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DE2855279A1 - Cheliertes 1,8-naphthyridinderivat, verfahren zu seiner herstellung und verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridinderivaten - Google Patents

Cheliertes 1,8-naphthyridinderivat, verfahren zu seiner herstellung und verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridinderivaten

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Publication number
DE2855279A1
DE2855279A1 DE19782855279 DE2855279A DE2855279A1 DE 2855279 A1 DE2855279 A1 DE 2855279A1 DE 19782855279 DE19782855279 DE 19782855279 DE 2855279 A DE2855279 A DE 2855279A DE 2855279 A1 DE2855279 A1 DE 2855279A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
boron trifluoride
radical
general formula
compound
chelated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782855279
Other languages
English (en)
Other versions
DE2855279C2 (de
Inventor
Haruhito Akimoto
Nanao Watanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koei Chemical Co Ltd
Original Assignee
Koei Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Koei Chemical Co Ltd filed Critical Koei Chemical Co Ltd
Publication of DE2855279A1 publication Critical patent/DE2855279A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2855279C2 publication Critical patent/DE2855279C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

T 51 732
Anmelder: Koei Chemical Co.,Ltd.
No. 40, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku
Osaka-shi, Japan
Oheliertes 1,8-Naphthyridinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 1,8-Iaphthyridinderivaten.
Die Erfindung betrifft neue chelierte 1,e-NaphthyriäInderivate und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate und von 1,8-Naphthyrid inderivaten. Insbesondere betrifft die'Erfindung chelierte 1,8-lTaphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
[13
worin X und Y unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest bedeuten,
und ein. Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthy ridinderivate (I) und von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III):
COOH
■[III]
909827/0824
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, aus Verbindungen (als den Ausgangsstoffen) mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II):
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist.
Die 1,8-l^phthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (III] sind Stoffe, die als pharmazeutische Verbindungen verwendbar sind. Insbesondere ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), worin X ein Methylrest ist und Y ein Äthylrest ist, ein vorteilhafter antibakterieller Stoff und wurde in Japanese Pharmacopoeia als Malidixsäure (nalidixic acid) beschrieben.
Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung von Nalidixsäure bekannt, d.h. von 1-Äthyl-7~methyl-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
Die US-PS 3 590 036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Nalidixsaure, wobei man eine Verbindung (A) mit Äthyljodid äthyliert und die entstandende Verbindung (B) hydrolysiert, wie das folgende Schema zeigt:
S09827/082A
-χ-4-
CHf ^N
COOC2H5
Gemäß dieser Methode beträgt jedoch die Ausbeute der Verbindung (B) nur 27 Mol-#, wie in Beispiel 16 der US-PS 3 590 036 beschrieben ist.
Die US-PS 3 590 036 beschreibt ferner eine Herstellungsmethode für Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (C) mit Äthyljodid oder Diäthylsulfat äthyliert, wie im nachstehenden Schema gezeigt:
COOH
C2H5I or
Äthylierung
.COOH
Wenn man die Äthylierung mit dem teuren Äthyljoäid durchführt, und sogar wenn man das teure Äthyljodid im großen Überschuß verwendet, ζ.,B. die 3,1-fache Menge der stöchiometrischen Menge, beträgt die Ausbeute an Nalidixsäure 56 MoI- fo. Selbst wenn man die Reaktion unter übertriebenen Bed in-
909827/0824
gungen (in an excessive manner) durchführt, wenn man z.B. die Reaktion sogar 5 d lang unter Rückflußkochen unter Verwendung eines großen Überschusses an Äthyljodid durchführt (d.h. der 6,1-fachen Menge der stöchiotnetrischen Menge), beträgt die Ausbeute maximal 66 Mo1-$. Wenn man die Äthylierung mit Diäthylsulfat durchführt, ist nicht nur die Methode wegen der Giftigkeit des Äthylierungsmittels gefährlich, sondern beträgt auch die Ausbeute maximal 48 Mo1-$.
Die US-PS 3 813 4-06 beschreibt eine Methode, wobei man HaIidixsäure direkt durch Ringschlußkondensation in Gegenwart von Polyphosphorsäure einer Verbindung mit der nachstehenden Formel herstellt:
^COOC
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß sich beim Erhitzen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex chelierte 1, 8-Haphthyriäinderivate bilden.
