和R⁵ 代表氫。

進一步，選自式(Ig)者之化合物：

其中R¹ 代表氯或溴；R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可為相同或不同且係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；R⁸ 代表氫或C_1－6 烷基；R⁹ 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；或R⁸ 和R⁹ 及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5至7個(即5、6或7個)碳原子之未飽和環系統，其中由該R⁸ 和R⁹ 所形成之環系統的碳原子中之0至4個(即0、1、2、3或4個)碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個(例如1、2或3個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、C_1－6 烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環或環C_3－12 烷基；或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物以作為藥物。

於本發明之化合物中，式(Ig)和(IgA)所定義之R¹ 可代表溴。可替代地，式(Ig)和(IgA)所定義之R¹ 可代表氯。熟習此技藝之人士當能明瞭本發明亦包括所述化合物之旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多晶型物。該式(Ig)和(IgA)之化合物業已詳細描述於本專利申請案之優先權專利申請案中。

再者，本發明關於醫藥組成物，其包含至少一種式(Ig)或式(IgA)之化合物(其中取代基係如上述所定義者)或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物以及一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。

再者，本發明關於一種治療或預防與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症或疾病之方法或一種調節mGluR5受體以達到治療功效之方法或一種增強認知/識別之方法，該方法包含投服治療上有效量之式(Ig)或式(IgA)之化合物至活動物(包括人)體內之步驟。

進一步，式(Ig)或式(IgA)之化合物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物之製備及供製造或製備藥物上之用途係屬本發明之一部分。

本發明特別關於式(I)之吡唑並嘧啶化合物：

其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ －CH₂ 或CH₂ －O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、C_1－6 烷氧基、C_3－7 環烷氧基、C_2－6 烯氧基、C_2－6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_3－7 環烷基胺基、二－C_3－7 環烷基胺基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基胺基、C_2－6 炔基胺基、二－C_2－6 烯基胺基、二－C_2－6 炔基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基－C_1－6 烷基胺基、芳基－C_2－6 烯基胺基、芳基－C_2－6 炔基胺基、芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環－C_1－6 烷基胺基、雜環基－C_2－6 烯基胺基、雜環－C_2－6 炔基胺基、雜環－C_3－7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基[C5]、C_1－6 烷氧基羰基、C_3－7 環烷氧羰基、C_2－6 烯氧羰基、C_2－6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1－6 烷基胺基羰基、二－C_1－6 烷基胺基羰基、C_3－7 環烷基胺基羰基、二－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基胺基羰基、C_2－6 炔基胺基羰基、二－C_2－6 烯基胺基羰基、二－C_2－6 炔基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環－C_1－6 烷基胺基羰基、雜環－C_2－6 烯基胺基羰基、雜環－C_2－6 炔基胺基羰基、雜環－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1－6 烷基亞磺醯基、C_3－7 環烷基亞磺醯基、C_2－6 烯基亞磺醯基、C_2－6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基、C_3－7 環烷基磺醯基、C_2－6 烯基磺醯基、C_2－6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1－6 烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基或C_1－6 烷氧基取代，且特別係經甲基取代；及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多晶型物，唯其該式(I)化合物不為化合物(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

本發明亦關於上述之式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、環己基、苯基、或選自噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶或嗎啉代之環系統。

本發明亦關於上述之式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基(其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、四唑、噁唑、異噁唑或噻唑)或含有5或6個環員之雜環基(其中該雜環基選自嗎啉、哌嗪或哌啶)，該雜芳基和雜環基可經甲基取代。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 各別代表氫、甲基、乙基、異丙基、環己基或三氟甲基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 和R³ 之一代表甲基、乙基或三氟甲基且R² 和R³ 中之另一者代表氫。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 各別代表氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫或甲基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各別代表氫、甲基或乙基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 和R³ 各別代表氫、甲基或乙基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 代表氫，且該式(I)化合物含有至少一個手性(chiral)碳原子。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫，且該式(I)化合物於R構型含有至少一個手性碳原子。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫，且該式(I)化合物於S構型含有至少一個手性碳原子。

本發明特別關於式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 皆代表碳原子。本發明亦關於式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之三個代表碳原子且Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之一個代表氮原子。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹ 係氯。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹ 係溴。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫。

本發明亦關於式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之兩個係碳原子且Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之兩個係氮原子。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表下述之基團：氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、C_1－6 烷氧基、C_3－7 環烷氧基、C_2－6 烯氧基、C_2－6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_3－7 環烷基胺基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基胺基、C_2－ 6炔基胺基、芳基－C_1－6 烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基、雜環胺基、雜環－C_1－6 烷基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、C_1－6 烷氧羰基、C_3－7 環烷氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1－6 烷基胺基羰基、二－C_1－6 烷基胺基羰基、C_3－7 環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、雜環－C_1－6 烷基胺基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基胺基及芳基磺醯基胺基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表下述之基團：氫、鹵、羥基、胺基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_1－6 烷氧基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯胺基、C_1－6 烷氧羰基、雜芳基(特別是呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及吡唑基)、雜芳基(特別是呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及吡唑基，且該雜芳基係經1或2個選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷氧羰基氧、C_1－6 烷基胺基或二－C_1－6 烷基胺基之基團取代)、雜環基(特別是哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啶基或哌嗪基)及雜環基(特別是哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啶基或哌嗪基，且該雜環係經1或2個選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷氧羰基氧、C_1－6 烷基胺基或二－C_1－6 烷基胺基之基團取代)。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹⁰ 代表氫、鹵、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、苯基、或噻吩、吡咯、呋喃、吡啶、嘧啶或嗎啉環，且R¹¹ 代表氫。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 皆代表氫。

本發明亦關於式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 皆代表碳原子，R² 和R³ 各別代表氫或甲基，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫，且R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫或甲基。

本發明亦關於式(I)化合物，其係下述之化學名之一：(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－[1,7]萘啶－7－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－[1,7]萘啶－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－乙基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((R)－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((S)－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(7－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(7－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－異丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－異丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(7－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(7－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－環己基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－環己基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((S)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((R)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(5－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－5－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(5－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,6－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,8－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,8－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－甲酮(3－溴－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(3－溴－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－腈(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嘧啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(3－溴－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－(6－溴－啶唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,5－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,7－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,7－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,5－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(7－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(5－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮N－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺N－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺N－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺N－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺N－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－2,3,5,8－四氫－6H－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲－7－基)－甲酮2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－腈(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲基－8,9－二氫－6H－[1,3]二噁茂並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(5－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(5－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[8－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－吡啶並[4,3－d]嘧啶－6－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－吡啶並[3,4－d]嘧啶－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸甲酯(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－3－氧雜－1,7－二氮雜－環戊[a]萘－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(4－甲基－1,4－二氫－2H－[3,7]菲繞啉－3－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－噻唑並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(4,7－二甲基－1,4,7,8,9,10－六氫－2H－[3,7]菲繞啉－3－基)－甲酮1－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙酮2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－羧酸甲酯2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－羧酸甲酯(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲基－8,9－二氫－6H－呋喃並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,6－二甲基－3,6,8,9－四氫－吡咯並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－呋喃並[3,2－g]異喹啉－7－基)－甲酮7－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－1,2,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－3－酮7－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－2,3,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－1－酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嗎啉－4－基－3,4－二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮及彼等之旋光異構物、鹽、多晶型物型式、水合物及溶劑化物。

本發明亦關於式(I)化合物，其具有結構(Q)

其中R¹ 至R⁷ 、R¹⁰ 及R¹¹ 係如上述通式(I)中所定義者。

本發明特別關於式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 各別代表氫或甲基且R⁶ 和R⁷ 代表氫。

本發明亦關於經放射性原子標記之式(I)或式(Ia)化合物。典型之化合物包括其中一或多個氫係經氚取代者、其中一或多個C¹² 係經C¹⁴ 取代者及其中一或多個氟原子係經F¹⁸ 或其他同位素取代者。該等式(I)和式(Ia)化合物不僅可用於治療疾病(例如癌症)，亦可用於診斷。分子中經交換之放射性原子通常係碳、氫、鹵、硫或磷之同位素。

本發明大抵關於代謝性麩胺酸受體調節劑(特別是mGluR5調節劑)於製備供治療哺乳動物(包括人)之下述各種不同之疾病的藥物上之用途。

詳言之，本發明關於上述之式(I)或式(Ia)化合物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物於製備供治療哺乳動物(包括人)的藥物上之用途。

化學名為(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮之式(I)化合物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物亦可用於製備藥物。

本發明特別關於化合物於製備供治療或預防與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症或疾病的藥物上之用途。本發明特別關於化合物於製備供預防及/或治療動物(包括人)病症或疾病的藥物上之用途，其中係藉由mGluR5調節劑之陰性調節作用對該病症或疾病發生作用或加以促進。

本發明關於mGluR5調節劑(特別是式(I)化合物)於製備供預防及/或治療較佳地選自上述之病症或疾病的藥物上之用途。

本發明特別關於mGluR5調節劑(特別是式(I)化合物)之用途，其中與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症係選自上述之病症或疾病。

本發明特別關於化合物之用途，其中與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症係選自：神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障礙和遲發性運動障礙、Parkinson氏疾病、焦慮症、Huntington氏舞蹈症、癲癇、Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、識別損傷、返流及偏頭痛，或用於識別促進及/或神經保護作用。

本發明特別關於一種醫藥組成物，其包含作為活性成分之至少一種上述之式(I)化合物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物及一或多種藥學上可接受之賦形劑。

本發明亦關於一種合成式(I)化合物之方法，

其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ －CH₂ 或CH₂ －O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、C_1－6 烷氧基、C_3－7 環烷氧基、C_2－6 烯氧基、C_2－6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_3－7 環烷基胺基、二－C_3－7 環烷基胺基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基胺基、C_2－6 炔基胺基、二－C_2－6 烯基胺基、二－C_2－6 炔基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基－C_1－6 烷基胺基、芳基－C_2－6 烯基胺基、芳基－C_2－6 炔基胺基、芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環－C_1－6 烷基胺基、雜環－C_2－6 烯基胺基、雜環－C_2－6 炔基胺基、雜環－C_3－7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基[C7]、C_1－6 烷氧羰基、C_3－7 環烷氧羰基、C_2－6 烯氧羰基、C_2－6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1－6 烷基胺基羰基、二－C_1－6 烷基胺基羰基、C_3－7 環烷基胺基羰基、二－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基胺基羰基、C_2－6 炔基胺基羰基、二－C_2－6 烯基胺基羰基、二－C_2－6 炔基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環－C_1－6 烷基胺基羰基、雜環－C_2－6 烯基胺基羰基、雜環－C_2－6 炔基胺基羰基、雜環－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1－6 烷基亞磺醯基、C_3－7 環烷基亞磺醯基、C_2－6 烯基亞磺醯基、C_2－6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基、C_3－7 環烷基磺醯基、C_2－6 烯基磺醯基、C_2－6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基胺基；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基或C_1－6 烷氧基取代，且特別係經甲基取代；及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多晶型物，其中令式(II)化合物

懸浮於溶劑(特別係乙醇和水之混合物)中並與酸(特別係氫氯酸)反應，隨後再與H₂ NNHCOOCH₃ 反應以生成式(III)化合物該式(III)化合物隨後與式(IV)化合物反應以生成式(V)化合物該式(V)化合物於酸性條件下經水解以生成式(VI)化合物該式(VI)化合物隨後較佳地於縮合劑之存在下與式(VII)之胺反應

以生成式(I)化合物，該式(I)化合物若有需要係被轉化為藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。

本發明亦關於式(VII)之胺化合物

其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ －CH₂ 或CH₂ －O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、C_1－6 烷氧基、C_3－7 環烷氧基、C_2－6 烯氧基、C_2－6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_3－7 環烷基胺基、二－C_3－7 環烷基胺基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基胺基、C_2－6 炔基胺基、二－C_2－6 烯基胺基、二－C_2－6 炔基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基－C_1－6 烷基胺基、芳基－C_2－6 烯基胺基、芳基－C_2－6 炔基胺基、芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環－C_1－6 烷基胺基、雜環－C_2－6 烯基胺基、雜環－C_2－6 炔基胺基、雜環－C_3－7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基[C9]、C_1－6 烷氧羰基、C_3－7 環烷氧羰基、C_2－6 烯氧羰基、C_2－6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1－6 烷基胺基羰基、二－C_1－6 烷基胺基羰基、C_3－7 環烷基胺基羰基、二－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基胺基羰基、C_2－6 炔基胺基羰基、二－C_2－6 烯基胺基羰基、二－C_2－6 炔基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環－C_1－6 烷基胺基羰基、雜環－C_2－6 烯基胺基羰基、雜環－C_2－6 炔基胺基羰基、雜環－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1－6 烷基亞磺醯基、C_3－7 環烷基亞磺醯基、C_2－6 烯基亞磺醯基、C_2－6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基、C_3－7 環烷基磺醯基、C_2－6 烯基磺醯基、C_2－6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基胺基；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基取代，且特別係經甲基取代。

較佳之式(VII)化合物具有如上述式(I)所定義之各種不同的基團之意義。

本發明亦關於一種合成選自式(I)化合物之方法，

其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ －CH₂ 或CH₂ －O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1－6 烷基、C_3－7 環烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、C_1－6 烷氧基、C_3－7 環烷氧基、C_2－6 烯氧基、C_2－6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、C_3－7 環烷基胺基、二－C_3－7 環烷基胺基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基胺基、C_2－6 炔基胺基、二－C_2－6 烯基胺基、二－C_2－6 炔基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基－C_1－6 烷基胺基、芳基－C_2－6 烯基胺基、芳基－C_2－6 炔基胺基、芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環－C_1－6 烷基胺基、雜環－C_2－6 烯基胺基、雜環－C_2－6 炔基胺基、雜環－C_3－7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基[C11]、C_1－6 烷氧羰基、C_3－7 環烷氧羰基、C_2－6 烯氧羰基、C_2－6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1－6 烷基胺基羰基、二－C_1－6 烷基胺基羰基、C_3－7 環烷基胺基羰基、二－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基胺基羰基、C_2－6 炔基胺基羰基、二－C_2－6 烯基胺基羰基、二－C_2－6 炔基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 烯基胺基羰基、C_1－6 烷基－C_2－6 炔基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 炔基－C_3－7 環烷基胺基羰基、C_2－6 烯基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基－C_1－6 烷基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 烯基胺基羰基、雜芳基－C_2－6 炔基胺基羰基、雜芳基－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環－C_1－6 烷基胺基羰基、雜環－C_2－6 烯基胺基羰基、雜環－C_2－6 炔基胺基羰基、雜環－C_3－7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1－6 烷基亞磺醯基、C_3－7 環烷基亞磺醯基、C_2－6 烯基亞磺醯基、C_2－6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基、C_3－7 環烷基磺醯基、C_2－6 烯基磺醯基、C_2－6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1－6 烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基胺基；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基或C_1－6 烷氧基取代，且特別係經甲基取代；及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多晶型物，其中令式(VIII)化合物

溶解於溶劑(較佳地係醇溶劑，例如乙醇)中並與酯化劑(例如亞硫醯氯)反應以生成式(IX)化合物

其中PG係保護基且較佳地代表C_1－6 烷基，該式(IX)化合物隨後於標準條件下經還原以生成式(X)化合物

該式(X)化合物隨後與式(IV)化合物反應

以生成式(XI)化合物

該式(XI)化合物較佳地於酸性條件下經水解以生成式(VI)化合物

該式(VI)化合物隨後較佳地於縮合劑之存在下與式(VII)之胺反應

本發明亦關於一種方法，其中係於對映選擇性反應中製備式(I)化合物。

再者，預期上述式(I)之mGluR調節劑當與其他經由不同之機轉具有神經系統功效之藥物併用投服時能顯現高活性。

本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含至少兩種不同之活性成分(含有至少一種上述之式(I)化合物且進一步含有至少一種NMDA拮抗劑)及一或多種藥學上可接受之賦形劑。該醫藥組成物可用於治療與CNS有關之疾病、識別促進及神經保護作用。

於動物模式中亦已顯示，同時投服第一群組之mGluR調節劑和NMDA受體拮抗劑能提供神經保護作用(參閱文獻例如Zieminska et al.,Neurochemistry International,2006,66,301－309；Zieminska et al.,Neurochemistry International,2003,43,481－492；Zieminska et al.,Neurochemistry International,2006,48,491－497)。

關於上述之特定化合物，相較於使用mGluR調節劑或NMDA受體拮抗劑之單一治療，組合治療能顯現較佳之神經保護功效。可提及之具有顯著活性之NMDA受體拮抗劑係化合物美金胺(memantine)，其亦已知為1－胺基－3,5－二甲基金剛烷(參閱專利案US 4,122,193；US 4,273,774；US 5,061,703)。

進一步，化合物奈拉美生(neramexane，其亦已知為1－胺基－1,3,3,5,5－五甲基環己烷)係另一具有活性之NMDA受體拮抗劑且係詳細揭示於專利案US 6,034,134和US 6,071,966中。美金胺和奈拉美生係對該受體具有中度親和性之顯現全身性活性之非競爭型NMDA受體括抗劑。

美金胺和奈拉美生顯現強電壓依賴特性及迅速之阻斷/非阻斷動力學性質(參閱文獻例如Grtelmeyer et al.,Arzneim－Forsch/Drug Res.,1992,42：904－913；Winblad et al.,Int.J.Geriat.Psychiatry,1999,14：135－146；Rogawski,Amino Acids,2000,19：133－49；Danysz et al.,Curr.Pharm.Des.,2002,8：835－43；Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.,2000,35：555－565)。

NMDA拮抗劑與mGluR5調節劑之組合可存在於單一醫藥組成物(如先前技藝所主要描述者)中，該醫藥組成物於單一藥學調製劑中包含本發明之mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑，或可存在於兩個各別之醫藥組成物或藥學調製劑中，其中一個於單一藥學調製劑中包含本發明之mGluR5調節劑且另一個於單一藥學調製劑中包含NMDA受體拮抗劑，且該兩個各別之醫藥組成物或藥學調製劑係經共同地(同時或連續)投服。該連續投服被視為‘共同“投服”，然而本發明之mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑必須經一段時間間隔分別投服，其中該分別投服仍能在哺乳動物體內產生有益之功效。例如，本發明之mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑必須在同一天投服(例如該mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑皆每天投服1或2次)，較佳地彼此皆在1小時內投服且最適地係同時投服。

