DE2739671A1

DE2739671A1 - Neue rifamyzin-verbindungen (ii)

Info

Publication number: DE2739671A1
Application number: DE19772739671
Authority: DE
Inventors: Leonardo Marsili; Carmine Pasqualucci; Vittorio Rossetti
Original assignee: ARCHIFAR IND CHIM TRENTINO
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-09-30
Filing date: 1977-09-02
Publication date: 1978-04-06
Also published as: CH629497A5; FR2366296B1; SE7708841L; CH629498A5; DE2739624A1; FR2366294B1; FR2366295B1; US4165317A; AT352278B; ATA649177A; DE2739623A1; JPS5350199A; JPS5350198A; CH629496A5; US4175077A; GB1557090A; JPS5526145B2; JPS5350200A; JPS5526146B2; FR2366296A1

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Or.-Ing. von Kreisler f 1973

Or.-1ng. K. Schönwald, Köln

Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln

Or.-Ing. K. W. Eishold, Bod Soden

Or. J. F. Fues, Köln

Dipi.-Chem. Alek von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola KeUer, Köln

Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 Köln ι 8. August 1977 Fu/ab

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAItNHOF

ARCHIFAR INDUSTRIE CHIMICHE DEL TRENTINO S.P.Α., Corso Verona 165, Rovereto, Trento, Italien.

Neue Rlfamyzin-Verbindungen (II)

8098U/0585

Telefon: (02 21) 23 45 4t - 4 Tele«: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompotent Köln

fr-*-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamyzin-Verbindungen mit starker antibiotischer Wirkung.

In der DT-OS 1 670 479 und in der DT-PS 1 670 377 sind Derivate des Rifamyzins S der Formel

UO

NH-Z

und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,18,19, 28,29-Hexahydroderivate beschrieben, worin

Y = -H oder -COCH₃ ist und

Z unter anderem Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenyl und mit einem Rest aus der Gruppe Halogen und Methyl substituiertes Phenyl bedeutet.

Die gleiche Anmelderin hat Rifamyzin-Verbindungen der Formel

8098U/0585

HO

18

NH-Z

sowie deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,l8, 19,28,29-Hexahydroderivate hergestellt, worin Y und Z die angegebenen Bedeutungen haben. Diese Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem Verbindungen der Formel (I) in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan gelöst werden, und dann diese Lösung mit gasförmigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -10⁰C und +35°C während 1 bis 40 Stunden zur Umsetzung gebracht wird. Einzelheiten zu diesen neuen Rifamyzin-Verbindungen der Formel (II) und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der parallelen Patentanmeldung (Neue Rifamyzin-Verbindungen

(I) vom gleichen Tage) beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Rifamyzin-Verbindungen der Formel

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17

und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und 16,17,18,19, 28,29-Hexahydroderlvate, worin

Y und Z die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X, Methyl bedeutet,

X₂ ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Carboxyalkyl-

rest mit 3 oder 4 C-Atomen oder ein Halogenmethylrest ist, wobei

X, und X^, auch zusammen mit dem C-Atom, über das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen, einen heterocyclischen Ring mit 6 Gliedern enthaltend ein N-Heteroatom oder einen heterocyclischen Ring mit einem Hetero-Atom bilden können, der am N-Atom mit einem Rest aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 6 C-Atomen und Arylalkyl mit 7 C-Atomen substituiert ist.

Diese Verbindungen besitzen eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere hinsichtlich des Mycobakterium Tuberculosis. Diese Verbindungen sind Pulver rot-violetter Farbe, in

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den meisten organischen Lösungsmitteln löslich, beispiels- I weise in chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen, Estern, ! Äthern und teilweise löslich in aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden durch Auflösen einer Verbindung der zuvor dargestellten Formel (II) in einem aprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Dimethylsulfoxyd und Umsetzung mit einem Keton der Formel

CO X₁

J (IV)

bei Temperaturen zwischen +10⁰C und +60⁰C während einer Zeitspanne zwischen 2 und }0 Stunden. In dem Keton der Formel (IV) haben X, und X„ die gemäß Formel (III) definierten Bedeutungen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines reduzierenden Metalls aus der Gruppe Zink und Eisen und in Gegenwart einer organischen Säure vorgenommen werden. Geeignete Säuren sind Ameisensäure und Essigsäure.