Die Erfindung betrifft chelierte 1,8-iTaphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (i):
909827/0824
ti]
worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest bedeuten,
und ein Verfahren zur Herstellung der chelierteu 1,8~Haphthyridinderivate mit der allgemeinen JPormel (I), wobei man eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen !Formel (II):
-CH
XOOR ^COOR
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist,
einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,e-Faphthyridinderivaten.mit der nachstehen· den allgemeinen Formel (III):
S09827/0824
CHI]
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei man die chelierten 1,8-ITaphthyr id inder ivate mit der allgemeinen Formel (I) mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren stellt man chelierte 1,8-Haphthyr id inder ivate (I), die neue Verbindungen sind, und 1,8-Uaphthyridinderivate (III) leicht in hohen Ausbeuten her.
Als Ausgangsstoff verwendet man Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen Formel (II):
COOR
[II]
worin X, Y und R unabhängig voneinander jeweils ein niedriger Alkylrest sind, insbesondere ein Methylfest, Äthylrest oder Propylrest. Diese Malonatverbindungen unterwirft man einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid
909827/0824
und/oder einem Bortrifluoridkomplex und erhält chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
CI]
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben heben.
Die chelierten 1,8-lTa.phthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen und vorteilhafte Zwischenprodukte für 1,8-Maphthyridinderivate.
Die Ringschlußkondensation führt man durch, indem man eine Mischung der Malonatverbindung der allgemeinen Formel (II) und von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 180 bis 250 0C, vorzugsweise 200 bis 240 0C, 1 bis 60 min, vorzugsweise 4 bis 40 min lang hält. Wenn man die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt, kann man das Mischen der Rohstoffe und des Lösungsmittels auf verschiedene Weise durchführen. Beispielsweise kann man eine Methode anwenden, bei welcher man die Magnetverbindung und ein Lösungsmittel mischt und nach Erwärmen der Mischung auf die vorgeschriebene Temperatur Bortrifluorid einbläst oder einen Bortrifluoridkomplex zu der Mischung zugibt; oder man kann eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung, einen Bortrifluoridkomplex und ein Lösungsmittel bei Raumtemperatur mischt und die Mischung tropfenweise zu
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einem Lösungsmittel zugibt, das getrennt davon auf die vorgeschriebene Temperatur erwärmt wurde.
Als Bortrifluoridlcomplex kann man beliebige Komplexe von Bortrifluorid verwenden, beispielsweise Ätherkomplexe, z.B. Komplexe cyclischer Äther oder Dialkylätherkomplexe, oder Ketonkomplexe. Typische Beispiele für den Bortrifluoridkomplex, den man erfindungsgemäß verwenden kann, sind Tetrahydrofuran-, Dibutylather-, Diäthyläther- und Acetonkomplexe von Bortrifluorid. Diese Komplexe kann man einzeln oder als ihre Mischung verwenden. Die Menge des Bortrifluorids und/ oder eines Bortrifluoridkomplexes beträgt 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Malonatverbindung mit .der allgemeinen Formel (II).
Man kann zweckmäßig erfindungsgemäß beliebige organische Lösungsmittel verwenden, die sta.bil sind und einen Siedepunkt haben, der ausreicht9 die Reakt ions temperatur bei 180 bis 250 0C aufrechtzuerhalten, beispielsweise Diarylverbindungen, z.B. Diphenyl- und Diarylätlierverbindungen, beispielsweise Diphenylather. Diphenyläther und eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl werden bevorzugt, weil sie leicht erhältlich sind. Die Menge des zu \erwendenden Lösungs· mittels ist nicht begrenzt, aber vom Standpunkt der /Wirtschaftlichkeit des Betriebes, ist es wünschenswert, das Lösungsmittel in einer Menge von nicht mehr als 15 Gewichtsteilen zu verwenden, bezogen auf einen Gewichtsteil der Malonatverbindung.
Erfindungsgemäß kann man 1,8-Haphthyridinderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III) erhalten:
£00H
[III]
909827/082 λ
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, indem man nur die erhaltenen chelierten 1,8-Naphth3Tidinderivate mit-der allgemeinen Formel (I) mit Wasser oder einem Alkohol in Abwesenheit oder in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure behandelt. Wenn man die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt hat, kann man die erhaltene Mischung aus der Kondensationsreaktion der Behandlung so unterwerfen, wie sie ,ist, oder man kann die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate zuerst aus der Mischung der Kondensationsreaktion isolieren und danach der Behandlung unterwerfen.
Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol, verwendet man für die Behandlung gemäß der Erfindung.
Wenn man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung durchführt, kann man beliebige alkalische Verbindungen verwenden, und üblicherweise verwendet man Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, die leicht erhältlich sind. Die zu verwendende Menge der alkalischen Verbindung ist nicht begrenzt. Wenn-man beispielsweise die Kondensation unter Verwendung von 1 Mol Malonatverbindung durchführt und danach das erhaltene chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit einer wässerigen lösung von Natriumhydroxid (10 Gew.-$) behandelt, ist es von einem betrieblichen Gesichtspunkt aus vorteilhaft, 1 bis 8 1 der wässerigen Lösung von Natriumhydroxid zu verwenden. Die Alkalibehandlung führt man bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durch. Weil die Behandlungszeit verkürzt wird, führt man die Alkalibehandlung vorzugsweise unter Erwärmen durch, üblicherweise bei einer Temperatur von nicht weniger als 30 0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 100 0G. Fach Beendigung der Alkalibehandlung erhält man die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III) durch Neutralisieren mit einer Säure. Wie sich aus dem vorstehenden klar ergibt, bedeutet erfindungsgemäß die Alkalibehandlung nicht
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nur die Behandlung der chelierten 1,8-Maphthyr id inder ivate mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung, sondern auch die Säureneutralisationsbehandlung von Alkalisalzen der 1,8-Maphthyridinderivate.
Außer der Alkalibehandlung, wodurch man das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute isolieren kann, ist es ferner möglicl die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer Säure durchzuführen. Die für diesen Zweck verwendeten Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure. Die Säurebehandlung führt man bei einer Temperatur von nicht weniger als Raumtemperatur durch, vorzugsweise bei 80 bis 100 0C. Nach Beendigung der Säurebehandlung läßt man die erhaltene Mischung danach stehet oder kühlt sie, gibt gegebenenfalls eine große Menge Wasser zu und erhält die kristallinen 1,8-ITaphthyr id inder ivate.
Die chelierten 1,8-Faphthyridinderivate kann man ferner behandeln, indem man nur Wasser und/oder einen Alkohol ebenso gut wie die Alkalibehandlung und die Säurebehandlung anwendet .In diesem Fall ist es vorteilhaft, die chelierte Verbindung aus der Mischung der Kondensationsreaktion zu isolieren und danach der Behandlung zu unterwerfen. Die Behandlung führt man durch, indem man eine Mischung der chelierten Verbindung mit Wasser und/oder einem Alkohol rückflußkocht, danach die Mischung stehen läßt oder abkühlt, und die krista: linen 1,8-Naphthyridinderivate erhält, indem man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert.
Die demgemäß erhaltenen 1,8-ITaphthyr id inder ivate sind von relativ großer Reinheit, und man kann sie durch übliches Umkristallisieren reinigen -und ein Produkt hoher Qualität erhalten.
Die 1,8-Naphthyridinäerivate kann man in hoher Ausbeute und in einem hohen Gütegrad bzw. mit einem großen Wirkungsgrad
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(high efficiency) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, das industriell vorteilhaft ist.