本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含上述式(I)化合物和NMDA受體拮抗劑之組合。特別重要的是組成物，其中該NMDA受體拮抗劑係選自美金胺或奈拉美生(或彼等之組合)或其藥學上可接受之鹽、多晶型物、水合物或溶劑化物。

本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，即含有至少一種上述之式(I)化合物且進一步含有L－DOPA、另一多巴胺模擬藥物(特別是抗Parkinson氏疾病之多巴胺模擬藥物，例如溴麥角環肽(bromocriptine)、卡麥角林(cabergolin)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramiperole)、硫丙麥角林(pergolide)及羅替戈丁(rotigotine))及精神安定劑(特別是傳統之精神安定劑，例如氟哌啶醇(haloperidol)、羥哌氯丙嗪(perphenazin)、氯丙嗪(chlorpromazine)及甲氧氯普胺(metoclopramide))中之至少一種。

該等組合產物可用於例如治療與CNS有關之病症和疾病。基於式(I)化合物之抗運動障礙功效，可治療之病症和疾病係，除了典型上使用L－多巴、多巴胺模擬藥物或精神安定劑所治療之病症之外，藥物引起之運動障礙、精神安定劑引起之運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)引起之運動障礙及多巴胺模擬藥物引起之運動障礙。

本發明亦關於一種對活體動物(包括人)提供神經保護作用之方法，其包含投服治療上有效量的所述之組成物至活體動物(包括人)體內之步驟。

本發明亦關於式(I)化合物作為藥物之用途。

進一步，本發明關於式(I)化合物於製造供治療上述之疾病和病症的藥物上之用途。

本發明亦關於式(I)化合物及化合物(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮及其所有之旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物於作為藥物上之用途。

進一步，本發明關於上述之組成物於製造對動物(包括人)提供神經保護作用的藥物上之用途。

進一步，本發明關於式(I)化合物於製造供治療與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症或經調節mGluR5受體能產生治療功效之病症的藥物上之用途。可被治療之病症係如前述者。適宜之病症和適應症係：a)對mGluR5調節劑：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L－多巴引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L－多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食障礙、肥胖症、狂食症、Huntington氏舞蹈症、癲癇、Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、識別損傷、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病(GERD)、偏頭痛、應激性大腸徵候群(IBS)，及用於識別促進及/或神經保護作用。b)對mGluR5之陰性調節作用：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L－多巴引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L－多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食障礙、肥胖症、狂食症、偏頭痛、應激性大腸徵候群(IBS)、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病(GERD)、Huntington氏舞蹈症及/或癲癇。c)對mGluR5之陽性調節作用：Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性及/或陰性症狀及識別損傷，及用於識別促進及/或神經保護作用。

一般mGluR5陰性調節劑且尤其是本發明之式(I)化合物可特別用於治療狂食症。

對本發明之目的而言，式(I)化合物中，各個不同之含烴部分的碳原子量係以字首表示，該字首表明該部分中碳原子之最少及最大數目，即字首C_i－j 表示包括整數i至整數j個碳原子。因此，例如C_1－3 烷基係指包括1至3個碳原子(即1、2或3個碳原子)之烷基(即甲基、乙基、丙基及異丙基)及其直鏈和支鏈型式；例如C_1－6 係指1至6個碳原子(即1、2、3、4、5或6個碳原子)。

除非另有說明，下述之定義係適用於本發明。“C_1－6 烷基”代表直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵、三氟甲基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、C_1－6 烷基胺基或二－(C_1－6 烷基)胺基。該等烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、2－丙基、正丁基、特丁基、－CF₃ 、－C₂ F₅ 、－CBr₃ 及－CCl₃ 。

“C_2－6 烯基”代表直鏈或支鏈烯基。“C_1－6 烷氧基”代表直鏈或支鏈－O－C_1－6 烷基，其可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵、三氟甲基、胺基、羥基、C_1－6 烷基胺基或二－(C_1－6 烷基)胺基。該等烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、－OCF₃ 及－OC₂ F₅ 。

“環C_3－12 烷基”代表單環、雙環或三環烷基，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]己基及金剛烷基，其可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰基甲基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基胺基、二－(C_1－6 烷基)胺基、C_1－6 烷基羰基胺基或C_1－6 烷撐二氧基。

“芳基”特別地代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰基甲基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－(C_1－6 烷基)胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、環C_3－12 烷基或可選擇地C_1－6 烷撐二氧基。芳基之典型實例係苯基及經1或2個上述取代基取代之苯基。

“醯基”較佳地代表－(C＝O)－烷基、－(C＝O)－芳基、－(C＝O)－芳烷基、－(C＝O)－雜環、C_1－6 烷基羰基、C_3－7 環烷基羰基、C_2－6 烯基羰基、C_2－6 炔基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜環羰基，其中所述烷基、芳基及雜環係如上述所定義者。實例係乙醯基、丙醯基、苯甲醯基或特戊醯基。

“雜芳基”代表含有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的芳族5至6員環、或雙環基，該雙環基包含與苯環或含有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的5至6員環稠合之含有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的5至6員環，其中該雜芳基可選擇地經一或多個(特別是1或2個)取代基取代，該等取代基可為相同或不同且係各別選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1－6 烷基、羥基C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷氧羰基氧、C_1－6 烷基胺基、二－(C_1－6 烷基)胺基、C_1－6 烷基羰基胺基、胺基羰基、N－C_1－6 烷基胺基羰基、二－N,N－C_1－6 烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、環C_3－12 烷基、C_1－6 烷撐二氧基或芳基。代表性雜芳基包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲哚滿基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、萘啶基及異喹啉基。實例係吡啶基、嘧啶基、噻嗯基、呋喃基及其他基團。

"雜環"代表包含1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或未飽和之非芳族3至12員環、及包含1至6個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或未飽和之非芳族3至12員雙環系統，其中該雜環或環系統可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基係各別選自鹵、三氟甲基、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_1－6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C_1－6 烷氧羰基、C_1－6 烷基胺基、二－C_1－6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基或芳基；該等雜環基之實例包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啶基及哌嗪基，其中該雜環或環系統係可選擇地經氮或碳原子與該基團連接。

“鹵”代表氟、氯、溴及碘。

本發明之化合物通例地係依據IUPAC或CAS命名系統命名。可使用熟習此技藝之人士所習知之簡稱，例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小時且“rt”代表室溫。

於慣用之藥學意義上，本文所使用之“類似物”或“衍生物”係指一種結構上相似於參考分子但已藉標的化和控制化之方式經修飾之分子，其中係藉由另一取代基替代該參考分子中的一或多個特定取代基而產生結構上與該參考分子相似之分子。合成並篩選類似物(例如使用結構及/或生化分析)以鑑別習知化合物經些微修飾所得之產物(該產物可能具有改良或傾向一方之特性，諸如對特定標的受體類型顯現較高之效能及/或選擇性、較佳之通透血腦障礙能力、較少之副作用等)係藥物化學領域所習知之藥物設計方法。

此外，使用熟習此技藝之人士所習知之方法可製備本發明之化合物的類似物和衍生物，該等類似物和衍生物具有改良之治療功效，即對特定標的受體類型顯現較高之效能及/或選擇性、較佳或較低之通透哺乳動物血腦障礙能力(例如較高或較低之血腦障礙通透率)、較少之副作用等。

與本發明之組成物有關之"藥學上可接受"一詞係指該組成物之分子實體和其他成分，該等分子實體和其他成分當被投服至哺乳動物(例如人)體內時係生理上可耐受者且典型上不會產生不易處理之反應。較佳地，本文所使用之"藥學上可接受"係指為聯邦或州政府之管制機構所許可者或美國藥典或其他一般被認可用於哺乳動物(特別是人)之藥典所列示者。

本發明之化合物可呈藥學上可接受之鹽的型式。“藥學上可接受之鹽”係指具有母化合物之生物有效性和性質且不會於生物上或其他方面顯現不欲特性之鹽。該鹽之本性並不重要，唯其該鹽不具毒性且實質上不會干擾所欲之藥理活性。

熟習此技藝之人士當能明瞭的是，含有手性(chiral)中心之本發明的化合物可以旋光活性型式和消旋型式存在且可經分離而為旋光活性型式和消旋型式。某些化合物可存有多晶型。當能瞭解的是，本發明含括具有本文所述之有用性質的本發明之化合物的任何消旋型式、旋光活性型式、多晶型型式、互變異構體型式或立體異構型式、或彼等之混合物。

本申請案所引述之所有專利案、申請案、出版品、測試方法、文獻及其他材料皆併入本文中作為參考。

下述之反應圖1至3描述本發明之式(I)化合物的製備。所有起始物可依據該等反應圖所描述之方法或藉由熟習有機化學之人士所習知之方法加以製備或為可購得之產品。藉由該等流程圖所描述之方法或其為熟習有機化學之人士所習知之類似方法可製備本發明之所有最終化合物。該等流程圖所使用之所有變數係定義如下或述於申請專利範圍中。含有一或多個手性(chiral)中心之化合物可經製備為消旋混合物或各個不同之立體異構物的混合物並隨後加以分離。然而，亦可藉由特定之對映選擇性合成方法以製備該含有一或多個手性(chiral)中心之化合物。對數個手性(chiral)化合物，對映異構物具有不同之藥理活性。

依據反應圖1可合成本發明之化合物。

於標準條件(諸如於溶劑(諸如甲醇)中且於Pd(0)/C之存在下與氫反應)下，令5－硝基－1H－吡唑－3－羧酸1還原以生成5－胺基－1H－吡唑－3－羧酸2。於酸(諸如乙酸)條件且於升高溫度下，令化合物2與二醛3(於R¹ 位置上帶有溴或氯取代基)反應以生成6－溴－或6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(4)。於縮合劑(包括例如O－(苯並三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基尿鎓(uronium)四氟硼酸鹽(TBTU)或N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳二醯亞胺(EDC))之存在下，令化合物4與適當之仲胺5反應以製備式(I)化合物。

反應圖1：製備式(I)化合物之一般方法

該胺(5)係可購得之產品或可依據文獻(例如Bull.Soc.Chim.Belg.,v.71,1962,p.592；US 2002/049223 A1(2002/04/25)；Chem.Ber.,84,1951,p.795－798；Bull.Soc.Chim.Fr.5,4,1937,p.1265－1269；Zh.Obshch.khim.,7,1937,p.1999－2004；Chem.pharm.Bull.,EN,31,8,1983,p.2583－2592；Tetrahedron,28,1972,p.5999－6004；J.Org.Chem.,34,8,1969,p.2478；Pharm.Chem.J.(Engl.Tran.)5,5,1971,p.260；Khfzan.Khim.Farm.Zh.,5,5,1971,p.13)所描述之方法加以製備。

亦可依據反應圖2以製備化合物4。

反應圖2：製備化合物4之一般方法

令5－硝基－3－吡唑羧酸1溶解於醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中並與亞硫醯氯反應以生成含有烷基酯基之化合物1a。“PG”表示包括支鏈烷基鏈之任一C_1－6 烷基鏈，例如甲基和乙基。於標準條件(諸如於溶劑(諸如甲醇)中且於Pd(0)/C之存在下與氫反應)下，令5－硝基－3－吡唑－羧酸烷酯1a還原以生成5－胺基－1H－吡唑－3－羧酸烷酯2a。於酸(諸如乙酸)條件且於升高溫度下，令化合物2a與二醛3(於R¹ 位置上帶有溴或氯取代基)反應以生成6－溴－或6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸烷酯(4a)。於酸性(諸如30%硫酸)條件下，令該酯4a水解以生成6－溴－或6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸4。如示於反應圖1，令化合物4與適當之仲胺5反應以製備式(I)化合物。

亦可依據反應圖3以製備化合物4。

令3－氰基－2－側氧丙酸乙酯鈉鹽(NaCOPE)6與聯氨基甲酸甲酯反應以生成5－胺基吡唑－3－羧酸乙酯7。於酸性條件下，令化合物7與二醛3(於R¹ 位置上帶有溴或氯取代基)反應以生成6－溴－或6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯8。於酸性條件下，令該酯8水解以生成6－溴－或6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸4。如示於反應圖1，令化合物4與適當之仲胺5反應以製備式(I)化合物。

反應圖3：製備化合物4之一般方法

當能瞭解的是，於上述之轉化反應中，保護討論中之化合物分子中之任何敏感性基團以避免產生不欲之副反應可能係為必要或為吾人所欲的。

下文中，“DMF”代表N,N－二甲基甲醯胺，“HCl”代表氫氯酸，“DMSO”代表二甲亞碸且“TBTU”代表O－(苯並三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基尿鎓四氟硼酸鹽。

製備1

5－硝基－3－吡唑－羧酸甲酯令5－硝基－3－吡唑羧酸(21.44 g,136.5毫莫耳)溶解於無水甲醇(200 ml)中。隨後於室溫下逐滴緩慢加入亞硫醯氯(9.9 ml,136.5毫莫耳)。於回流和氬氣下隔夜加熱該反應混合物。經冷卻後，真空下蒸發溶劑並利用沸騰己烷(200 ml)加熱該粗產物。經冷卻並除去該己烷後，令該產物經戊烷(200 ml)沖洗2次。隨後除去溶劑並令該產物經真空乾燥以生成5－硝基－3－吡唑－羧酸甲酯(22.35 g,95.7%)。

製備2

5－胺基－3－吡唑－羧酸甲酯令5－硝基－3－吡唑－羧酸甲酯(22.35 g,130.61毫莫耳)溶解於THF(160 mL)和冰醋酸(160 mL)中。隨後加入Pd/C(10%,4.36 g)並於室溫和氫氣下攪拌該反應物6天。隨後令該混合物經寅氏鹽過濾並於真空下除去溶劑。令粗產物溶解於二氯甲烷(800 ml)中並加入碳酸氫鈉(200 g)，隨後經過濾並再次於真空下除去溶劑。重複此步驟直至無乙酸味為止。經分離產生高產率之5－胺基－3－吡唑－羧酸甲酯(16.91 g,91.7%)。

製備3

6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸甲酯令5－胺基－3－吡唑羧酸甲酯(16.91 g,119.8毫莫耳)溶解於乙醇(2.4 L)中並加入氫氯酸(37%,12.5 ml,150毫莫耳)。室溫下逐滴迅速加入2－溴－丙二醛(18.9 g,125.2毫莫耳)之乙醇(1.4 L)溶液。經30分鐘後，觀察到沉澱生成。經6小時後，移除沉澱物並令其先後經乙醇(50 ml)和二乙醚(50 ml)沖洗。經分離得到純化產物(4.19 g)。經蒸發濾液並進行結晶後，得到額外之產物(1.43 g)以生成6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸甲酯(5.62 g,18.3% d.Th.)。在較小規模反應(使用僅1 g之起始胺5－胺基－3－吡唑羧酸甲酯)下，得到較佳之產率(例如68%)。

製備4

6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸甲酯(3.76 g,14.68毫莫耳)於水(600 ml)和30%硫酸(190 ml)中加熱並藉由蒸餾自該反應混合物除去甲醇/水混合物(50 ml)。經冷卻後，加入水(50 ml)並再次加熱該混合物且除去該醇水混合物(50 ml)。重複該步驟6次，冷卻該反應混合物至室溫並經玻璃濾器過濾。先後利用水(100 ml)、丙酮(20 ml)及乙醚(20 ml)沖洗粗產物並經真空乾燥以生成6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(2.61 g,10.78毫莫耳,73.5%)。

物理性質：¹ H NMR(DMSO)：δ.(ppm)13.4,9.7,8.7,7.2。

6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸於上述對6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸甲酯之類似條件下，水解6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸甲酯。

製備5

5－胺基吡唑－3－羧酸乙酯令三頸燒瓶(10 L)配置機械攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口。將水(585 ml)、乙醇(3.6 L)及氫氯酸(12 N,350 ml,4.2莫耳)加入至3－氰基－2－側氧丙酸乙酯鈉鹽(NaCOPE)(653.18 g,4.0莫耳)中。室溫下攪拌所生成之懸浮液15分鐘。隨後加入聯氨基甲酸甲酯固體(356.0 g,3.95莫耳)。些微放熱反應發生。室溫下攪拌該混合物6小時後，加入另一份聯氨基甲酸甲酯(12.0 g,133.7毫莫耳)並於室溫下隔夜攪拌橙色懸浮液。隨後加入碳酸鉀(K₂ CO₃ ,300.0 g,2.17莫耳)，再加入水(250 ml)。內部溫度升高至60℃並劇烈產生氣體。回流下加熱該混合物4小時。經冷卻至室溫後，蒸發醇以生成紅色糊，隨後置入水(1 L)和乙酸乙酯(3 L)中。利用另一份乙酸乙酯(500 ml)萃取水相。利用鹽水沖洗有機萃取液並經硫酸鈉(Na₂ SO₄ )乾燥。經過濾後，蒸發溶劑以生成褐色糊(330 g)。令該粗產物與乙醚(1 L)混合以生成淡褐色固體，其係藉由過濾自橙色液相分離。真空下乾燥該固體以生成化合物7(229.12 g)。蒸發液相，將殘餘物置入乙醚(250 ml)中並冷卻至－30℃以生成另一份化合物7(15.09 g)。化合物7之總產率係244.21 g(1.57莫耳,39.3%)。物理性質：¹ H NMR(DMSO)：δ(ppm)1.26,4.21,5.0,5.76,12.12。