Da,wie zuvor dargestellt und wie in der parallelen Patentanmeldung (Neue Rifamyzin-Ver-

bindungen (I)) beschrieben, die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits aus den Verbindungen (I) erhalten werden können, kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (III) auch aus den Verbindungen der Formel (I) - unter Einschaltung einer Zwischenstufe der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) - erfolgen. Hierbei ist es nicht erforderlich, die Verbindungen der Formel (II) aus dem primär erhaltenen Reaktionsgemisch zu isolieren, so daß letztendlich die Verbindungen der Formel (III) damit auch unmittelbar aus den Verbindungen der Formel

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(I) erhalten werden können.

Verbindungen ähnlicher Formel wie die der vorliegenden Erfindung sind in den DT-OSen 2 622 638 und 2 626 296 beschrieben, Jedoch unterscheiden sie sich von diesen dadurch, daß der an das C-Atorn in Position 3 gebundene Stickstoff eine Alkyl- oder Arylgruppe aufweist.

Die Erfindung umfaßt weiterhin Arzneimittel auf Basis der neuen erfindungegemäßen Rifamyzin-Verbindungen der Formel (III). Diese Arzneimittelzubereitungen können die neuen Wirkstoffe mit antibakterieller Wirkung gewünschtenfalls in Abmischung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Im Nachfolgenden werden einige Ausbildungsbeispiele der Erfindung beschrieben. In den Beispielen wurde die Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagel-Soheiben Merck ^F2"54 5 x 10 cm vorgenommen, wobei als Eluiermittel die Mischung Benzol : Äthylacetat : Methanol (20:7:8) benützt wurde.

Die I.R.-Spektren wurden in Vaselin-Öl (Nujol) durchgeführt.

Die elektronischen Absorptions-Spektren wurden in Methanollösung durchgeführt.

Beispiel 1

10 g 3-Anilino-4-desoxo-4-imino-Rifamyzin S werden in 150 ml Aceton gelöst; die Lösung wird auf 15°C gekühlt. Unter Umrühren werden 1 g Zinkpulver und 5 ml Essigsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung geht auf orange-gelb und dann auf rot über: Es wird bei 15°C eine Nacht über gerührt und filtriert; das Filtrat wird mit 400 ml Chloroform verdünnt und dann 300 _mi wasser zugesetzt;

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- te -A4

es wird 5 Minuten lang gerührt und niederschlagen gelassen; die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen. Dann wird nach Trocknen auf Natriumsulfat das Lösungsmittel bei schwachem Druck verdampft. Der Rückstand, in 15 ml Benzol gelöst, wird auf einer Säule mit 300 g Silikagel unter Eluieren mit der Mischung Benzol/Aceton (85:15) chromatographiert. Naoh Verdampfen der Fraktionen wird ein Rückstand erhalten, der nach Zerbröckeln mit n-Hexan 3,6 g des roten kristallinen Produkts der Formel (III) ergibt, worin X, und X₂ Methyl und Z Phenyl sind.

Rf = 0,75

- 496-n» (j;

I.R. 3^50-3200, 17¹K), 1720 (Schulter), I650 (Schulter), 1615, 1562, 1430, 1330, 1295, 1250 (Schulter), 1265, 1200, II75-II65, 1125, I080, 1020, 985-970, 950, 905 und 825 cm"¹.

Das H-NMR-Spektrum in CDCl, zeigt bei Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard die bedeutendsten Maxima bei (f:0,08 /_~d, CH,-C(H^7; 0,5^ - 1,15 /μ, 3 CH, C(H)7; 1,37» 1,52; 1,78; 1,87; 2,04 und 2,30 /~6s, 6 CH, - c£_7 ; 3,10 ^s, CH,p7; 5,0 - 7,0 /m, C - 25 und olefinische Protonen_7; 7,40 ^"breites s, CH,0_7, ppm.