製備6

6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯將5－胺基吡唑－3－羧酸乙酯(7)(44.92 g,289.50毫莫耳)、乙醇(1.2 L)及氫氯酸(12 N,27 ml,324.0毫莫耳)載入圓底燒瓶(2 L)中。將2－溴丙二醛固體(43.71 g,289.54毫莫耳)加入至所生成之黃色溶液中。生成淡褐色溶液，並經15分鐘後開始沉澱出黃褐色固體。室溫下隔夜攪拌該懸浮液並隨後經抽氣過濾。利用乙醚(200 ml)沖洗該固體並經40℃/1 Torr下乾燥以生成化合物8a(62.50 g)。藉由濃縮濾液並冷卻至－30℃以自該濾液分離出額外之結晶。化合物8a之總產率為74.12 g(274.4毫莫耳,94.8%)且HPLC純度>97%。物理性質：¹ H NMR(DMSO)：δ(ppm)1.35,4.39,7.24,8.74,9.68。

製備7

氯丙二醛之鈉鹽將溶解於乙醇(400 ml)之黏氯酸(100.0 g,592.0毫莫耳)溶液載入至配置有加入漏斗(500 ml)之Schlenk燒瓶(2 L)中。隨後以5分鐘之時間加入苯胺(108 ml,1.18毫莫耳)之乙醇(400 ml)溶液。該反應經由生成大量之二氧化碳而放熱。加熱該橙色溶液至回流狀態達5分鐘並隨後冷卻至室溫。隔夜生成黃色沉澱物。加入1N HCl(500 ml)並令該懸浮液經抽氣過濾。利用乙醇(200 ml)和乙醚(500 ml)沖洗殘餘物。經於40℃/1 Torr下乾燥以生成黃色固體之二醯替苯胺鹽酸鹽(A)(107.8 g,313.8毫莫耳,53.7%)，其係未經進一步之純化而用於下一個步驟中。令三頸燒瓶(10 L)中之水(5 L)加熱至回流狀態並以15分鐘之時間將該粗二醯替苯胺(A)(81.2 g,239.3毫莫耳)分6部份加入。再加熱該生泡懸浮液15分鐘。隨後隔夜冷卻該混合物至室溫。經抽氣過濾後，令殘餘物懸浮於乙醇(150 ml)中並置於超音波浴中達2分鐘。再次抽氣過濾該混合物並經乙醚(200 ml)沖洗。於40℃/1 Torr下乾燥該灰黃色殘餘物以生成氯丙二醛之單醯替苯胺(B)(39.68 g,218.5毫莫耳,91.2%,HPLC純度>97%)。將該化合物(B)(39.68 g,218.5毫莫耳)和2N NaOH溶液(200 ml)載入至圓底燒瓶(1 L)中。隨後加熱至回流狀態達約5分鐘直至固體溶解。在內部溫度為45℃下，加入乙酸乙酯(40 ml)。利用乙酸乙酯(40 ml)沖洗該鹼性水層並冷卻至5℃。經12小時後，過濾出無色針狀物並經乙醇(50 ml)和乙醚(200 ml)沖洗。濃縮並冷卻母液以生成另一結晶產物。總計，經於40℃/1 Torr下乾燥後，分離出氯丙二醛鈉鹽(C)之三水合物(29.16 g,159.7毫莫耳,73.1%)。

製備8

6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯將5－胺基吡唑－3－羧酸乙酯(7)(2.0 g,12.89毫莫耳)和乙醇(50 ml)載入至圓底燒瓶(100 ml)中。將氯化氫(12N,1.2 ml,14.4毫莫耳)加入至該溶液中。隨後一次加入氯丙二醛鈉鹽(C)固體(2.35 g,12.89毫莫耳)。室溫下隔夜攪拌所生成之懸浮液。隨後經抽氣過濾並經乙醚(50 ml)沖洗。於Soxleth抽提器中利用氯仿(120 ml)萃取殘餘物5小時。隨後自該有機萃取液蒸發溶劑以生成化合物8b(2.44 g,10.8毫莫耳,83.9%,HPLC純度>97%)。物理性質：¹ H NMR(DMSO)：δ.(ppm)1.35,4.39,7.25,8.72,9.63。

製備9

6－鹵－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸利用酸水溶液水解6－鹵－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯(8)以生成具有良好產率(>80%)之羧酸(4)。利用氫氯酸以水解該6－氯－酯。利用硫酸以水解該6－溴－衍生物。於典型之水解反應中，令化合物(8)懸浮於水中並加入酸。隨後蒸餾少量之醇－水－共沸混合物直至藉由TLC(MeCN＋H₂ O＝10＋2,板型：Alugram.SIL G/UV254)偵測未發現酯為止。藉由冰水浴冷卻該懸浮液並經抽氣過濾。利用水、丙酮及乙醚沖洗殘餘物。經於40℃/1 Torr下乾燥後，藉由HPLC檢驗該6－鹵－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(6)。

6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸將6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯(2.0 g,7.41毫莫耳)和水(240 ml)載入至圓底燒瓶(500 ml)中。經加入稀硫酸(30體積%,62 ml)後，加熱該懸浮液至回流狀態並蒸餾除去乙醇－水－共沸混合物(20 ml)。將水(20 ml)加入至該懸浮液中並蒸餾除去另一份20 ml。經該步驟重複8次後，經TLC偵測未發現酯。藉由冰浴冷卻該混合物至10℃。經抽氣過濾並先後經水(100 ml)、丙酮(20 ml)及乙醚(100 ml)沖洗。於40℃/1 Torr下乾燥殘餘物以生成亮灰褐色之化合物(6a)(1.54 g,6.36毫莫耳,83.5%)。物理性質：¹ H NMR(DMSO)：δ.(ppm)7.21,8.75,9.70,13.44。

6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸如上述對6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯之類似條件下，水解6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸乙酯。

為製備式(I)之吡唑並嘧啶化合物的胺成分，可使用下述之一般反應圖：一般反應圖1 一般反應圖2 一般反應圖3 一般反應圖4

有數個途徑可供合成手性(chiral)吡唑並嘧啶類，該等途徑係說明如下：

A)利用手性還原劑使胺建構區還原以合成對映異構物

利用胺基酸衍生之手性還原劑使1－甲基－3,4－二氫異喹啉還原以製備手性1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉(反應圖X)。該還原劑之一個實例係三醯氧基氫硼化鈉2和5，彼等之製備係藉由令手性N－異丁氧羰基脯胺酸與氫硼化鈉混合。利用該等還原劑令1－甲基－3,4－二氫異喹啉1於低溫下還原以生成74%對映異構過量之1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。該L－脯胺酸衍生之還原劑5生成1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉6之S－異構物，而該D－脯胺酸衍生之還原劑2生成產物3之R－異構物。於胺階段或令胺與對應之酸偶合後，藉由再結晶析出以進一步增加對映異構物之純度。

反應圖X

製備還原劑2和5將氯甲酸異丁酯(4.4 ml,34.04毫莫耳)之丙酮溶液逐滴加入至L－或D－脯胺酸(4.0 g,34.74毫莫耳)和碳酸氫鈉(10 g,125毫莫耳)之水(50 ml)溶液中。令該混合物經隔夜攪拌。經除去丙酮後，利用氫氯酸將該水溶液酸化至pH 2並同時維持溫度低於20℃，隨後經乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。於無水硫酸鎂上乾燥結合之有機相並經真空下蒸發以生成無色油狀之對應(S)－N－異丁氧羰基脯胺酸(自L－脯胺酸)或(R)－N－異丁氧羰基脯胺酸(自D－脯胺酸)。

於0℃下經10分鐘之時間將(R)－N－異丁氧羰基脯胺酸(502 mg,2.33毫莫耳)之THF(1.5 ml)溶液逐滴加入至氫硼化鈉(29 mg,0.77毫莫耳)之THF(1.5 ml)的攪拌溶液中。令該混合物經隔夜攪拌並隨後經真空下濃縮以生成還原劑1。類似地，自(S)－N－異丁氧羰基脯胺酸製備還原劑2。

利用還原劑2和5使1－甲基－3,4－二氫異喹啉還原經15分鐘之時間將1－甲基－3,4－二氫異喹啉(32 mg,0.22毫莫耳)之二氯甲烷(3 ml)溶液逐滴加入至還原劑1(526 mg,0.78毫莫耳)之二氯甲烷(3 ml)的冷卻(－35℃)溶液中。令該混合物經1小時之時間回溫至－10℃並隨後維持於0℃下達4小時。真空下除去溶劑並令殘餘物溶解於甲醇(10 ml)中。經冷卻至0℃下，加入Amberlyst 15(1 g)並於室溫下搖晃該混合物1小時。過濾出樹脂並經二氯甲烷和甲醇沖洗，隨後加入氨之甲醇溶液(2 M,3 ml)，令該混合物經隔夜搖晃並隨後加以過濾。真空下蒸發濾液以生成(R)－1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉(26 mg,82%,e.e.＝74%,經手性HPLC測定)。

類似地，利用還原劑5(衍生自L－脯胺酸)製備(S)－1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。

B)藉由手性合成法合成對映異構物

可替代地，起始白手性α－乙氧苯胺7經6個步驟合成以製備手性1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉3和6(由Shinohara et al.,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1998),46(3),430－433所發展)。此順序利用亞碸8之Pummerer重排以作為主要步驟。在整個順序期間未發生消旋作用且利用可購得之(R)－和(S)－α－乙氧苯胺(99.5%對映異構純度)以生成具有相同對映異構純度之手性1－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。

C)經由手性管柱層析進行分離

於下述中詳細說明本發明之特定化合物：建構區合成：

令經取代之異喹啉(1毫莫耳)溶解於乙酸(5 ml)中並分批加入NaBH₄ (3.5當量)。攪拌該反應混合物1小時，隨後倒入至冰中並加入NH₄ OH以使pH至9。利用CH₂ Cl₂ 萃取該混合物並令有機層於Na₂ SO₄ 上乾燥，隨後經過濾及蒸發。藉由閃蒸層析純化殘餘物以生成標的化合物。

5－溴－1,2,3,4－四氫異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－異喹啉與氫硼化鈉反應以生成標的化合物。

LC/MS：m/z＝212(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.73,3.16,3.98,7.00,7.37－7.42。

6－溴－1,2,3,4－四氫異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－異喹啉與氫硼化鈉反應以生成標的化合物。

LC/MS：m/z＝212(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.76,3.11,3.94,6.86,7.22,7.55－7.99。

5－硝基－1,2,3,4－四氫異喹啉

極類似上述之方法，令5－硝基－異喹啉與氫硼化鈉反應以生成標的化合物。

LC/MS：m/z＝178(MH^＋ )

2－氯－N－甲氧基－N－甲基－菸醯胺

令2－氯－菸酸(10.0 g,63.5毫莫耳,1.0當量)懸浮於二氯甲烷(400 ml)和THF(100 ml)中。加入N,O－二甲基－羥基胺氫氯化物(6.81 g,69.8毫莫耳,1.1當量)和三乙胺(9.70 ml,69.8毫莫耳,1.1當量)，生成澄清溶液。令該混合物於冰浴中冷卻並加入EDCI(13.4 g,69.8毫莫耳,1.1當量)及HOAt(0.86 g,6.35毫莫耳,0.1當量)。室溫下隔夜攪拌所生成之混合物並經真空下濃縮。令殘餘物再溶解於乙酸乙酯(200 ml)中並經1N NaOH溶液、飽和NaHCO₃ 溶液(x 2)及鹽水沖洗。令有機相於Na₂ SO₄ 上乾燥，經過濾及真空下濃縮。生成白色固體之標的化合物(7.53 g)。產率：59%。

LC/MS：m/z＝142(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.08,3.31,3.46,3.78,7.53,8.01,8.49。

1－(2－氯－吡啶－3－基)－乙酮

於氮氣下令2－氯－N－甲氧基－N－甲基－菸醯胺(3.90 g,19.4毫莫耳,1.0當量)溶解於THF(200 ml)中並於冰浴中冷卻該混合物。於2分鐘內加入甲基氯化鎂(17.0 ml,48.6毫莫耳,2.5當量)。經15分鐘後生成灰色沉澱物。持續攪拌2小時，於冰浴中冷卻該混合物並加入飽和NH₄ Cl溶液(150 ml)。利用1N HCl溶液(60 ml)酸化該溶液並隨後加入飽和NaHCO₃ 溶液(30 ml)。分離有機層並經真空下濃縮。令殘餘物與殘留之水層結合並經二乙醚(200 ml)萃取。利用鹽水(50 ml)沖洗結合之醚層2次，置於Na₂ SO₄ 上乾燥，經過濾及真空下濃縮。生成黃色油狀之標的化合物(2.57 g)。產率：85%。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.71,7.35,7.92,8.50。

2－氯－3－(2－甲基－[1,3]二噁茂烷－2－基)－吡啶

令1－(2－氯－吡啶－3－基)－乙酮(2.21 g,14.2毫莫耳,1.0當量)、乙二醇(4.41 g,71.0毫莫耳,5.0當量)及對甲苯磺酸單水合物(1.35 g,7.1毫莫耳,0.5當量)溶解於甲苯(100 ml)中。於Dean Stark條件下隔夜加熱所生成之混合物。經冷卻至室溫後，利用飽和NaHCO₃ 溶液(x 2)和鹽水沖洗該混合物，經Na₂ SO₄ 乾燥並經真空下蒸發。藉由閃蒸管柱層析(10至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化殘餘物以生成標的化合物(2.19 g)。產率：77%。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.82,3.79,4.09,7.24,7.98,8.35。

[3－(2－甲基－1,3－二噁茂烷－2－基)－2－吡啶基]甲基氰化物

氮氣下冷卻2－氯－3－(2－甲基－[1,3]二噁茂烷－2－基)－吡啶(2.19 g,11.0毫莫耳,1.0當量)和乙腈(577 μl,11.0毫莫耳,1.0當量)之THF(75 ml)溶液至5℃。於1分鐘內加入2M雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉之THF溶液(11.0 ml,21.9毫莫耳,2.0當量)。生成亮黃色溶液，其隨後轉變為橙色。於0℃下持續攪拌達1小時整。TLC分析顯示完全轉化。加入飽和NH₄ Cl溶液(50 ml)。分離有機層並經真空下濃縮。令殘餘物與水層結合並經乙酸乙酯(75 ml)萃取。利用飽和NH₄ Cl溶液沖洗該有機層3次，置於Na₂ SO₄ 上乾燥並經真空下蒸發。藉由閃蒸管柱層析(10至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化殘餘物以生成油狀之標的化合物(540 mg)。產率：24%。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.82,3.79,4.10,7.24,7.98,8.35。

2－[3－(2－甲基－[1,3]二噁茂烷－2－基)－吡啶－2－基]－乙胺

令[3－(2－甲基－1,3－二噁茂烷－2－基)－2－吡啶基]甲基氰化物(540 mg,2.64毫莫耳,1.0當量)溶解於乙醇中。加入催化用量之阮來鎳(Raney Nickel)並將所生成之混合物置於氫氣下。令該混合物於熱水浴中經攪拌7小時以溫熱該反應混合物。經氮氣沖洗後，令該混合物經矽藻土過濾並經乙酸乙酯輕洗。於補足二氯甲烷下，真空下濃縮濾液。生成黃色油狀之標的化合物(490 mg)。

產率：99%

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.71,3.16,3.75,4.06,7.11,7.86,8.48。

5－甲基－7,8－二氫－[1,6]萘啶

令2－[3－(2－甲基－[1,3]二噁茂烷－2－基)－吡啶－2－基]－乙胺(490 mg,2.35毫莫耳,1.0當量)溶解於1N HCl溶液(47 ml,47.0毫莫耳,20.0當量)中並於100℃下加熱反應物2小時。TLC分析顯示反應完全。冷卻該反應混合物並加入1NNaOH溶液。利用二氯甲烷萃取該混合物2次，經鹽水沖洗，置於Na₂ SO₄ 上乾燥，並經過濾及真空下濃縮。生成標的化合物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.39,2.93,3.84,7.26,7.73,8.53。

5－甲基－5,6,7,8－四氫－[1,6]萘啶

令5－甲基－7,8－二氫－[1,6]萘啶(1.0當量)溶解於乙醇(50 ml)中並加入PtO₂ (100 mg)。將該混合物置於氫氣下並攪拌2小時。經通過矽藻土以過濾除去觸媒並利用乙酸乙酯輕洗濾器。真空下蒸發濾液並經閃蒸管柱層析(5至40%之10% 7N NH₃ 的甲醇溶液之CH₂ Cl₂ /CH₂ Cl₂ 溶液)純化。生成黃色油狀之標的化合物(178 mg)。

產率：51%(經兩步驟)

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.46,1.61,2.93,3.09－3.13,3.36,4.12,7.10,7.44,8.40。

一般反應圖：

將硝基甲烷(1.2莫耳)、哌啶(0.1莫耳)及乙酸(0.1莫耳)加入至醛A(1莫耳)之苯(約20 ml/1 g起始化合物)溶液中。藉由共沸混合物並除去水，令該反應混合物再回流2.5小時。隨後於真空下蒸發溶劑。利用冰甲醇碾製殘餘物，經過濾並經冰甲醇沖洗，生成具有良好至中度產率之產物結晶。

1－(2－硝基－乙烯基)－4－三氟甲基－苯

極類似上述之方法，令4－三氟甲基－苯甲醛與硝基甲烷反應以生成該標的化合物。

產率：98%

LC/MS：m/z＝218(MH^＋ )

1－(2－硝基－乙烯基)－2－三氟甲基－苯

極類似上述之方法，令2－三氟甲基－苯甲醛與硝基甲烷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝217(MH^＋ )

1,2－二甲氧基－3－(2－硝基－乙烯基)－苯

極類似上述之方法，令2,3－二甲氧基－苯甲醛與硝基甲烷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝209(MH^＋ )

4－(2－硝基－乙烯基)－苯並[1,3]二噁茂

極類似上述之方法，令苯並[1,3]二噁茂－4－甲醛與硝基甲烷反應以生成該標的化合物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：6.12,6.91,7.87。

5－(2－硝基－乙烯基)－2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷

極類似上述之方法，令2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷－5－甲醛與硝基甲烷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝207(MH^＋ )

一般反應圖：

於攪拌下且於30分鐘內，將對應之硝基衍生物B(1莫耳)之乾燥THF溶液逐滴加入至氫化鋁鋰(2莫耳)之二乙醚(約20 ml/1 g LAH)懸浮液中。於35℃下攪拌該反應混合物2小時並經冰水冷卻。隨後小心地一步一步加入20% NaOH水溶液及水(n ml,n ml,3n ml/n g LAH)。攪拌所生成之混合物30分鐘，經過濾並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析(洗提液：氯仿/甲醇自0至20%)純化殘餘物，生成良好至中度產率之產物。

2－(4－三氟甲基－苯基)－乙胺

極類似上述之方法，令1－(2－硝基－乙烯基)－4－三氟甲基－苯與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝190(MH^＋ )

2－(2－三氟甲基－苯基)－乙胺

極類似上述之方法，令1－(2－硝基－乙烯基)－2－三氟甲基－苯與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝189(MH^＋ )

2－(2,3－二甲氧基－苯基)－乙胺

極類似上述之方法，令1,2－二甲氧基－3－(2－硝基－乙烯基)－苯與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝181(MH^＋ )

2－苯並[1,3]二噁茂－4－基－乙胺

極類似上述之方法，令4－(2－硝基－乙烯基)－苯並[1,3]二噁茂與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.36,2.71,5.91,6.68。

2－(2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷－5－基)－乙胺

極類似上述之方法，令5－(2－硝基－乙烯基)－2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝180(MH^＋ )

一般反應圖：

將三乙胺(1.1莫耳)和乙酸酐(1.2莫耳)加入至胺C(1莫耳)之CH₂ Cl₂ (約10 ml/1 g起始化合物)溶液中。室溫下攪拌該反應混合物1小時並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。利用己烷碾製殘餘物，經過濾並經己烷沖洗以生成具有良好產率之結晶化合物。

N－[2－(4－三氟甲基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(4－三氟甲基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

產率：29%(經兩步驟)

LC/MS：m/z＝232(MH^＋ )

N－(2－鄰甲苯基－乙基)－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－鄰甲苯基－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

產率：88%

LC/MS：m/z＝178(MH^＋ )

N－(2－對甲苯基－乙基)－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－對甲苯基－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝178(MH^＋ )

N－[2－(4－氯－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(4－氯－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝198(MH^＋ )

N－[2－(2－氯－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2－氯－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝198(MH^＋ )

N－苯乙基－乙醯胺

極類似上述之方法，令苯乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝164(MH^＋ )

N－[2－(2－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2－氟－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝181(MH^＋ )

N－[2－(3－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(3－氟－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝181(MH^＋ )

N－[2－(4－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(4－氟－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝181(MH^＋ )

N－[2－(2－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2－溴－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝184(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.94,2.95,3.49,7.07,7.22－7.53。

N－[2－(3－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(3－溴－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

N－[2－(4－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(4－溴－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.38,2.76,3.47,5.41,7.06,7.42。

N－[2－(2－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2－甲氧基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝193(MH^＋ )

N－[2－(3－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(3－甲氧基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝193(MH^＋ )

N－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(4－甲氧基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝193(MH^＋ )

N－[2－(2－三氟甲基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2－三氟甲基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝223(MH^＋ )

N－[2－(2,3－二甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2,3－二甲氧基－苯基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝231(MH^＋ )

N－(2－苯並[1,3]二噁茂－4－基－乙基)－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－苯並[1,3]二噁茂－4－基－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ：1.77,2.65,3.24,5.98,7.74,7.93。

N－[2－(2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷－5－基)－乙基]－乙醯胺

極類似上述之方法，令2－(2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷－5－基)－乙胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝221(MH^＋ )

一般反應圖：

將五氧化二磷(約1.5 g/1 g起始化合物)和磷醯氯(2至3莫耳)加入至醯胺D(1莫耳)之甲苯(約10 ml/1 g起始化合物)溶液中。令該反應混合物再回流達3小時並冷卻至0℃。將一些冰小心地加入至該反應混合物中並攪拌1小時。隨後過濾該混合物。分離有機層並經水沖洗。令結合之水層經苯沖洗，隨後經25%氫氧化鈉溶液鹼化，經苯萃取，置於Na₂ SO₄ 上乾燥並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。所生成之油係未經純化而用於下一個步驟中。

1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(4－三氟甲基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝214(MH^＋ )

1,5－二甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－(2－鄰甲苯基－乙基)－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

產率：59%

LC/MS：m/z＝160(MH^＋ )

1,7－二甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－(2－對甲苯基－乙基)－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝160(MH^＋ )

7－氯－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(4－氯－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝180(MH^＋ )

5－氯－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2－氯－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝180(MH^＋ )

1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－苯乙基－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.38,2.69,3.65,7.15－7.49。

5－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝163(MH^＋ )

7－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(4－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝163(MH^＋ )

6－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(3－氟－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝163(MH^＋ )8－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝163(MH^＋ )

5－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝224(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.37,2.79,3.68,7.17,7.44,7.52。

7－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(4－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝224(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.25,2.64,3.66,7.06,7.47,7.58。

6－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(3－溴－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝224(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.35,2.67,3.64,7.32－7.44。

5－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝175(MH^＋ )

7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝175(MH^＋ )

5,6－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2,3－二甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝205(MH^＋ )

1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(2－三氟甲基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝213(MH^＋ )

6－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉

極類似上述之方法，令N－[2－(3－甲氧基－苯基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝175(MH^＋ )

6－甲基－8,9－二氫－1,3－二氧雜－7－氮雜－環戊[a]萘

極類似上述之方法，令N－(2－苯並[1,3]二噁茂－4－基－乙基)－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝189(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.34,2.65,3.65,6.01,6.72,7.06。

8－甲基－2,3,5,6－四氫－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲

極類似上述之方法，令N－[2－(2,3－二氫－苯並[1,4]二噁烷－5－基)－乙基]－乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝203(MH^＋ )

一般反應圖：

將氫硼化鈉(1.5莫耳)加入至化合物E(1莫耳)之CH₂ Cl₂ (約20 ml/1 g起始化合物)溶液中。室溫下攪拌反應混合物12小時。將該反應混合物倒入至飽和碳酸氫鈉溶液中並攪拌30分鐘。分離有機層並令水層經氯仿萃取。令結合之有機相置於Na₂ SO₄ 上乾燥並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析(洗提液：氯仿/甲醇由0至20%)純化殘餘物以生成微黃色油。隨後將6N異丙醇HCl加入至該油中，經攪拌5分鐘，藉由旋轉蒸發器加以濃縮，經二乙醚碾製，經過濾、乙醚沖洗及真空下乾燥，經2步驟生成具有可接受產率之結晶化合物。

1－甲基－7－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

產率：44%(經兩步驟)

LC/MS：m/z＝216(MH^＋ )

1,5－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1,5－二甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

產率：12%

LC/MS：m/z＝162(MH^＋ )

1,7－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1,7－二甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝162(MH^＋ )

7－氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－氯－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝182(MH^＋ )

5－氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－氯－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝182(MH^＋ )

1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝147(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.45,2.67－3.05,3.21－3.29,4.12,7.09－7.14。

5－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝165(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.50,2.79－3.35,4.15,6.82－7.14。

7－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝165(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.44,2.58－2.83,2.98,3.25,4.04,6.79－7.06。

6－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝165(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.44,2.72－2.92,3.04,3.25,4.05,6.74,6.83－6.88,7.04－7.11。

8－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令8－氟－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝165(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.48,2.75－3.35,4.34,6.79－6.89,7.04－7.15。

5－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.44,1.56,2.72－2.78,2.96－3.05,3.23－3.33,4.08,7.01－7.11,7.39。

6－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.42,1.55,2.62－2.83,2.92－3.04,3.18－3.29,4.02,6.99,7.25,7.22。

7－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－溴－1－甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.43,2.66－2.75,2.91－3.01,3.19－3.27,4.05,6.92－7.25。

1－甲基－5－甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－5－甲氧基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝177(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.45,1.98,2.67－2.69,2.95－3.05,3.21－3.32,3.81,4.03－4.13,6.68,6.76,7.13。

1－甲基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－6－甲氧基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝177(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.43,2.62－3.28,3.77,4.04,6.60,6.69－6.74,7.05。

1－甲基－7－甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－7－甲氧基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝177(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.45,1.6,2.58－3.00,3.19－3.30,3.77,4.01－4.11,6.68,6.70,6.99。

1－甲基－5,6－二甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－5,6－二甲氧基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝207(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.42,1.64,2.73－3.02,3.20－3.31,3.79,3.83,4.02,6.73－6.88。

1－甲基－5－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－異喹啉與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝215(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.46,1.64,2.96,3.02－3.07,3.22－3.32,4.16,7.18－7.34,7.47。

6－甲基－6,7,8,9－四氫－1,3－二氧雜－7－氮雜－環戊[a]萘

極類似上述之方法，令6－甲基－8,9－二氫－1,3－二氧雜－7－氮雜－環戊[a]萘與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝191(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.42,1.62,2.68,2.98,3.27,4.02,5.92,6.64。

8－甲基－2,3,5,6,7,8－六氫－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲

極類似上述之方法，令8－甲基－2,3,5,6－四氫－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝205(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.43,2.49,2.66,2.99,3.25,4.05,4.24,6.63,6.71。

一般反應圖：

將溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉之任一異構物(1毫莫耳)、對應硼酸(2當量)及12.5莫耳%之Pd(PPh₃ )₄ 置入微波反應器小管(Personal Chemistry)中。藉由注射器加入THF(3 ml)和K₂ CO₃ (2當量)之水(1 ml)溶液並令該小管經氫氣清洗。令該小管於120℃下經微波加熱40分鐘。經冷卻後，令該混合物分佈於CH₂ Cl₂ (30 ml)和水(30 ml)中。令有機層經水和鹽水沖洗，置於無水Na₂ SO₄ 上乾燥，並經過濾及減壓下蒸發。令殘餘物溶解於二乙醚(2 ml)中並經過量之HCl醚溶液處理。藉由過濾以收集沉澱物，經沖洗及乾燥後生成充分純之標的化合物的鹽酸鹽。

5－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

7－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

5－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

6－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

7－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

1－甲基－5－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－7－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與對應之硼酸反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－5－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－6－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－7－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－5－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

1－甲基－6－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

1－甲基－7－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝226(MH^＋ )

5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

6－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

7－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

7－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝255(MH^＋ )

5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

7－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝243(MH^＋ )

5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝285(MH^＋ )

6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝285(MH^＋ )

7－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝285(MH^＋ )

5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝286(MH^＋ )

6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝286(MH^＋ )

7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

LC/MS：m/z＝286(MH^＋ )

一般反應圖：

於120℃下加熱溴－四氫異喹啉之任一異構物(1毫莫耳)、2－三甲基甲錫烷基－吡啶(1.5毫莫耳)、5莫耳%之Pd(PPh₃ )₄ 及5莫耳%之AsPh₃ 的甲苯(7 ml)溶液達48小時。冷卻反應混合物並加入2M K₂ CO₃ 水溶液(5 ml)。令該混合物分佈於EtOAc和水中。令有機層置於Na₂ SO₄ 上乾燥，經通過寅氏鹽(Celite)過濾並經蒸發。令殘餘物溶解於乙醚(2 ml)中並經過量之HCl醚溶液處理。過濾沉澱物，經乙醚沖洗及乾燥後生成充分純之標的化合物鹽酸鹽。

1－甲基－7－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－6－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

1－甲基－5－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝225(MH^＋ )

一般反應圖：

於120℃下加熱溴－異喹啉之任一異構物(1毫莫耳)、2－三甲基甲錫烷基－吡啶(1.5毫莫耳)、5莫耳%之Pd(PPh₃ )₄ 及5莫耳%之AsPh₃ 的甲苯(7 ml)溶液達48小時。冷卻反應混合物並加入2M K₂ CO₃ 水溶液(5 ml)。令該混合物分佈於EtOAc和水中。令有機層置於Na₂ SO₄ 上乾燥，經通過寅氏鹽(Celite)過濾並經蒸發。藉由閃蒸層析(洗提液：己烷/EtOAc＝1：1至1：3)純化殘餘物。

令純化之產物溶解於乙酸中並分批加入NaBH₄₍ 3.5當量)。攪拌反應混合物1小時，隨後倒入至冰中並加入NH₄ OH至pH為9。令該混合物經CH₂ Cl₂ 萃取，將有機層置於Na₂ SO₄ 上乾燥，經過濾和蒸發以生成充分純之標的化合物。

7－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令7－溴－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶和氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

6－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令6－溴－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶和氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

5－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

極類似上述之方法，令5－溴－異喹啉與2－三甲基甲錫烷基－吡啶和氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。

LC/MS：m/z＝211(MH^＋ )

7－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－羧酸特丁酯

令7－溴四氫異喹啉(1毫莫耳)溶解於CH₂ Cl₂ (5 ml)中並於DMAP(0.1當量)之存在下與Boc₂ O(1.2當量)反應。令反應混合物經隔夜攪拌。令該溶液經1M HCl、NaHCO₃ 水溶液及鹽水沖洗。令有機層置於Na₂ SO₄ 上乾燥並經過濾及蒸發。藉由閃蒸層析(洗提液：己烷：EtOAc＝5：1)純化殘餘物。

LC/MS：m/z＝313(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.48,2.77,3.62,4.53,7.02,7.25,7.29。

7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－羧酸特丁酯

令純化之經N－Boc保護之7－溴四氫異喹啉、Pd₂ (dba)₃ (0.1當量)、BINAP(0.15當量)、Cs₂ CO₃ (2.0當量)及嗎啉(1.5當量)溶解於甲苯(3 ml)中並於120℃下加熱該混合物48小時，隨後經冷卻及減壓下蒸發。令殘餘物溶解於EtOAc中並經水和鹽水沖洗。令有機層經水和鹽水沖洗，置於Na₂ SO₄ 上乾燥，並經過濾和蒸發。藉由閃蒸層析(洗提液：己烷：EtOAc＝3：1)純化粗產物。

LC/MS：m/z＝319(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.48,2.75,3.11,3.62,3.85,4_. 53,6.64,6.76,7.04。

7－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉

令所得之化合物溶解於CH₂ Cl₂ (含有20% TFA)中並攪拌1小時。令反應混合物經NaHCO₃ 水溶液、水及鹽水沖洗，令有機層置於Na₂ SO₄ 上乾燥，經過濾及蒸發後生成充分純之無色油狀標的化合物。

LC/MS：m/z＝220(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.71,3.10,3.85,3.97,6.55,6.74,7.00。

最終偶合反應之一般反應圖：

令酸G(1當量,0.4毫莫耳)與TBTU(1.1當量,0.145 g,0.45毫莫耳)之乾燥CH₃ CN溶液混合。隨後加入Et₃ N(2.5當量,0.14 ml,1毫莫耳)。加入對應之胺(1當量,0.4毫莫耳)。於50℃下攪拌反應物2小時以使該酸完全溶解。隨後於室溫下進行反應。藉由TLC監測該反應。當該反應完成時，加入一些水至該反應混合物中。若生成沉澱物，則過濾該沉澱物並經5%氨溶液和乙醚沖洗。若生成油，則令該油經二氯甲烷萃取並藉由管柱(不同之系統)分離，生成具有良好至中度產率之最終化合物。

實施例1

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

將三乙胺(2 ml,14.5毫莫耳,2.5當量)加入至6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(1.4 g,5.8毫莫耳,1.0當量)和TBTU(2.0 g,6.2毫莫耳,1.1當量)之乾燥乙腈(30 ml)溶液中。隨後加入7－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－醇(1.4 g,7.25毫莫耳,1.25當量)。於50℃下攪拌反應混合物2小時，再於室溫下攪拌8小時，隨後加以濃縮。利用二氯甲烷萃取殘餘物。令萃取液經水(20 ml)沖洗，置於硫酸氫鈉上乾燥並經濃縮。藉由矽膠管柱層析(洗提液：己烷/乙酸乙酯－1/1,Rf 0.3)純化殘餘物以生成油狀之標的化合物(0.511 g)。

產率：21%

LC/MS：m/z＝417(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.62,2.70,3.02,3.55,3.90,4.45,5.73,6.70,7.08,8.53,8.85。

分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型化合物具有不同之活性。

實施例2

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：64%

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

¹ H NMR(d₆ －DMSO)δ：1.63,1.69,3.02,3.30,3.63,4.71,4.98,5.69,5.85,7.12,7.19,7.32,8.46,8.51,8.75。

實施例3

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝327(MH^＋ )

實施例4

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝372(MH^＋ )

實施例5

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3,3－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝386(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.96,2.94,3.72,6.98,7.08－7.38,8.52,8.84。

實施例6

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3,3－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝341(MH^＋ )

實施例7

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝392(MH^＋ )

¹ H NMR(d₆ －DMSO)δ：9.6,8.7,7.0－7.4,4.9,3.9,2.9。

實施例8

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝387(MH^＋ )

實施例9

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例10

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[l,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝418(MH^＋ )

實施例11

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝432(MH^＋ )

實施例12

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－醇反應以生成固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝404(MH^＋ )

實施例13

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲氧基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－醇反應以生成固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝359(MH^＋ )

實施例14

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－羥基－7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－醇反應以生成無色固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例15

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－3－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成無色固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝432(MH^＋ )

實施例16

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－3－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成無色固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝387(MH^＋ )

實施例17

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成無色固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝446(MH^＋ )

實施例18

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二甲氧基－3,3－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成固體之標的化合物。

LC/MS：m/z＝401(MH^＋ )

實施例19

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－[1,7]萘啶－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲基－5,6,7,8－四氫－[1,7]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例20

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－[1,7]萘啶－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲基－5,6,7,8－四氫－[1,7]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

實施例21

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－[2,7]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例22

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－[2,7]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