Das -^C NMR-Spektrum in CgD/- unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard zeigt ein Maximum bei 97,2 ppm, (s im "off resonance"-Spektrum), das dem imidazolinischen C-Atom zugeschrieben wird und zwei Maxima bei 23,7 und 23,8 (Quadruplett im "off resonance"-Spektrum) die den geminalen Methylgruppen zugesohrieben werden.

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Beispiel 2

Einer Lösung von 5 g 3-Anilino-4-desoxo-imino-Rifamyzin S in 25 ml Tetrahydrofuran werden 5 g Zinkpulver, 5 g 1-Methyl-Piperidon(4) und 50 ml Essigsäure zugesetzt und bei O⁰C unter gutem Umrühren 4 Stunden lang umgesetzt. Nach Filtrieren des nicht umgesetzten Zinks wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet unter Erhalt eines gummiartigen Rückstands, aus welchem 250 mg reines Produkt der Formel (III) isoliert werden, worin X, und X unter Bildung eines Restes von 4-Piperidiniliden-l-methyl gebunden sind und Z Phenyl ist, bestimmt mittels Chromatographie, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Rf = 0,37.

Beispiel 3

5g 3-Anilino-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Der auf 2°C abgekühlten Lösung wird wasserfreies Ammoniak 10 Minuten lang zugeleitet; die Reaktionslösung wird 5 Stunden lang bei 10⁰C gehalten. Dann wird der Überschuß des Ammoniaks im Vakuum abgetrennt. Dann werden unter Umrühren 2 g Zinkpulver, 5 ml Cyclohexan und 10 ml Ameisensäure bei 15°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 15°C eine Nacht gerührt und das nicht umgesetzte Zink filtriert. Das FiItrat wird mit 30 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit 10 Minuten lang gerührt, worauf mit 200 ml Chloroform und 200 ml Wasser verdünnt und der Niederschlag gebildet wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rest wie in Beispiel 1 chromatographiert, wobei 2,5 g rotes kristallines Produkt der Formel (III) erhalten wird, worin X₁ und X₂ zusammen Cyclohexyliden und Z Phenyl sind.

Rf = 0,73

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Kit vt -

I.R. 3474-3275, 1735, I655, I610, 1565, 1500 (Schulter), 1420, 1300, 1265, 1220 (Schulter), II75, II60, 1070, 970, 945, 895 und 815 cm"¹.

^nm (4cm ⁼ ^9), ?^{l6 nra} 490 nm (eJJ,, = 47)

Beispiel 4

5 g 3-Anilino-4-desoxo-4-imino-Rifamyzin s werden In 50 ml Tetrahydrofuran gelöst; die Lösung wird auf 10⁰C gekühlt. Unter Umrühren werden 5 g Eisenpulver, 1,5 ml N-Benzylpiperidon(4) und 5 ml Essig ure zugesetzt. Es wird 24 j Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.} Das Filtrat wird in 250 ml Wasser, enthaltend 10 g Vita- ! min C, getropft; es trennt sich ein gummiartiges Pestpro- J dukt ab, welches in 200 ml Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 100 ml einer 5#igen Vitamin-C-Lösung und zweimal mit 100 ml Phosphatpuffer mit pH 7,4 gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 15 ml Benzol gelöst und dann mittels Säulenchromatographie mit Silikagel gemäß Beispiel 1 gereinigt. Es werden so 1.5 g reines Produkt der Formel (III) erhalten, worin X₁ und X₂ zusammen 4-Piperidiniliden-l-benzyl darstellen und Z Phenyl ist.

Rf = 0,7

I.R. 3425-33OO, 1735, I650, I608, 1565, 1500 (Schulter), 1420, I325, I3OO, 1268, 1220, 1200, II7O-II6O, 1100-1020, 975, 9^8, 895 und 805 cm"¹. ^Xmax = ^{275 nm} <^El?m ⁼ ^⁰⁰)' 316 nm (E¹J_n, = 153), 496 nm (E¹J_n, - 35).