實施例23

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－[2,6]萘啶反應以生成標的化合物。

產率：54%

LC/MS：m/z＝374(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,1.68,3.02,3.19－3.39,3.62,4.71,4.98,5.69,5.85,7.11,7.19,7.33,7.52,8.46,8.55,8.85。

實施例24

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－[2,6]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

實施例25

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－甲基－5,6,7,8－四氫－[1,6]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例26

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－甲基－5,6,7,8－四氫－[1,6]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

實施例27

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

室溫下攪拌6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(28 mg,0.12毫莫耳)、1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉(19 mg,0.13毫莫耳)、EDC(23 mg,0.12毫莫耳)及HOBt(19 mg,0.12毫莫耳)之DMF(2 ml)溶液24小時。真空下濃縮該混合物並令固體殘餘物分佈於二氯甲烷(3 ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)中。分離有機層，經0.5 N HCl、水及鹽水沖洗並經真空下濃縮。藉由閃蒸管柱層析(氯仿：甲醇99：1)純化殘餘物生成結晶固體之標的化合物(26 mg,58%)。

物理性質：Mp.121－123℃,¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.65,2.74－3.62,4.47和4.82,5.55和5.80,6.97－7.23,8.52,8.82。

實施例28(吡較性實施例化合物)

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與2,4－二甲基－4,5,6,7－四氫－噻嗯並[3,2－c]吡啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝358(MH^＋ )

實施例29

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

室溫下攪拌6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸(80 mg,0.33毫莫耳)、7－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉(66 mg,0.40毫莫耳)、EDC(63 mg,0.33毫莫耳)及HOBt(50 mg,0.12毫莫耳)之DMF(2 ml)溶液24小時。真空下濃縮該混合物並令固體殘餘物分佈於二氯甲烷(3 ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)中。分離有機層，經0.5 N HCl、水及鹽水沖洗並經真空下濃縮。藉由閃蒸管柱層析(二氯甲烷：乙醚92：8)純化殘餘物生成結晶固體之標的化合物(20 mg,16%)。

物理性質：Mp.174－176℃,¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,2.58－3.59,4.50和4.83,5.58和5.78,6.67－7.13,8.53,8.83。

實施例30

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮；該S構型化合物之旋光度值係＋44.4°。

實施例31

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮；該R構型化合物之旋光度值係－44.4°。

實施例32

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝390(MH^＋ )

實施例33

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝390(MH^＋ )

實施例34

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝390(MH^＋ )

實施例35

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝345(MH^＋ )

實施例36

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝345(MH^＋ )

實施例37

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝345(MH^＋ )

實施例38

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝345(MH^＋ )

實施例39

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝404(MH^＋ )

實施例40

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝404(MH^＋ )

實施例41

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝404(MH^＋ )

實施例42

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝404(MH^＋ )

實施例43

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝359(MH^＋ )

實施例44

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝359(MH^＋ )

實施例45

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝359(MH^＋ )

實施例46

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝359(MH^＋ )

實施例47

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例l所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝444(MH^＋ )

實施例48

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝444(MH^＋ )

實施例49

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝444(MH^＋ )

實施例50

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝444(MH^＋ )

實施例51

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝399(MH^＋ )

實施例52

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝399(MH^＋ )

實施例53

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝399(MH^＋ )

實施例54

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－氟－1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氟－1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝399(MH^＋ )

實施例55

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3－乙基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3－乙基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝400(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.58,1.72,2.72,3.13,4.54,4.91,5.45,5.70,6.98,7.01－7.22,8.52,8.82。

可分離4種非對映異構物。該等非對映異構物具有不同之活性。

實施例56

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((R)－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝372(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.18－1.25,2.65,3.24,4.56,4.97,5.28,7.05,7.16－7.22,8.53,8.84。

實施例57

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((S)－3－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝372(MH^＋ )

實施例58

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－(S)－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的構型化合物。

LC/MS：m/z＝327(MH^＋ )

實施例59

(7－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝392(MH^＋ )

實施例60

(7－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝437(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.93,4.04,4.91,5.05,7.04,7.11,7.32,7.54,8.83。

實施例61

LC/MS：m/z＝445(MH^＋ )

實施例62

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,4－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝341(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.34,1.65,2.91,3.11－3.21,4.41,4.81,5.54,5.82,6.95－7.36,8.49,8.73。

分離該化合物之非對映異構物。不同構型化合物(R,R)、(R,S)、(S,R)及(S,S)具有不同之活性。

實施例63

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,4－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,4－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝386(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.29,1.40,1.64,2.85－3.21,4.37,4.77,5.50,5.78,6.95－7.37,8.53,8.84。

分離該化合物之非對映異構物。不同構型化合物具有不同之活性。

實施例64

實施例65

實施例66

實施例67

實施例68

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝402(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.60,2.77,2.88－3.61,3.78,4.45,4.82,5.47,5.75,6.66－7.09,7.14,8.67,8.83。

實施例69

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝357(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.60,2.70－3.61,3.78,4.45,4.80,5.47,5.75,6.66－7.13,8.48,8.72。

實施例70

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝385(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.94,1.09,1.83－2.04,2.82－3.67,4.39－4.47,4.68－4.81,5.47－5.55,5.74,7.04,7.13－7.21,8.53,8.83。

實施例71

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－異丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－異丙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝399(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.89,1.00,1.08－1.13,2.04－2.25,2.90－3.15,3.49－3.87,4.25－4.38,4.56－4.69,5.17,5.50,6.99,7.11－7.23,8.51,8.81。

實施例72

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－異丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－異丙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝355(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.89,1.00,1.08－1.13,2.04－2.23,2.90－3.14,3.49－3.87,4.25－4.37,4.55－4.69,5.17,5.50,6.99,7.11－7.23,8.51,8.81。

實施例73

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－乙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－乙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝341(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.94,1.09,1.90－2.01,2.60－3.68,4.37－4.47,4.70－4.81,5.47－5.55,5.74,7.06,7.13－7.22,8.48,8.72。

實施例74

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝425(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.84－3.91,4.72－4.98,7.14,7.22－7.47,8.55,8.83。

實施例75

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝381(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.83－3.91,4.69－4.97,7.15,7.23－7.47,8.50,8.73。

實施例76

(7－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.62,2.685－3.425,3.50,5.61,5.76,6.98－7.33,8.53,8.82。

實施例77

(7－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝406(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,2.77,2.95－3.33,3.51,4.53,4.83,5.77,6.99－7.34,8.49,8.73。

實施例78

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－環己基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－環己基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝439(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.91－1.26,1.55－1.92,2.85－3.14,3.48－3.87,4.23－4.36,4.53－4.68,5.15,5.50,6.99,7.15－7.19,8.51,8.81。

實施例79

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－環己基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－環己基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝395(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.08－1.26,1.51－1.93,2.86－3.15,3.48－3.87,4.24－4.36,4.54－4.64,5.18,5.50,6.98,7.01－7.20,8.51,8.82。

實施例80

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－丙基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－丙基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝400(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：0.85,0.99,1.21－2.04,2.72－3.46,3.62,4.44,5.75,5.64,5.81,6.99－7.20,8.52,8.82。

實施例81

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((S)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮；該S構型化合物之旋光度值係＋81.1°。

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－(S)－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝372(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,2.74－2.89,3.06－3.32,3.55,4.47,4.83,5.55,5.81,7.07,7.15－7.22,8.54,8.84。

實施例82

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－((R)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮；該R構型化合物之旋光度值係－81.1°。

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－(R)－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝372(MH^＋ )

實施例83

(5－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝406(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,2.98,3.25－3.59,4.61,4.75,5.63,5.77,6.97－7.16,7.46,8.49,8.73。

實施例84

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝402(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,2.77－2.89,3.15－3.55,4.48,4.89,5.52,5.59,6.61－6.84,7.05,7.06－7.20,8.53,8.83。

實施例85

(5－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.65,2.96－3.03,3.19－3.34,3.44－3.59,4.61,4.91,5.62,5.8,6.94－7.19,7.45,8.54,8.84。

實施例86

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.05,4.10,5.02,5.16,7.12,7.30,7.48,8.54,8.66,8.84。

實施例87

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝401(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.62,1.65,2.64－2.84,2.94－3.16,3.20－3.37,3.45－3.61,3.75,3.81,4.39－4.49,4.75－4.87,5.51,5.77,6.50,6.73,6.74－6.79,7.01－7.10,8.53,8.82－8.85。

實施例88

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝357(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.62,1.65,2.65－2.85,2.95－3.16,3.21－3.37,3.45－3.61,3.75,3.81,4.39－4.49,4.76－4.87,5.51,5.77,6.51,6.73,6.75－6.79,7.02－7.10,8.49,8.70－8.75。

實施例89

(6－溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.61,2.77,3.03－3.33,3.52,4.52,4.81,5.57,5.72,7.05－7.09,7.29－7.37,8.53,8.83。

實施例90

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,6－二甲氧基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5,6－二甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝432(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.60,2.93－3.01,3.15－3.27,3.39－3.54,3.82,4.47,4.84,5.48,5.75,6.68－6.99,7.06,8.53,8.83。

實施例91

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,8－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5,8－二氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝408(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.59,1.65,2.93,3.26,3.49,4.62,4.91,5.84,5.99,6.80－6.93,7.09,8.54,8.85。

實施例92

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5,8－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5,8－二氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝363(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.60,1.65,2.87－2.98,3.24,3.50,4.64,4.91,5.84,6.00,6.80－6.93,7.10,8.49,8.74。

實施例93

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,5－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝439(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.58－1.71,3.02－3.63,4.58－4.65,4.81－4.89,5.66－5.88,7.11,7.20－7.56,8.54,8.84。

實施例94

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,5－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝395(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.57－1.71,3.11－3.64,4.57－4.65,4.82－4.87,5.66－5.88,7.09,7.21－7.56,8.48,8.73。

實施例95

LC/MS：m/z＝328(MH^＋ )

實施例96

(3－溴－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3－溴－5,6,7,8－四氫－[1,6]萘啶反應以生成標的化合物。

產率：66%

LC/MS：m/z＝394(MH^＋ )

¹ H NMR(d₆ －DMSO)δ：2.97,4.02,4.89,4.96,7.07,7.12,7.79,8.07,8.53,8.72,9.65。

實施例97

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ：1.60,2.82－2.98,4.29,4.63,5.34,5.70,7.05,7.50－7.74,7.98－8.05,8.70－8.83,9.19,9.65。

實施例98

(3－溴－7,8－二氫－5H－[1,6]萘啶－6－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(5－溴－吡啶－3－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝514(MH^＋ )

實施例99

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.70,2.88,3.11－3.41,3.59,4.52,5.37,5.66,5.90,7.09,7.20－7.39,7.83,8.54,8.58,8.77,8.84。

實施例100

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－腈

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－腈反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝383(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.05,4.05,4.13,4.96,5.15,7.13,7.32,7.48,8.55,8.84。

實施例101

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.70,2.81－2.96,3.08－3.41,3.59,4.57,4.88,5.71,5.91,7.10,7.29,7.42－7.51,8.54,8.66,8.85。

實施例102

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝402(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.29,4.04,4.15,5.03,5.22,7.16,7.29－7.53,7.89,8.55,8.86。

實施例103

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝358(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.29,4.04,4.15,5.03,5.22,7.16,7.29－7.53,7.89,8.50,8.75。

實施例104

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.70,2.90,2.97－3.41,3.33,4.59,4.88,5.73,5.91,7.10,7.20－7.42,8.54,8.84－8.88,8.94,9.19。

實施例105

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.89,3.11,3.85,4.02,4.90,4.97,6.25,6.77,7.09,8.53,8.82。

實施例106

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝398(MH^＋ )

實施例107

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例108

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝398(MH^＋ )

實施例109

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例110

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝398(MH^＋ )

實施例111

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例112

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝398(MH^＋ )

實施例113

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ：1.55,2.81－3.59,4.27,4.62,5.35,5.69,7.04,7.23,7.51,7.64,8.70,9.13,9.67。

實施例114

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嘧啶－5－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－嘧啶－5－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.68,2.57,2.95－3.54,4.53,4.78,5.72,5.86,7.086－7.15,7.29－7.41,8.52,8.72,8.85,9.21。

實施例115

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嘧啶－3－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－吡啶－3－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ：1.57,2.92－3.47,4.35,4.49,5.43,5.72,7.05,7.27－7.54,8.08－8.14,8.63,8.69,8.97,9.65。

實施例116

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3－溴－5,6,7,8－四氫－[1,6]萘啶反應以生成標的化合物。

產率：62%

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.12,4.14,4.23,4.95,5.15,7.15,7.51,7.67,8.52,8.56,8.84。

實施例117

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：16%

LC/MS：m/z＝396(MH^＋ )

實施例118

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－三氟甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－三氟甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：18%

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

實施例119

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,5－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,5－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：60%

LC/MS：m/z＝341(MH^＋ )

實施例120

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,7－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,7－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：58%

LC/MS：m/z＝341(MH^＋ )

實施例121

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,7－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,7－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：55%

LC/MS：m/z＝386(MH^＋ )

實施例122

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1,5－二甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,5－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：19%

LC/MS：m/z＝385(MH^＋ )

實施例123

(7－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：54%

LC/MS：m/z＝363(MH^＋ )

實施例124

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：46%

LC/MS：m/z＝407(MH^＋ )

實施例125

(5－氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成標的化合物。

產率：61%

LC/MS：m/z＝363(MH^＋ )

實施例126

N－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與N－(1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－乙醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝370(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.17－2.22,2.83－2.88,4.03－4.14,4.96,5.08,6.83－6.93,7.08－7.23,7.43－7.61,8.49,8.73。

實施例127

N－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與N－(1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－乙醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝414(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.17－2.27,2.82－2.92,4.00－4.15,4.95,5.07,6.83－6.99,7.05－7.23,7.44－7.64,8.54,8.83。

實施例128

N－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與N－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－乙醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝384(MH^＋ )

實施例129

N－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與N－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－乙醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝429(MH^＋ )

實施例130

LC/MS：m/z＝384(MH^＋ )

實施例131

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例132

2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸二甲基醯胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝398(MH^＋ )

實施例133

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－2,3,5,8－四氫－6H－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲基－2,3,5,6,7,8－六氫－1,4－二氧雜－7－氮雜－菲反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝429(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.51－1.63,2.80－2.85,3.11－3.28,3.36－3.55,4.25－4.29,4.40－4.53,4.81－4.93,5.38－5.52,5.68－5.80,6.47,6.65－6.83,7.04,8.53,8.83。

實施例134

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝383(MH^＋ )

實施例135

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－腈

LC/MS：m/z＝383(MH^＋ )

實施例136

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.04－3.11,4.03－4.16,5.01,5.12,7.12,7.30－7.36,7.45－7.57,8.54,8.64,8.84。

實施例137

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝390(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.04－3.12,4.05－4.16,5.01,5.12,7.13,7.29－7.36,7.44－7.53,8.50,8.64,8.73。

實施例138

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝405(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.68,2.91,3.14－3.40,3.59,4.58,4.89,5.67,5.87,7.12,7.31－7.49,8.49,8.65,8.73。

實施例139

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.67,2.83－2.97,3.13－3.40,3.58,4.57,4.89,5.66,5.86,7.09,7.14,7.26－7.52,8.53,8.64,8.84。

實施例140

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲基－8,9－二氫－6H－[1,3]二噁茂並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－甲基－6,7,8,9－四氫－1,3－二氧雜－7－氮雜－環戊[a]萘反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝416(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：2.95,3.98－4.09,4.94,6.88,7.08,7.35,8.54,8.83。

實施例141

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.73,2.59－2.71,3.03－3.46,3.53,4.57,4.77,5.75,5.93,7.17－7.20,7.36－7.78,8.59,8.73,8.90。

實施例142

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－吡啶－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－吡啶－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝405(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.69,2.53－2.65,2.99－3.23,3.64,4.44,4.72,5.69,5.87,7.10－7.12,7.30－7.71,8.48,8.67－8.76。

實施例143

(6－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝437(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.54,2.73－3.02,3.21－3.35,3.50,4.49,4.84,5.52,5.80,5.96,6.46,6.63－6.77,7.06,8.53,8.83。

實施例144

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝435(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.07,4.08,5.04,7.10－7.33,7.72－7.85,8.54,8.68,8.84。

實施例145

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝449(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.67,2.85－2.98,3.12－3.35,3.58,4.75,4.87,5.64,5.86,7.10,7.23－7.33,7.67－7.83,8.54,8.69,8.85。

實施例146

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝405(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.67,2.85－2.99,3.12－3.35,3.58,4.54,4.87,5.64,5.87,7.09,7.19－7.33,7.72－7.83,8.49,8.67－8.74。

實施例147

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝405(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.71,2.88,3.11－3.42,3.62,4.53,4.85,5.70,5.91,7.08,7.23,7.70－7.84,8.49,8.64－8.75。

實施例148

(5－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝437(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.01,4.08,5.01,6.94－7.19,7.46,8.54,8.84。

實施例149

(5－溴－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－溴－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝392(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.01,4.08,5.01,6.94－7.19,7.46,8.49,8.73。

實施例150

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－吡啶－2－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－吡啶－2－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝435(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.04,3.96,5.06,7.06－7.10,7.23－7.427.77,8.52,8.68,8.83。

實施例151

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝510(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.43－3.56,3.96,4.04－4.48,4.71－4.76,5.61－5.75,5.80－5.90,7.06－7.10,7.20－7.35,8.09,8.51。

實施例152

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝465(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,1.70,2.42－3.54,3.97,4.04,4.40－4.47,4.71－4.76,5.62－5.72,5.81－5.92,7.05－7.11,7.23－7.32,8.08,8.47,8.72。

實施例153

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝509(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.38－3.59,3.91,3.96,4.35－4.40,4.68－4.74,5.62,5.84,6.37,6.98－7.39,8.50－8.53,8.76－8.86。

實施例154

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝465(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.38－3.60,3.91,3.96,4.35－4.40,4.68－4.75,5.62,5.84,6.37,6.98－7.39,8.45－8.49,8.67－8.76。