Beispiel 5

5 g >(o-Toluidino)-Rifamyzin S gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran werden mit gasförmigem Ammoniak bei 0⁰C während

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10 Minuten umgesetzt; nach Unterbrechung des Ammoniakstroms wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang stehen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Im Vakuum wird der Überschuß des Ammoniaks entfernt und unter Umrühren 1,5 g Zinkstaub, 1,5 ml Methyl-Äthylketon und 10 ml Essigsäure zugesetzt. Es wird eine Nacht unter Rühren umgesetzt und der ungelöste Teil filtriert. Das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, die erhaltene Lösung wiederholt mit Wasser gewaschen, schließlich ge-

XO trocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der in 15 ml Benzol gelöst, durch eine Säule mit 250 g Silikagel ohromatographiert wird, unter Eluierung mit der Mischung Benzol/Aceton (85:15). Es werden dabei 2,2 g kristallines rotes Produkt der Formel (III) erhalten, worin X^ Methyl, X₂ Äthyl und Z 2-Tolyl sind.

Rf. = 0,77

I.R. 330, 1740, 1655, I610, 1565, 1500, 1420, 1328, 1303, 1270, 1250, I23O, 1195, II80, 1170, II25, 1075, 1020, 1000, 973, 945, 890, 84o und 810 cm"¹.

Elementar-Analyse: für ^c48^H59^N3°ll

ber.(#): C 67,51, H 6,96, N 4,92; gef.(g): C 67,41, H 6,72, N 5,03.

\,ax - ²^ ^nm <^Eicm = ⁵⁵¹>' ^^{20 nm} IL 504 nm (E¹^_n = 45).

Beispiel 6

5 g 3-(o-Toluidino)-4-desoxo-4-imino-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur werden 1,5 g Zinkpulver, 1,5 ml 1-Benzyl-Piperidon(4) und 10 ml Essigsäure unter Umrühren zugesetzt, wobei darauf geachtet werden muß, daß die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Es wird 15 Stunden lang reagieren gelassen und 8098U/0585

dann filtriert. Gemäß den Angaben der vorangehenden Beispiele wird ein Rohprodukt isoliert, welches nach Säulen-Chromatographie 0,95 g reines Produkt der Formel (III) ergibt, worin X, und Xp zusammen 4-Piperidinyliden-lbenzyl und Z 2-Tolyl sind.

Rf = 0,77

I.R. 3450, 3300, 1730, I665 (Schulter), I650, I605, 1560, 1490 (Schulter), II65, 1145, 1125, 1105, I080, I060, 1010, 995, 980, 900 und 810 cm"¹.

Elementar-Analyse: für C56^H66^N4°11

ber. {%): C 69,26, H 6,85, gef. {%)-. C 68,81, H 6,47.

Beispiel 7

5 g 3-(p-Chloranilino)-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst; bei 3⁰C wird Ammoniak eingeleitet. Unter Umrühren werden bei 19⁰C 2 g Zinkpulver, 5 ml Cyclopentanon und 10 ml Essigsäure zugegeben; es wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, dann auf 4o°C während 10 Stunden erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat wird wie zuvor beschrieben behandelt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer säule mit Silikagel gereinigt, unter Eluieren mittels Benzolaoeton (85:15)· Es werden so 0,25 g Produkt der Formel (III) erhalten, worin X, und X₂ zusammen Cyolopentyliden sind und Z #-Chlorphenyl ist.

Elementar-Analyse: für C^gHcgN-iOj^Cl ber. (#): C 65,04, H 6,37, N 4,74| gef. (Ji): C 65,47, H 6,30, N 4,24.

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Beispiel 8

5 g 3-(o-Toluidino)-4-desoxo-4-lmlno-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur werden 2 g Zinkpulver, 5 nil Äthylacetoacetat und 10 ml Essigsäure zugesetzt. Nach 24 stunden wird filtriert und gemäß den vorangehenden Beispielen ein Peststoff Isoliert, welcher sich in 30 ml kochendem Aceton zerkleinert. Nach Abkühlen wird filtriert, das Filtrat auf kleines Volumen reduziert und auf Silikagel chromatographiert (Eluiermittel Benzol-Aceton 85:15), wobei 0,2 g Produkt der Formel (III) erhalten werden, worin X₁ Methyl, X₂ Äthyl-Methylcarboxylat und Z 2-Tolyl sind.

Rf. = 0,80

I.R. 3450, 3300 (Schulter), 1740, I650, I610, 1565, 1485 (Schulter), 1420,1330, 1300, I265, 1220, 1195, 1175,

II65, 1060, 970, 945, 895, 840 und 810 cm"¹.

= 274 nm (E^_m = 300), 317 nm (E^_ffl - I67), 498 nm (E¹^_n =35).

Beispiel 9

4,1 g 3-Cyclopropylamino-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung auf 10°C abgekühlt« Dann wird gasförmiges Ammoniak 4 Stunden lang unter Beibehalten der Temperatur zwischen 5° und 10⁰C eingeblasen. Der Überschuß des Ammoniaks wird im Vakuum entfernt; unter Umrühren werden dann 2 g 1-Methyl-Piperidon(4), 2 g Zinkpulver und 5 ml Essigsäure bei 15⁰C zugesetzt. Es wird über Nacht unter Umrühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und die

^O Lösung wiederholt mit Wasser gewaschen. Dann wird getrocknet und & s Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Methanol

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gelöst und dann weiter mit 100 ml Benzol verdünnt. Durch Wasserzusatz trennt sich ein Feststoff ab, welcher Filtriert und abgeschieden wird; die Mutterlaugen werden zum Niederschlag gebracht und die wäßrige Phase abgesondert. Die erhaltene Benzollösung wird zweimal mit 100 ml lO^iger Zitronensäurelösung gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden zusammengeschüttet und fünfmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden nach Zusammenschütten und Trocknen eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der mit Äthyläther behandelt und filtriert wird. Nach Trooknen im Ofen werden 2,5 g kristallines, ziegelrotes Produkt der Formel (III) erhalten, worin X, und X₂ 4-Piperidiniliden-l-benzyl und Z Cyolopropyl sind.

Rf = 0,31

I.R. 3300, 1720, 1645, l605, 1565, 1417, 1297, 1255, Il8o, Il6o, 1058, 1045, 1005, 968, 953, 890, 835 und 808 cm" .

488 nra (E^_n = 30).

Beispiel 10

4 g 3-Cyclopropylamino-4-desoxo-4-imino-Rifamyzin S werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Cyclohexanon, 2 g Zinkpulver und 10 ml Essigsäure bei Raumtemperatur 24 Stunden lang zur Umsetzung gebracht. Das nicht umgesetzte Zink wird filtriert. Dann wird mit 100 ml Chloroform verdünnt, die Lösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdan pft, dann werden 150 ml Äthyläther zugesetzt, das nicht lösbare Produkt abfiltriert und dem Filtrat 50 ml Wasser, enthaltend 2,5 g Vitamin-C,zugesetzt. Unter Umrühren wird der pH der wäßrigen Phase mit 3#iger Soda auf pH 7,5 gebracht. Vom Niederschlag wird die wäßrige Phase abgeschieden. Der Vorgang wird zweimal wiederholt. 8098U/0585

Schließlich wird die Ätherphase auf Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 30 ml konzentriert.

Nach 3 Tagen bei +5°C erfolgt das vollständige Kristallisieren des Produkts, welches filtriert und mit Äther gewaschen wird. Es werden dabei 2,5 g Produkt der Formel (III) erhalten, worin X, und Xp gemeinsam Cyclohexyliden und Z Cyclopropyl sind.