實施例155

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.71,2.50－3.54,4.45－4.53,4.69－4.77,5.64－5.74,5.81－5.91,6.97－7.38,7.70－7.79,8.18,8.52,8.81－8.87。

實施例156

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝422(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.71,2.50－3.54,4.47－4.52,4.69－4.78,5.64－5.74,5.81－5.91,6.97－7.38,7.70－7.79,8.18,8.47－8.50,8.70－8.76。

實施例157

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝479(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.34－3.63,3.92,4.39,4.70,5.62－5.69,5.82－5.89,6.93－7.48,8.19－8.21,8.51－8.55,8.77－8.87。

實施例158

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.67,1.69,2.33－3.55,3.92,4.32－4.46,4.64－4.74,5.62－5.69,5.83－5.89,6.93－7.48,8.18－8.21,8.46－8.50,8.67－8.75。

實施例159

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.65,1.70,2.56－3.54,3.98,4.41－4.47,4.69－4.76,5.62－5.73,5.81－5.91,6.80,7.03－7.14,7.29－7.36,7.53－7.57,8.10－8.14,8.47－8.50,8.70－8.76。

實施例160

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝479(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.63,1.70,2.57－3.62,3.98,4.41－4.48,4.69－4.75,5.62－5.72,5.80－5.90,6.80,7.03－7.14,7.20－7.36,7.50－7.57,8.12,8.50－8.55,8.81－8.86。

實施例161

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝479(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.65,1.69,2.79－3.66,3.96,3.98,4.47－4.55,4.85－4.91,5.55－5.65,5.80－5.90,6.94－7.07,7.29－7.62,7.55－7.62,8.15,8.53,8.83。

實施例162

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.65,1.70,2.79－3.66,3.96,3.97,4.47－4.55,4.82－4.92,5.55－5.65,5.80－5.90,6.94－7.08,7.29－7.45,7.55－7.62,8.14－8.18,8.48,8.74。

實施例163

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.82－3.66,4.51－4.60,4.84－4.91,5.61－5.70,5.85－5.91,7.09－7.12,7.29－7.45,7.82－7.91,8.19,8.54,8.83。

實施例164

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝422(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.80－3.66,4.51－4.61,4.84－4.91,5.61－5.70,5.81－5.91,7.10－7.12,7.24－7.45,7.80－7.91,8.19,8.48,8.72。

實施例165

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.69,2.83－3.66,4.53－4.61,4.86－4.91,5.61－5.71,5.82－5.91,6.98－7.13,7.32－7.43,7.91－8.00,8.40,8.54,8.84。

實施例166

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(6－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝422(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.70,2.83－3.65,4.53－4.60,4.86－4.92,5.61－5.71,5.82－5.91,6.98－7.13,7.32－7.43,7.90－8.00,8.40－8.51,8.73。

實施例167

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝509(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.64,1.68,2.84－3.64,3.95,3.96,4.47－4.53,4.81－4.90,5.51－5.61,5.78－5.87,6.99－7.06,7.21－7.42,7.51－7.57,8.53,8.82。

實施例168

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝464(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.64,1.67,2.77－3.65,3.95,3.96,4.44－4.53,4.81－4.90,5.51－5.61,5.78－5.90,6.36－6.40,7.00－7.07,7.21－7.42,7.51－7.57,8.48,8.72。

實施例169

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝509(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.69,2.79－3.65,4.01,4.04,4.51,4.86,5.56－5.66,5.83－5.90,7.08,7.30－7.39,8.23,8.53,8.28－8.84。

實施例170

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝464(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,2.78－3.64,4.00,4.03,4.53,4.85,5.55－5.65,5.78－5.88,7.05,7.26－7.38,8.22,8.47,8.73。

實施例171

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.69,2.77－3.66,3.95,3.99,4.48－4.57,4.82－4.91,5.61－5.71,5.83－5.93,6.75－6.85,7.10－7.36,7.68－7.80,8.30－8.50,8.73。

實施例172

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝434(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.64,1.70,2.78－3.65,3.93,3.98,4.47－4.55,4.82－4.88,4.82－4.88,5.56－5.66,5.82－5.92,6.90－7.40,7.55－7.61,8.11,8.50,8.73。

實施例173

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝510(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.64,1.70,2.78－3.65,3.99,4.03,4.47－4.61,4.81－4.91,5.57－5.67,5.82－5.92,7.08,7.18－7.33,8.22,8.54,8.84。

實施例174

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝465(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.62,1.70,2.78－3.65,3.99,4.03,4.47－4.55,4.81－4.91,5.57－5.66,5.82－5.92,7.08,7.18－7.33,8.22,8.49,8.73。

實施例175

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.67,1.71,2.81－3.66,4.51－4.60,4.83－4.91,5.62－5.72,5.84－5.94,7.09,7.23－7.42,7.78－7.91,8.16－8.22,8.53,8.83.

實施例176

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝422(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.66,1.71,2.08－3.67,4.51－4.60,4.83－4.91,5.62－5.72,5.84－5.94,7.10,7.23－7.39,7.78－7.91,8.15－8.22,8.49,8.74。

實施例177

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.69,2.51－3.57,4.47,4.72,5.64－5.74,5.81－5.92,7.09,7.22－7.34,7.72,8.23,8.51,8.83。

實施例178

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(2－氟－吡啶－3－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝422(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：1.69,2.45－3.58,4.46,4.73,5.64－5.73,5.81－5.91,7.10,7.15－7.34,7.71,8.25,8.48,8.70。

實施例179

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－呋喃－2－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例179b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例180

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－呋喃－2－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例180b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例181

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－呋喃－2－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例181b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例182

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－呋喃－2－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例182b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－2－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例183

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－(5－甲基－呋喃－2－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例183b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例184

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－(5－甲基－呋喃－2－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例184b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例185

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－(5－甲基－呋喃－2－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例185b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例186

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－(5－甲基－呋喃－2－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例186b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(5－甲基－呋喃－2－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例187

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－呋喃－3－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例187b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例188

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－呋喃－3－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例188b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例189

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－呋喃－3－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例189b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例190

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－呋喃－3－基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例190b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－呋喃－3－基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例191

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[8－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

實施例191b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[8－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例192

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

實施例192b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[7－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例193

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

實施例193b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[6－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例194

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝467(MH^＋ )

實施例194b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[5－(3,5－二甲基－異噁唑－4－基)－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例195

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－(1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例195b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例196

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－(1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例196b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例197

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－(1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例197b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例198

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－(1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝438(MH^＋ )

實施例198b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例199

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例199b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例200

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例200b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例201

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例201b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例202

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例202b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例203

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例203b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例204

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例204b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例205

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例205b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例206

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝452(MH^＋ )

實施例206b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(3－甲基－1H－吡唑－4－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例207

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－(2H－四唑－5－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

實施例207b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－8－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例208

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－(2H－四唑－5－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

實施例208b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例209

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－(2H－四唑－5－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

實施例209b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例210

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－(2H－四唑－5－基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝440(MH^＋ )

實施例210b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(2H－四唑－5－基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例211

6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例211b

藉由類似之方法合成6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮。

實施例212

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－[2,6]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝373(MH^＋ )

實施例212b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－3,4－二氫－1H－[2,6]萘啶－2－基)－甲酮。

實施例213

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－吡啶並[4,3－d]嘧啶－6－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－甲基－5,6,7,8－四氫－吡啶並[4,3－d]嘧啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝374(MH^＋ )

實施例213b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲基－7,8－二氫－5H－吡啶並[4,3－d]嘧啶－6－基)－甲酮。

實施例214

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－吡啶並[3,4－d]嘧啶－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲基－5,6,7,8－四氫－吡啶並[3,4－d]嘧啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝374(MH^＋ ).

實施例214b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－吡啶並[3,4－d]嘧啶－7－基)－甲酮。

實施例215

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝417(MH^＋ )

實施例215b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例216

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝417(MH^＋ )

實施例216b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例217

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝417(MH^＋ )

實施例217b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例218

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－硝基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝417(MH^＋ )

實施例218b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－硝基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例219

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－硝基－1,2,3,4－四氫－[2,7]萘啶反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝418(MH^＋ )

實施例219b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－硝基－3,4－二氫－1H－[2,7]萘啶－2－基)－甲酮。

實施例220

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝397(MH^＋ )

實施例220b

藉由類似之方法合成2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－腈。

實施例221

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸甲酯

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸甲酯反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝430(MH^＋ )

實施例221b

藉由類似之方法合成2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－羧酸甲酯。

實施例222

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－3－氧雜－1,7－二氮雜－環戊[a]萘－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與2,6－二甲基－6,7,8,9－四氫－3－氧雜－1,7－二氮雜－環戊[a]萘反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝427(MH^＋ )

實施例222b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－3－氧雜－1,7－二氮雜－環戊[a]萘－7－基)－甲酮。

實施例223

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(4－甲基－1,4－二氫－2H－[3,7]菲繞啉－3－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與4－甲基－1,2,3,4－四氫－[3,7]菲繞啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝423(MH^＋ )

實施例223b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－噻唑並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型化合物具有不同之活性。

實施例224

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－噻唑並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與2,6－二甲基－6,7,8,9－四氫－噻唑並[4,5－f]異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例224b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(2,6－二甲基－8,9－二氫－6H－噻唑並[4,5－f]異喹啉－7－基)－甲酮。

實施例225

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與5－甲烷磺醯基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

實施例225b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例226

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－甲烷磺醯基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

實施例226b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例227

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與7－甲烷磺醯基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

實施例227b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例228

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲烷磺醯基－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝450(MH^＋ )

實施例228b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲烷磺醯基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例229

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(4,7－二甲基－1,4,7,8,9,10－六氫－2H－[3,7]菲繞啉－3－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與4,7－二甲基－1,2,3,4,7,8,9,10－八氫－[3,7]菲繞啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝441(MH^＋ )

實施例229b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(4,7－二甲基－1,4,7,8,9,10－六氫－2H－[3,7]菲繞啉－3－基)－甲酮。

實施例230

1－[2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－乙酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝414(MH^＋ )

實施例230b

藉由類似之方法合成1－[2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基]－乙酮。

實施例231

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－羧酸甲酯

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基)－乙酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝414(MH^＋ )

實施例231b

藉由類似之方法合成2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－羧酸甲酯。

實施例232

2－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－羧酸甲酯

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－基)－乙酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝414(MH^＋ )

實施例232b

藉由類似之方法合成2－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－羧酸甲酯。

實施例233

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－嗎啉－4－基－甲酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝485(MH^＋ )

實施例233b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－5－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例234

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－基)－嗎啉－4－基－甲酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝485(MH^＋ )

實施例234b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－7－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例235

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基)－嗎啉－4－基－甲酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝485(MH^＋ )

實施例235b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－[1－甲基－6－(嗎啉－4－羰基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基]－甲酮。

實施例236

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲基－8,9－二氫－6H－呋喃並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6－甲基－6,7,8,9－四氫－呋喃並[3,2－f]異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例236b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－甲基－8,9－二氫－6H－呋喃並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮。

實施例237

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,6－二甲基－3,6,8,9－四氫－吡咯並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與3,6－二甲基－6,7,8,9－四氫－3H－吡咯並[3,2－f]異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝425(MH^＋ )

實施例237b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(3,6－二甲基－3,6,8,9－四氫－吡咯並[3,2－f]異喹啉－7－基)－甲酮。

實施例238

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－呋喃並[3,2－g]異喹啉－7－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與8－甲基－5,6,7,8－四氫－呋喃並[3,2－g]異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例238b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－甲基－5,8－二氫－6H－呋喃並[3,2－g]異喹啉－7－基)－甲酮。

實施例239

7－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－1,2,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－3－酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與2,6－二甲基－1,2,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－3－酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝441(MH^＋ )

實施例239b

藉由類似之方法合成7－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－1,2,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－3－酮。

實施例240

7－(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－2,3,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－1－酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與2,6－二甲基－2,3,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－1－酮反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝441(MH^＋ )

實施例240b

藉由類似之方法合成7－(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羰基)－2,6－二甲基－2,3,6,7,8,9－六氫－吡咯並[3,4－f]異喹啉－1－酮。

實施例241

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與二乙基－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基)－胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例241b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例242

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與二乙基－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－5－基)－胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例242b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(5－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例243

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與二乙基－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－8－基)－胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例243b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(8－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例244

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與二乙基－(1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－基)－胺反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝443(MH^＋ )

實施例244b

藉由類似之方法合成(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(7－二乙基胺基－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮。

實施例245

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝408(MH^＋ )

實施例246

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氟－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二氟－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝363(MH^＋ )

實施例247

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝441(MH^＋ )

實施例248

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二氯－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二氯－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝395(MH^＋ )

實施例249

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝530(MH^＋ )

實施例250

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(6,7－二溴－1－甲基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與6,7－二溴－1－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝485(MH^＋ )

實施例251

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝457(MH^＋ )

實施例252

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例253

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝457(MH^＋ )

實施例254

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－8－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－8－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例255

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝457(MH^＋ )

實施例256

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－6－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－6－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例257

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝457(MH^＋ )

實施例258

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－5－嗎啉－4－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－5－嗎啉－4－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝412(MH^＋ )

實施例259

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－哌啶－1－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－哌啶－1－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝456(MH^＋ )

實施例260

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－哌啶－1－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

LC/MS：m/z＝410(MH^＋ )

實施例261

(6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡咯啶－1－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－溴－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－吡咯啶－1－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝441(MH^＋ )

實施例262

(6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－基)－(1－甲基－7－吡咯啶－1－基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－甲酮

極類似實施例1所述之方法，令6－氯－吡唑並[1,5－a]嘧啶－2－羧酸與1－甲基－7－吡咯啶－1－基－1,2,3,4－四氫－異喹啉反應以生成中度產率之標的化合物。

LC/MS：m/z＝396(MH^＋ )

藉由使用此技藝習知之方法可得到本發明之化合物和中間產物的純立體異構型式(特別係旋光異構物)。藉由物理分離方法(諸如選擇性結晶和層析技術，例如使用手性(chiral)靜止相之液相層析)，可分離得到非對映異構物。藉由使用旋光活性酸使對映異構物(旋光活性異構物)之非對映異構鹽選擇性結晶，可個別分離得到該對映異構物(旋光活性異構物)。可替代地，藉由使用手性靜止相之層析技術，可分離得到對映異構物。

該純立體異構型式亦可衍生自適當起始物之對應純立體異構型式，唯其該反應係立體選擇性地進行。式(I)之立體異構型式係含括於本發明之範疇內。

為治療用途，式(I)化合物之鹽係其中抗衡離子為藥學上可接受者。然而，酸和鹼的非藥學上可接受之鹽亦可用於例如製備和純化藥學上可接受之化合物。所有無論是藥學上可接受或是非藥學上可接受之鹽皆含括於本發明之範疇內。

上述藥學上可接受之鹽包含式(I)化合物可形成之具治療活性之非毒性鹽型式。藉由令鹼性化合物與適當之酸(諸如無機酸(例如氫鹵酸(諸如氫氯酸、氫溴酸及類似酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸)或有機酸(諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4－甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸及類似酸))反應，可便利地製備該鹽型式。相反地，藉由與鹼反應可將該鹽型式轉化為自由鹼型式。

醫藥組成物

本發明之式(I)活性成分與一或多種慣用之佐劑、載體或稀釋劑可一起形成醫藥組成物之型式及彼之單位劑量，且該醫藥組成物之型式對口服用途可為填充該式(I)活性成分之固體(諸如經塗覆或未經塗覆之藥片或填充膠囊)或液體(諸如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑或膠囊)、對直腸投藥可為栓劑或膠囊之型式或對非經腸(包括靜脈內或皮下)投藥可為無菌可注射溶液之型式。

該醫藥組成物及彼之單位劑量型式可包含呈慣用或特定比例之慣用或新穎之成分且包含或未包含額外之活性化合物或要素，且該單位劑量型式可含有與欲使用之每日劑量範圍相應之任一適當有效量之活性成分。含有1至100 mg活性成分或較廣泛之0.5至500 mg活性成分/藥片量之藥片係適宜之代表性單位劑量型式。

應用至本發明之醫藥組成物的"載體"係指用於投服活性化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。該藥學載體可為無菌液體，諸如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油(包括石油所產生之油、動物油、植物油或合成油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似油)。文獻A.R.Gennaro,"Remington：The Science and Practice of Pharmacy",第20^th 版描述適宜之藥學載體。

治療方法和醫藥調製劑

因本發明之式(I)活性成分具有高活性和低毒性(該高活性和低毒性一起表示最有益之治療指數)，該式(I)活性成分可經投服至需要之個體(例如活體動物(包括人))體內以治療、減輕、改善、緩和或消除易受感染之適應徵或病症或本申請案中他處所述及之各別適應徵或病症，且較佳地該式(I)活性成分可與一或多種藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑一併、同時或一起投服，且特別且較佳地該式(I)活性成分係以其醫藥組成物之型式投服，該投服係以有效量經口服、直腸或非經腸(包括靜脈內和皮下)途徑或於某些情況下經局部途徑。適當之劑量範圍係1至1000 mg/天、較佳地10至500 mg/天且特別地50至500 mg/天，該劑量通常係取決於特定之投藥模式、投藥型式、投藥所欲治療之適應徵、欲治療之個體及其體重、及負責醫師或獸醫師之偏好和經驗。

“治療上有效”劑量或量係指經投服至需要之活體動物體內足以產生所欲的活性之化合物或醫藥組成物量。

可藉由劑量單位調製劑經口服、局部、非經腸或經黏膜(例如經頰、吸入或經直腸)途徑以投服本發明之式(I)活性劑，該劑量單位調製劑含有慣用之非毒性藥學上可接受之載體。通常所欲的是使用口服途徑。可以膠囊、藥片或類似物(參閱文獻Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20^th 版)之型式口服投遞該活性劑。該口服投遞藥物可以控制時間釋出之載劑(包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解控制基塊、及可腐蝕/可降解基塊)型式投服。

對口服投遞藥片或膠囊型式，式(I)之活性藥物成分可與非毒性藥學上可接受之賦形劑(諸如結合劑(例如預先膠凝之玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其他還原和非還原糖、微結晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽、硬脂酸、硬脂醯反式丁烯二酸鈉、山萮酸甘油酯、硬脂酸鈣及類似物)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、著色劑和芳香劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠(諸如金合歡、黃蓍膠或藻阮酸鹽)、緩衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物)結合。對口服投遞液體型式，該藥物成分可與非毒性藥學上可接受之惰性載體(例如乙醇、甘油及水)、懸浮劑(例如山梨糖醇漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或金合歡)、非水溶性載劑(例如杏仁油、油酯、乙醇或分級之蔬菜油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)、及類似物結合。亦可加入安定劑(諸如抗氧化劑(BHA、BHT、鞣酸丙酯、抗壞血酸鈉及檸檬酸)以安定該劑量型式。

可藉由此技藝習知之方法塗覆含有作為活性化合物之式(I)化合物的藥片。含有作為活性化合物之式(I)化合物的本發明之組成物亦可注入至經例如聚乙醇酸/乳酸(PGLA)所製造之珠、微小球或微膠囊中。口服投遞之液體製劑可為例如溶液、漿、乳化液或懸浮液之型式或可呈乾燥產物以便於使用前與水或其他適當之載劑重組。口服投遞製劑可經適當調製以控制或遲延釋出該活性化合物。

亦可以脂質體投遞系統(諸如小單層囊、大單層囊及多層囊)之型式投服式(I)之活性藥物。可自習知之各種不同之磷脂(諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成脂質體。

藉由使用單株抗體作為與該作為活性化合物之式(I)化合物分子偶合的個別載體，亦可投遞含有該式(I)化合物的本發明之藥物。活性藥物亦可與作為可標的之藥物載體的可溶之聚合物偶合。該聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酸醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚、或經十六烷醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再者，活性藥物可與用於達到控制藥物釋出之多種生物可降解之聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、多氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯或兩親(amphipathic)嵌段共聚物)偶合。

對吸入投藥，含有作為活性化合物之式(I)化合物的本發明之治療劑可方便地以氣溶膠噴霧之型式投遞，該氣溶膠噴霧係自加壓包或噴霧器藉由使用適當之推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當之氣體)噴出。對於加壓氣溶膠，藉由提供閥以投遞計量可決定劑量單位。用於吸入器或吹入器中之例如明膠膠囊和筒可經調製以含有該化合物之粉末混合物和適當之粉末底質(諸如乳糖或澱粉)。

藉由直接注射(經由例如大劑量注射或持續輸液)，可非經腸(即藉由靜脈內(i.v.)、腦室內(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(i.p.)、肌內(i.m.)、皮下(s.d.)或皮內(i.d.)投藥)投遞含有式(I)化合物之本發明的調製劑。注射用調製劑可於例如安瓿或多劑量容器中呈添加有防腐劑之單位劑量型式。該組成物之型式可為賦形劑、懸浮液、溶液、或油性或水性載劑之乳化液，且可含有調製助劑，諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。可替代地，該活性成分可為粉末型式以便於使用前與適當之載劑(例如無菌不含熱原之水)重組。

含有式(I)化合物之本發明的組成物亦可經調製以用於直腸投藥，例如呈栓劑或保留灌腸(例如含有慣用之栓劑底質，諸如椰子油或其他甘油酯)。

如所欲地，含有式(I)化合物之組成物可置於包裝或分配器裝置中，該包裝和分配器裝置可含有一或多個單位劑量型式，該單位劑量型式含有該活性成分及/或可含有不同劑量以便於給藥劑量滴定(dosage titration)。該包裝可包含例如金屬箔或塑料箔，諸如發泡包。該包裝或分配器裝置可伴隨有投藥指示。亦可於相容之藥學載體中調製本發明之組成物，置於適當之容器中並標示用於治療所指之病症。

如本文所揭示者，經考慮動物試驗之結果和病患之個別條件後，決定本發明之組成物中的成分劑量以確保持續或間歇性投服之劑量將不會超過所定之量。取決於給藥方法和病患或個體動物之條件(諸如年齡、體重、性別、敏感度、飲食、給藥期間、併用之藥物、疾病之嚴重程度等)，特定之劑量自然會有所改變。基於上述之指標，藉由測試可決定於某些條件下之適當給藥劑量和給藥時間，但是依循標準臨床技術並根據執業者之判斷和各別病患之條件(年齡、一般狀況、徵狀嚴重程度、性別等)，可精確並最終決定該給藥劑量和給藥時間。

藉由實驗動物之標準藥學方法，例如藉由測定LD₅₀ 值(使族群之50%致死之劑量)和ED₅₀ 值(對族群之50%為治療上有效之劑量)，可決定本發明之組成物的毒性和治療功效。治療功效與毒性間之劑量比係治療指數且可以比例ED₅₀ /LD₅₀ 表示。較佳的是具有大治療指數之組成物。

調製劑實施例

藉由使用慣用之溶劑、輔助劑及載體，可將反應產物加工製成藥片、經塗覆之藥片、膠囊、滴液、栓劑、注射和輸液製劑、及類似物，且可經口服、直腸、非經腸及其他途徑治療性施予該等加工產物。含有本發明之式(I)化合物的代表性醫藥組成物係如下所述：(a)含有活性成分且適於口服投藥之藥片，其可藉由慣用之製錠技術加以製備。

(b)栓劑，藉由平常方法將活性成分併入任一慣用之栓劑底質中，該栓劑底質係諸如聚乙二醇，其於正常室溫下係固體但於體溫或約為體溫之溫度下熔化。

(c)非經腸(包括靜脈內和皮下)無菌溶液，其係依據慣用之方法(諸如過濾、無菌填充入安瓿或IV滴瓶中及壓熱滅菌)使用一般用量之活性成分和慣用之成分，諸如例如氯化鈉和二次蒸餾水(足量)。

式(I)化合物之調製劑實施例

提供下述之調製劑實施例加以說明。使用實施例1之化合物作為活性成分。

調製劑實施例1：藥片調製劑含有10 mg活性成分之適當藥片調製劑：

調製劑實施例2：經塗覆之藥片調製劑含有100 mg活性成分之另一適當藥片調製劑：膜係經塗覆及著色膜塗覆材料係由下述所組成：羥丙基甲基纖維素 10微結晶纖維素 5滑石 5聚乙二醇 2著色顏料 5

調製劑實施例3：膠囊調製劑含有50 mg活性成分之適當膠囊調製劑：

該調製劑係填充入明膠膠囊中。

調製劑實施例4：注射用溶液可注射溶液之適當調製劑：活性成分 mg 10氯化鈉 mg 足量注射用水 ml 加至1.0

調製劑實施例5：口服液體調製劑含有2 mg活性成分/ml混合物之適當口服溶液調製劑(1 L)：

調製劑實施例6：口服液體調製劑含有20 mg活性成分/ml混合物之另一適當液體混合物調製劑(1 L)：

調製劑實施例7：口服液體調製劑含有2 mg活性成分/ml混合物之另一適當液體混合物調製劑(1 L)：

調製劑實施例8：氣溶膠調製劑氣溶膠溶液(180 mg)含有：

將該溶液(15 ml)填充入鋁氣溶膠罐中，蓋上計量閥並以3.0巴排出。

調製劑實施例9：經皮系統調製劑溶液(100 g)含有：

將該溶液(1.8 ml)置於覆蓋有膠黏支撐箔之羊毛軟織物上。藉由保護性襯墊密封該系統且於使用前除去該保護性襯墊。

調製劑實施例10：奈米顆粒調製劑聚氰基丙烯酸丁酯奈米顆粒(10 g)含有：

於作為聚合反應基質之水/0.1 N HCl/乙醇混合物中，藉由乳化聚合反應，製備聚氰基丙烯酸丁酯奈米顆粒。該懸浮液中之奈米顆粒最終係於真空下經冷凍乾燥。

調製劑實施例11：懸浮液調製劑懸浮液(1.0 g)含有：

令羥丙基甲基纖維素分散於水中並經高速混合器/摻合器加以均質化。該羥丙基甲基纖維素之水合時間經約1小時後，將活性成分均質摻合入該羥丙基甲基纖維素溶液中。可藉由適量之羥丙基甲基纖維素調整該懸浮液之黏度，產生極安定之懸浮液，其顯現極緩慢之顆粒沉降和顆粒附聚傾向。

調製劑實施例12：注射用溶液溶液(1.0 ml)含有：

藉由攪拌和加熱將活性成分溶解於DMSO中(溶液1)。令甘露糖醇溶解於WFI中(溶液2)。經冷卻至室溫後，藉由持續攪拌使該溶液1與該溶液2混合。藉由過濾或壓熱使該溶液呈無菌。

藥理學

藉由獨特且便利之性質界定本發明之活性成分、含彼之醫藥組成物及利用彼之治療方法。藉由標準已接受且可信賴之測試方法，該等化合物及含彼之醫藥組成物具有下述之重要性質和特性。

界定mGluR5拮抗劑特徵之結合分析

[³ H]－MPEP(2－甲基－6－(苯基乙炔基)吡啶)與皮質膜mGluR5受體之跨膜變構調節部位結合。

製備大鼠皮質膜：令Sprague－Dawley雄性大鼠(200－250 g)斷頭並將其腦迅速取出。解剖出皮質並利用玻璃－Teflon均質機於冰冷0.32 M蔗糖溶液(20倍體積)中加以均質化。令均質液離心(1000 x g)10分鐘。丟棄沉降物並離心上清液(20,000 x g)20分鐘。令所生成之沉降物再懸浮於蒸餾水(20倍體積)中並進行離心(8000 x g)20分鐘。隨後於50 mM Tris－HCl,pH 8.0之存在下，離心(48,000 x g)上清液和淺黃色被覆20分鐘。隨後再懸浮沉降物並於50 mM Tris－HCl,pH 8.0之存在下進行離心(48,000 x g,20分鐘)2或3次。所有離心步驟係於4℃下進行。經再懸浮於50 mM Tris－HCl,pH 8.0(5倍體積)中後，於－80℃下迅速冷凍該膜懸浮液。

在進行分析之當日，令該膜解凍並藉由再懸浮於50 mM Tris－HCl,pH 8.0中經沖洗4次，經離心(48,000 x g,20分鐘)且最終再懸浮於50 mM Tris－HCl,pH 7.4中。依據Lowry(Lowry O.H.et al.,1951.J.Biol.Chem.193,256－275)所描述之方法，測定最終膜製備物中之蛋白質量(500－700 μg/ml)。

[³ H]－MPEP分析藉由將[³ H]－MPEP(50.2 Ci/毫莫耳,5 nM,Tocris,GB)加入至含有125－250 μg蛋白質(總體積為0.25 ml)和不同濃度之試劑的小瓶中以起始培育。

可替代地，利用[³ H]－MMPEP(2－(3－甲氧基苯基乙炔基)－6－甲基吡啶氫氯化物)作為放射性配體以進行分析。室溫下持續進行培育60分鐘(於所使用之條件下達成平衡)。藉由加入未經標記之MPEP(10 μM)以界定非特異性結合。利用Millipore過濾系統中止培育。於固定真空條件下且於玻璃纖維濾器(Schleicher & Schuell,Germany)上，利用冰冷分析緩衝液(4 ml)輕洗樣品2次。經分離和輕洗後，將濾器置入閃爍液體(5 ml Ultima Gold,Perkin Elmer,Germany)中並利用慣用之液體閃爍計數器(Canberra Packard,Germany)測定該濾器上殘留之放射活性。

特性界定：特異性結合極高(即正常地係大於85%)且本質上係與緩衝液(Tris或HEPES，皆為50 mM)和pH(6.8－8.9)無關。存有清楚可飽和之蛋白質依附性且用於隨後分析之所選用之蛋白質濃度(500－700 μg/ml)係位於該依附性之線性部分範圍內。冷MPEP置換熱配體之IC₅₀ 值係11.2±0.64 nM。藉由Scatchard分析測定[³ H]－MPEP之K_d 值為13.6 nM且依據Cheng Prussoff關係該K_d 值係用於計算置換物之親和性K_d 值(冷MPEP之IC₅₀ 值等於K_i 值8.2 nM)。B_max 為0.56 pm/mg蛋白質。

mGLuR5受體之功能性分析

利用經安定轉染之細胞進行細胞溶質鈣之研究將經安定轉染用於可誘導表現人代謝性麩胺酸受體mGluR5之中國倉鼠卵巢細胞(CHO－K1細胞)接種於黑色澄清底部之96孔槽盤中，其中細胞密度為35.000細胞/孔槽。所使用之標準生長培養基(Dulbecco經改質之Eagle培養基,DMEM＋L－脯胺酸)含有適當之誘導子異丙基－β－D－硫代半乳糖吡喃糖苷(IPTG)以達到最適之受體表現。接種後1天，替換該生長培養基為重構之Ca－套組(Ca－Kit,Molecular Devices,USA)並進行培育1小時。於分析緩衝液(含有20 mM HEPES pH 7.4,麩胺酸－丙酮酸轉胺酶,磷酸吡哆醛和丙酮酸鈉,Hank氏平衡鹽溶液(HBBS))中重構該Ca－套組。對該受體為激動劑之化合物誘出增加之細胞溶質鈣，該細胞溶質鈣可藉由利用螢光影像盤讀數器(Molecular Devices)測量增加之螢光訊號而加以測定。為分析測試化合物調節Ca反應之功效，在該激動劑與該受體結合前之5分鐘整，加入溶解於最終DMSO濃度為0.5%之測試化合物(L－使君子酸於某一濃度下產生最大訊號之~80%)。

培養星形膠質細胞

如述於文獻Booher and Sensenbrenner,1972,Neurobiology 2(3)：97－105，自新生大鼠之皮質製備原始星形膠質細胞培養物。簡言之，使Sprague－Dawley大鼠仔(出生2至4天)斷頭並解剖出新生皮質，令該皮質崩解於耐綸濾膜(孔徑80 μm)上並小心地加以碾製。將該細胞懸浮液覆蓋在經聚－D－離胺酸先行塗覆之燒瓶(Costar,Netherlands)上，並於37℃和5%CO₂ /95%空氣之潮濕環境下，在添加10%胎牛血清(FCS,Sigma,Germany)、4 mM麩胺醯胺及50 μg/ml正大黴素(皆屬Biochrom,Germany)之Dulbecco經改質之Eagle培養基(DMEM,Invitrogen,Germany)中培養7天，且於第2和6天替換培養基。

經於活體外7天後，於250 rpm下隔夜晃動該細胞以除去少突膠質細胞和小神經膠質。隔天，利用CMF－PBS(不含有鈣和鎂之磷酸鹽緩衝液,Biochrom,Germany)輕洗星形膠質細胞2次，經胰蛋白酶處理並次塗覆於經聚－D－離胺酸先行塗覆之96孔槽盤(Greiner,Germany)上且細胞密度為40,000細胞/孔槽。經建立繼代培養物後24小時，利用PBS^＋＋ (磷酸鹽緩衝液,Biochrom,Germany)輕洗該星形膠質細胞並以星形膠質細胞特定培養基(ADM)餵養該星形膠質細胞，該星形膠質細胞特定培養基(ADM)係由含有1x G5－補充品(Invitrogen,Germany)、0.5 μg/ml硫酸乙醯肝素及1.5 μg/ml纖連蛋白(皆屬Sigma,Germany)之DMEM所構成(Miller et al.,(1993)Brain Res.618(1)：175－8)。3天後，替換培養基並再培養該細胞2至3天，使得於進行實驗時該星形膠質細胞係於活體外達14至15天。

免疫細胞化學

進行免疫染色以證實存有星形膠質細胞標記(諸如膠質原纖維酸性蛋白(GFAP))並監測mGluR5受體之表現。

利用星形膠質細胞進行細胞溶質鈣之研究

利用螢光測定影像盤讀數器(FLIPR)和該Ca套組(皆屬Molecular Devices)測量經mGluR5激動劑L－使君子酸鹽刺激後細胞溶質鈣之增加。在添加激動劑或拮抗劑之前，吸出培養基並於室溫下利用承載緩衝液(150 μl)承載細胞2小時，該承載緩衝液係由對Ca敏感之染料於氯化鈉(123 mM)、氯化鉀(5.4 mM)、氯化鎂(0.8 mM)、氯化鈣(1.8 mM)、D－葡萄糖(15 mM)及HEPES(20 mM),pH 7.3中重構所組成。隨後，將盤移至該FLIPR中以偵測經添加L－使君子酸鹽(100 nM)所引起之鈣增加，該測量係以相對螢光單位(RFU)表示。若測試拮抗劑，該等化合物係在添加各別激動劑之前於室溫下先行培育10分鐘。

對陽性調節劑，在存在或不存在10 μM調節劑下，繪出君子酸鹽之濃度反應曲線以測定功效範圍/激動劑功效增加。隨後，在固定濃度之使君子酸鹽的存在下，繪出陽性調節劑之濃度反應曲線，顯示最大之功效窗(正常為10至30 nM)。

數據分析

經添加激動劑後螢光訊號之增加係反映細胞溶質鈣之增加。藉由使用FLIPR軟體之空間一致校正，使細胞數目/孔槽之不一致現象正常化。計算重複之當時數據(n＝3至5)之平均值並藉以圖表表示。為評估藥理作用，利用最大減去最小(MaxMin)計算，測定對不同濃度之激動劑或拮抗劑反應之鈣變化。

測定所有反應值(RFU值)為對照組(＝最大反應)之百分比。依據利用GraFit 5.0(Erithacus軟體,GB)或Prism 4.0(GraphPad軟體,USA)之邏輯方程式，計算EC₅₀ 和IC₅₀ 值。本發明之化合物顯現之功效(IC₅₀ 值)係介於約0.5 nM至約100 μM。