Rf = 0,76

I.R. 3525, 3450, 32OO, 17¹K), 1725, I655, I650, 156O, 1420, 1300, 1260, 1230, II80, II30, 1090, IO65, IO28, 975» 948, 925, 910, 845, 825 und 810 cm"¹.

^max = ²^ ⁿ» <^Elcm "*»)> 318 nm (E^ = l8₇), 468 nm (E¹^ = 50).

Die gleiche Reaktion kann unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel, unter Erhalt des gleiohen Produkts, durchgeführt werden.

Beispiel 11

0,6 g 3-Cyclopropylamino-4-desoxo-4-imino-Rifamyzin S werden in 20 1 Aceton gelöst und 0,1 g Zinkpulver und 1 ml Essigsäure zugesetzt; die Reaktionsmischung wird unter Umrühren 3 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Das nicht reagierte Zink wird abgefiltert und das Filtrat mit 50 ml Chloroform verdünnt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Es wird ein Rückstand erhalten, welcher mit 50 ml Benzol unter Kochen behandelt wird. Dann wird abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird ausgeschieden und das Filtrat auf kleines Volumen reduziert. Beim Verdünnen mit Isopropyläther kristallisiert ein rotes Produkt, welches nach Filtrieren und Trocknen 0,2 g beträgt und aus der Verbindung der Formel (III) besteht, worin X₁ und X₂

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Methyl und Z Cyolopropyl sind. Rf = 0,61

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Claims

Patentansprüche

und deren 16, 17,18,19-Tetrahydroderivate und 17,18,19, 28,29-Hexahydroderivate, worin

-H oder -COCH, bedeutet,

Z ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Cyoloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder ein Phenylrest ist, der auch mit mindestens einem Halogen und/oder Methylrest substituiert sein kann,

X₁ Methyl bedeutet,

X₂ ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Carboxyalkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder ein Halogenomethyl ist, wobei

X, und X₂ auch zusammen mit dem C-Atorn, über das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen, einen heterocyclischen Ring mit 6 Gliedern, enthaltend ein N-Heteroatom oder einen solchen heterocyclischen Ring bilden können, der am N-Atom mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einem Cyoloalkyl mit 6 C-Atomen oder einem Arylalkylrest mit 7 C-Atomen substituiert ist.

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ORIGINAL INSPECTED

273967!
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH-

BO

18

(II)

NH-Z

NH

oder deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,l8, 19,28,29-Hexahydroderivate, worin Y und Z die für die Formel (III) angegebene Bedeutung haben, gelöst in einem aprotisohen Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen zwischen +1O⁰C und +60⁰C während einer Zeit zwischen 2 und 30 Stunden mit einem Keton der Formel

CO A₂--

(IV)

umgesetzt, worin X₁ und X₂ die für die Formel (III) angegegene Bedeutung haben, wobei die Reaktion in Oegenwart eines reduzierenden Metalls aus der Gruppe Zn und Fe und in Gegenwart einer organischen Säure aus der Gruppe Ameisensäure und Essigsäure durchgeführt wird.

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3- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

NH-Z

oder deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,18,19, 28,29-Hexahydroderivate, worin Y und Z die in Formel (III) angegebene Bedeutung haben, in Tetrahydrofuran gelöst und mit gasförmigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -5°C und +20⁰C und während 1 und 40 Stunden zur Umsetzung gebracht werden, der AmmoniakUberschuß entfernt und die Lösung dann bei Temperaturen zwischen +10⁰C und +6o°C während 2 Stunden und 30 Stunden mit einem Keton der Formel

CO

(IV)

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zur Umsetzung gebracht wird, worin X, und Xp die für die Formel (III) angegebene Bedeutung haben, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines reduzierenden Metalls aus der Gruppe Zn und Fe und in Gegenwart einer organischen Säure aus der Gruppe Ameisensäure und Essigsäure durchgeführt wird.
4. Arzneimittelzubereitung enthaltend die neuen Rifamyzin-Verbindungen der Formel (III).

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