總結，由上述可知，本發明提供本發明之化合物的新穎且重要之應用和用途(其中該化合物包含本發明之活性要素)、彼之新穎醫藥組成物、製備彼之方法及利用彼之治療方法。

如測試報告所顯示者，基於本發明之活性劑於人和低等動物體內所顯現之重要活性，本發明之活性劑及其組成物的高次數活性顯現具有利用性。人體臨床評估尚未完成。明確瞭解的是，在獲得為負責並獲授權以判斷上述活性和利用性等問題的政府機構之先行許可時，用於人體之本發明範圍內之任何化合物或組成物的配售和市場銷售當然將必須確定。

本發明之式(I)化合物代表一類新穎之mGluR5調節劑。考量該式(I)化合物之功效，該式(I)化合物對廣泛涉及過度麩胺酸所誘發之刺激的疾病(特別是CNS病症)係有用之治療劑。

因此，該等化合物係用於治療活動物體(特別係人體)之前述說明之疾病。

該等化合物亦可用於治療活動物體(特別係人體)之適應症(其中某一特定狀態並不必然存在但其中藉由投服本發明之化合物可改善某一特定生理參數)，其包括識別促進。

藉由結合使用該等化合物和NMDA受體拮抗劑(如美金胺和奈拉美生)亦可達成神經保護作用和識別促進。

藉由任何正常可接受之藥學途徑並使用能有效緩和欲被緩和之特定疾病/失調的所選擇之劑量，利用本發明之化合物藉由抑制所選擇的疾病/失調之進展或緩和所選疾病/失調以治療活動物體之方法係如上所述。以慣用之方式實施本發明之化合物於製備供治療活動物以抑制所選擇的疾病/失調或徵狀之進展或緩和所選疾病/失調或徵狀(特別是易罹患經第I群組mGluR調節劑治療之疾病/失調或徵狀)的藥物上之用途(其包含混合有效量之本發明的化合物及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載體的步驟)、治療方法、醫藥組成物及本發明之化合物於製備藥物上之用途。

藉由混合活性成分與適當藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體所製備之代表性醫藥組成物包括藥片、膠囊、注射用溶液、口服液體調製劑、氣溶膠調製劑、TDS調製劑及奈米顆粒調製劑，因此生成口服、可注射或經皮施用或前述用途之藥物。

Claims

一種式(I)之吡唑並嘧啶化合物其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或 R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ -CH₂ 或CH₂ -O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-7 環烷氧基、C_2-6 烯氧基、C_2-6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1-6 烷基胺基、二-C_1-6 烷基胺基、C_3-7 環烷基胺基、二-C_3-7 環烷基胺基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基胺基、C_2-6 炔基胺基、二-C_2-6 烯基胺基、二-C_2-6 炔基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基-C_1-6 烷基胺基、芳基-C_2-6 烯基胺基、芳基-C_2-6 炔基胺基、芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環-C_1-6 烷基胺基、雜環基-C_2-6 烯基胺基、雜環-C_2-6 炔基胺基、雜環-C_3-7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、C_1-6 烷氧羰基、C_3-7 環烷氧羰基、C_2-6 烯氧羰基、 C_2-6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1-6 烷基胺基羰基、二-C_1-6 烷基胺基羰基、C_3-7 環烷基胺基羰基、二-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基胺基羰基、C_2-6 炔基胺基羰基、二-C_2-6 烯基胺基羰基、二-C_2-6 炔基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環-C_1-6 烷基胺基羰基、雜環-C_2-6 烯基胺基羰基、雜環-C_2-6 炔基胺基羰基、雜環-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_3-7 環烷基亞磺醯基、C_2-6 烯基亞磺醯基、C_2-6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、C_3-7 環烷基磺醯基、C_2-6 烯基磺醯基、C_2-6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1-6 烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基，其中該芳基和芳氧基各別包含6至12個碳原子，且該雜環、雜環基、雜芳基、雜環氧基及雜芳氧基各別包含4至12個碳原子和1至4個選自N、O或S之雜原子；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基取代；及其旋光異構物和藥學上可接受之鹽，唯其該式(I)化合物不為化合物(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮。
如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、環己基、苯基、或選自呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲哚滿基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、萘啶基或異喹啉基之環系統基團。
如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、環己基、苯基、或選自噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶或嗎啉代之環系統。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 和R³ 之一代表甲基、乙基或三氟甲基且R² 和R³ 中之另一者代表氫。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 各別代表氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R⁶ 和R⁷ 代表氫或甲基。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各別代表氫、甲基或乙基。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 和R³ 各別代表氫、甲基或乙基。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 代表氫，且該式(I)化合物含有至少一個手性(chiral)碳原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫，且該式(I)化合物於R構型含有至少一個手性碳原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R² 代表甲基或乙基且R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫，且該式(I)化合物於S構型含有至少一個手性碳原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 皆代表碳原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R¹ 係氯。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R¹ 係溴。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 代表氫。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之三個係碳原子且Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中之一個係氮原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R¹⁰ 代表氫、鹵、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、苯基、或噻吩、吡咯、呋喃、吡啶、嘧啶或嗎啉環，且R¹¹ 代表氫。
如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其具有下述之化學名之一：(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-羥基-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基 )-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-羥基-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶-7-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5,8-二氫-6H-[1,7] 萘啶-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,7]萘啶-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,7]萘啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,6]萘啶-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,6]萘啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3-乙基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-((R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-((S)-3-甲基-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(7-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(7-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-((S)-1-甲基-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-((R)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(5-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(5-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5,6-二甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5,8-二氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5,8-二氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮(3-溴-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(3-溴-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-腈(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-嘧啶-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-嗎啉-4-基-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(3-溴-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,5-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,7-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,7-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1,5-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(7-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(5-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮N-[2-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙醯胺N-[2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙醯胺N-[2-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙醯胺N-[2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙醯胺N-[2-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙醯胺2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-羧酸二甲基醯胺2-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-羧酸二甲基醯胺(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-2,3,5,8-四氫-6H-1,4-二氧雜-7-氮雜-菲-7-基)-甲酮2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-腈2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-腈(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8,9-二氫-6H-[1,3]二噁茂並[4,5-f]異喹啉-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3- 基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-2-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-2-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-2-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(5-甲基-呋喃-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(5-甲基-呋喃-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-3-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-3-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-3-基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[8-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[7-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[6-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,7]萘啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3,4-二氫-1H-[2,6]萘啶-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5,8-二氫-6H-吡啶並[3,4-d]嘧啶-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3,4-二氫-1H-[2,7]萘啶-2-基)-甲酮2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-腈2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-羧酸甲酯(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(2,6-二甲基-8,9-二氫-6H-3-氧雜-1,7-二氮雜-環戊[a]萘-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-1,4-二氫-2H-[3,7]菲繞啉-3-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(2,6-二甲基-8,9-二氫-6H-噻唑並[4,5-f]異喹啉-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲烷磺醯基-1-甲基- 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲烷磺醯基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲烷磺醯基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲烷磺醯基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(4,7-二甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-2H-[3,7]菲繞啉-3-基)-甲酮1-[2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-乙酮2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯2-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-羧酸甲酯(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-1H-異唑啉-2-基]-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8,9-二氫-6H-呋喃並[3,2-f]異喹啉-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(3,6-二甲基-3,6,8,9-四氫- 吡咯並[3,2-f]異喹啉-7-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5,8-二氫-6H-呋喃並[3,2-g]異喹啉-7-基)-甲酮7-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,9-六氫-吡咯並[3,4-f]異喹啉-3-酮7-(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羰基)-2,6-二甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-吡咯並[3,4-f]異喹啉-1-酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6-二乙基胺基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(5-二乙基胺基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(8-二乙基胺基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(7-二乙基胺基-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嗎啉-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯啶-1-基- 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮(6-氯-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯啶-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其係作為藥物。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之式(I)化合物於製備藥物之用途。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之式(I)化合物於製備藥物之用途，該藥物係供治療或預防與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症或疾病。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之式(I)化合物於製備藥物之用途，該藥物係供預防及/或治療病症或疾病，該病症或疾病選自Alzheimer氏疾病、Creutzfeld-Jakob氏徵候群/疾病、牛海綿樣腦病(BSE)、與朊病毒有關之感染、涉及粒腺體功能不良之疾病、涉及β澱粉樣及/或τ蛋白蓄積症之疾病、Down氏徵候群、肝性腦病、Huntington氏疾病、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後識別缺損(POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、Sjogren氏徵候群、神經元蠟質脂褐質沉積病、神經變性小腦共濟失調、Parkinson氏疾病、Parkinson氏癡呆、輕度識別損傷、各種不同型式之輕度識別損傷所呈現之識別缺損、各種不同型式之癡呆所呈現之識別缺損、拳擊手受擊性癡呆、血管和額葉性癡呆、識別損傷、學習損傷、眼傷、青光眼、視網膜病變、黃斑變性、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、圍產期低氧症、局部缺血、因心跳驟停或中風或分流手術或移植所導致之局部缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、顳葉性癲癇、肌陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損傷、聲音或藥物引起之耳鳴、L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L-多巴引起之運動障礙、Huntington氏疾病之運動障礙、藥物引起之運動障礙、精神安定劑引起之運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、舞蹈症、Huntington氏舞蹈症、手足徐動症、組織張力障礙、刻板症、運動過度症、遲發性運動障礙、抽搐、斜頸性痙攣、臉痙攣、局限性和全面性組織張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底變性、震顫、特發性震顫、濫用、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、苯丙胺成癮、苯丙胺濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、注意力不集中過度反應症(ADHD)、注意力不集中徵候群(ADS)、腿不寧徵候群(RLS)、兒童過動症、孤獨癖、癡呆、Alzheimer氏疾病所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群、血管性癡呆、與HIV感染有關之癡呆、HIV-1腦病、AIDS腦病、AIDS癡呆綜合徵、與AIDS有關之癡呆、重度抑鬱症、重度抑鬱、抑鬱、由Borna病毒感染所導致之抑鬱、由Borna病毒感染所導致之重度抑鬱、雙相性躁狂抑鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動疾病、脆性染色體X徵候群、應激性大腸徵候群(IBS)、偏頭痛、多發性硬化(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、與風濕性關節炎有關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌症疼痛、創傷後應激性精神障礙(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症之陽性或識別性或陰性症狀、痙攣狀態、Tourette氏徵候群、小便失禁、嘔吐、瘙癢狀態、瘙癢症、睡眠障礙、排尿困難、泌尿道下段之神經肌肉疾病、胃食道返流疾病(GERD)、胃腸功能不良、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、與返流有關之氣喘、肺疾、進食障礙、肥胖症、與肥胖症有關之疾病、肥胖症受虐、食物成癮、狂食症、廣場恐怖症、廣泛性焦慮症、強迫性人格障礙、社會恐怖症、恐怖症、藥物引起之焦慮症、妄想性精神障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、藥物引起之精神病或妄想之病症或疾病，或該藥物係用於抑制周邊組織、周邊神經系統及CNS中之腫瘤細胞生長、遷移、侵入、黏附及毒性，或該藥物係用於預防及/或治療贅瘤形成、增生、異型增生、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀細胞癌(SCC)、口腔鱗狀細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織腫瘤、膠瘤、惡性膠瘤、星形膠瘤、神經膠瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮贅瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、Hodgkin氏疾病、Burkitt氏淋巴瘤、白血病、胸腺瘤及其他腫瘤。
如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供治療或預防下述病症或疾病之藥物：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、Parkinson氏疾病、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食障礙、肥胖症、狂食症、Huntington氏舞蹈症、癲癇、Alzheiner氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、識別損傷、胃食道返流疾病(GERD)、偏頭痛及應激性大腸徵候群(IBS)，或用於製備供識別促進及/或神經保護作用之藥物。
如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供治療或預防下述病症或疾病之藥物：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、Parkinson氏疾病、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食障礙、肥胖症、狂食症、偏頭痛、應激性大腸徵候群(IBS)、胃食道返流疾病(GERD)、Huntington氏舞蹈症及/或癲癇。
如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供治療或預防下述病症或疾病之藥物：Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性及/或陰性症狀及識別損傷，或用於製備供識別促進及/或神經保護作用之藥物。
如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供預防及/或治療狂食症之藥物。
一種醫藥組成物，其包含作為活性成分之至少一種如申請專利範圍第1至17項中任一項義之式(I)化合物及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，該等活性成分含有至少一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之式(I)化合物和至少一種NMDA拮抗劑，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
一種合成式(I)化合物之方法其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子；R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ -CH₂ 或CH₂ -O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-7 環烷氧基、C_2-6 烯氧基、C_2-6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1-6 烷基胺基、二-C_1-6 烷基胺基、C_3-7 環烷基胺基、二-C_3-7 環烷基胺基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基胺基、C_2-6 炔基胺基、二-C_2-6 烯基胺基、二-C_2-6 炔基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基-C_1-6 烷基胺基、芳基-C_2-6 烯基胺基、芳基-C_2-6 炔基胺基、芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環-C_1-6 烷基胺基、雜環-C_2-6 烯基胺基、雜環-C_2-6 炔基胺基、雜環-C_3-7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、C_1-6 烷氧羰基、C_3-7 環烷氧羰基、C_2-6 烯氧羰基、C_2-6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1-6 烷基胺基羰基、二-C_1-6 烷基胺基羰基、C_3-7 環烷基胺基羰基、二-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基胺基羰基、C_2-6 炔基胺基羰基、二-C_2-6 烯基胺基羰基、二-C_2-6 炔基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環-C_1-6 烷基胺基羰基、雜環-C_2-6 烯基胺基羰基、雜環-C_2-6 炔基胺基羰基、雜環-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_3-7 環烷基亞磺醯基、C_2-6 烯基亞磺醯基、C_2-6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、C_3-7 環烷基磺醯基、C_2-6 烯基磺醯基、C_2-6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基胺基，其中該芳基和芳氧基各別包含6至12個碳原子，且該雜環、雜環基、雜芳基、雜環氧基及雜芳氧基各別包含4至12個碳原子和1至4個選自N、O或S之雜原子；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基取代，且特別係經甲基取代；及其旋光異構物和藥學上可接受之鹽，其中令式(II)化合物懸浮於乙醇和水之混合物中並與氫氯酸反應，隨後再與H₂ NNHCOOCH₃ 反應以生成式(III)化合物該式(III)化合物隨後與式(IV)化合物反應以生成式(V)化合物該式(V)化合物於酸性條件下經水解以生成式(VI)化合物該式(VI)化合物係於縮合劑之存在下與式(VII)之胺反應以生成式(I)化合物，該式(I)化合物若有需要係被轉化為藥學上可接受之鹽。
一種合成選自式(I)之化合物之方法其中Y¹ 代表N或C；Y² 代表N或C；Y³ 代表N或C；Y⁴ 代表N或C；其中Y¹ 至Y⁴ 中至少兩個係碳原子； R¹ 代表氯或溴；R² 和R³ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R² 和R³ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁴ 和R⁵ 係各別獨立代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁴ 和R⁵ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R⁶ 和R⁷ 係各別代表氫、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基或三氟甲基；或R⁶ 和R⁷ 二者皆與該環之碳原子一起代表羰基；R² 或R³ 與R⁶ 和R⁷ 亦可一起形成選自CH₂ -CH₂ 或CH₂ -O之二價基；R¹⁰ 和R¹¹ 各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-7 環烷氧基、C_2-6 烯氧基、C_2-6 炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C_1-6 烷基胺基、二-C_1-6 烷基胺基、C_3-7 環烷基胺基、二-C_3-7 環烷基胺基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基胺基、C_2-6 炔基胺基、二-C_2-6 烯基胺基、二-C_2-6 炔基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、芳基-C_1-6 烷基胺基、芳基-C_2-6 烯基胺基、芳基-C_2-6 炔基胺基、芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基胺基、二雜芳基胺基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環-C_1-6 烷基胺基、雜環-C_2-6 烯基胺基、雜環-C_2-6 炔基胺基、雜環-C_3-7 環烷基胺基、雜環芳基胺基、雜環雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、C_1-6 烷氧羰基、C_3-7 環烷氧羰基、C_2-6 烯氧羰基、C_2-6 炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、C_1-6 烷基胺基羰基、二-C_1-6 烷基胺基羰基、C_3-7 環烷基胺基羰基、二-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基胺基羰基、C_2-6 炔基胺基羰基、二-C_2-6 烯基胺基羰基、二-C_2-6 炔基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 烯基胺基羰基、C_1-6 烷基-C_2-6 炔基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 炔基-C_3-7 環烷基胺基羰基、C_2-6 烯基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-C_1-6 烷基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 烯基胺基羰基、雜芳基-C_2-6 炔基胺基羰基、雜芳基-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環-C_1-6 烷基胺基羰基、雜環-C_2-6 烯基胺基羰基、雜環-C_2-6 炔基胺基羰基、雜環-C_3-7 環烷基胺基羰基、雜環芳基胺基羰基、雜環雜芳基胺基羰基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_3-7 環烷基亞磺醯基、C_2-6 烯基亞磺醯基、C_2-6 炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、C_3-7 環烷基磺醯基、C_2-6 烯基磺醯基、C_2-6 炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基胺基，其中該芳基和芳氧基各別包含6至12個碳原子，且該雜環、雜環基、雜芳基、雜環氧基及雜芳氧基各別包含4至12個碳原子和1至4個選自N、O或S之雜原子；或R¹⁰ 和R¹¹ 及與彼等連接之兩個碳原子係代表含有5或6個環員之雜芳基或含有5或6個環員之雜環基，該雜芳基和雜環基可經鹵、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基取代；及其旋光異構物和藥學上可接受之鹽，其中令式(VIII)化合物溶解於醇溶劑中並與亞硫醯氯反應以生成式(IX)化合物其中PG係C_1-6 烷基，該式(IX)化合物隨後於標準條件下經還原以生成式(X)化合物該式(X)化合物隨後與式(IV)化合物反應以生成式(XI)化合物該式(XI)化合物係於酸性條件下經水解以生成式(VI)化合物該式(VI)化合物係於縮合劑之存在下與式(VII)之胺反應以生成式(I)化合物，該式(I)化合物若有需要係被轉化為藥學上可接受之鹽。