Die Erfindung betrifft also 1,8-ITaphthyridinverbindungen und ein Verfahren zur Herstellung chelierter 1,8-Haphthyridinderivate und von 1,8~Uaphthyridinderivaten, die pharmazeutis verwendbare Verbindungen sind. Chelierte 1,8~Haphthyridin~ derivate mit der allgemeinen Formel (I):
[I]
worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten,
stellt man her, indem man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II):
r
IpCOOR
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worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist,
einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplez bei erhöhter Temperatur unterwirft; 1,8-liaphthyridinderivate der allgemeinen Eormel (III):
COOH
[HI]
worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, stellt man her, indem man die chelierten 1,8-Kaphthyridinderi\ ,e mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt. Die gewünschten Produkte kann man leicht in hohen Ausbeuten erhalten. Die chelierten Verbindungen sind neue Verbindungen
Nachstehend v/ird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Bei Raumtemperatur mischte man 50,19 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6-methyl-2-pyrid7l)-aminomethylenmalonat, 25 g eines Wärmemediums (heat medium) ("Dowtherm A" von Dow Chemical Co.) und 25 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von. 32 min zu 400 g des genannten Wärmemediums und erwärmte unter Rühren auf ca. 250 0C.Niedrigsiedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, zog man aus dem Reaktionssyste'm ab. Fach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei etwa 230 0C 5 min lang und kühlte danach auf Raumtemperatur. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petrol-
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äther und erhielt 4-5,39 g 1-Äthyl-7-methyl-4~oxo--1,8-naphthyriäin-3~carbonsäure~BJ?2~Chelat. Die Ausbeute betrug 94,4
Die Ergebnisse der Elementaranalyse, der Schmelzpunkt, die Ergebnisse der Massenspektrometrie- und der NMR-Analyse waren folgendermaßen:
Elementaranalyse:
berechnet für-C12H11F2O3BF2: C 51,47 #, H 3,96 #, N 10,00 £,
B 3,86 °/>, 3? 13,57 $
gefunden: C 51,08 <fo, H 4,09 #, N 10,26 g, B 4,04 /0, 3? 12,9 # Schmelzpunkt:' 270 bis 272 0C (Zersetzung).
Massenspektrometrie: Meßbedingungen: 20 0C, 130 Y Stammpeak (parent peak): 280
MMR-Analyse:
Meßbedingungen: Frequenz: 60 MHz; Lösungsmittel: DMSO-d ;
interner Standard: TMS
Chemische Verschiebung: delta = 1,87 (Triplett, 3H}
3,14 (Singulett, 3H) 5,21 (Quartett, 2H) 8,20 (Dublett, 1H) 9,11 (Dublett, 1H) 10,00 (Singulett, 1H) ppm
Beispiel 2
Bei Raumtemperatur mischte man 10,1 g Diäthyl-lT-äthyl-lT-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g einer Mischung von Diphenylether und Diphenyl (2,4 : 1 auf Gewichtsbasis). Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 25 min zu 75 g einer Mischung von Diphenylether und Diphenyl (2,4:1 auf Gewichtsbasis), rührte und hielt bei 228 bis 231 0C, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reak^ionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei 228 bis 231 0C 5 min lang, und kühlte
909827/0 8.2
danach ab. Zu der Reaktionsmischung gab man 200 g einer
wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 ^), und führte
die Alkalibehandlung auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren durch. Nach dem Abkühlen machte man die wässerige Schicht durch Zugabe von Essigsäure sauer, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete ihn und erhielt 6,6g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 91,5 Mol-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 18 g Dimethylformamid um und erhielt 6,54 g gereinigte 1-Äthyl-7-methy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 85,4 Mol~$. Der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 228 bis 230 0C und eine Mischung des Reinpir?oäukte£ mit reiner Nalidixsäure zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung. Auch das IR-Absorptionsspektrum stimmte mit dem der
authentischen Nalidixsäure überein.
Beispiel 3
Zu 80 g Diphenyläther gab man 10,14 g Diäthyl-N-äthyl-ϊΓ-(6~methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die
Mischung bei 225 bis 242 0C unter Rühren. Zu der Mischung
gab man 6,5 g Bortrifluorid/Dibutyläther-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen temperatur 6 min lang, während man
die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 7}18 g eines
Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 93,4 Mol-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,93 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 77,1 Mol-$.
Beispiel 4
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-methyl-lT-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung
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bei 225 bis 230 0C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt weiter dar» Ganze bei der gleichen Temperatur 6 min lang, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden aus dem Realrfc ionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,5 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,9 Mo1-$. Daß Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,3 g gereinigte 1,7-Diäthyl~4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 71 »7
Beispiel 5
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,8 g Diäthyl-iT-n-propyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230 0C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Ietrahydrofuran-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 88,9 Mol-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,5 g gereinigte 1-n-Propyl~7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrugen 73,0 Mol-$ bzw. 208 bis 209 0C
Beispiel 6
Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl~N-äthyl-M-(6-äthyl-2-pyridyl)-aminomethylenmaionat und' hielt die Mischung bei 225 bis 230 0C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden,
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aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispie' 2 durch und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 86,7 Mo1-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15g Dimethylformamid um und erhielt
5.4 g 1,7-Diäthy1—4—oxo—1,8—naphthyridin—3—carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrugt 71,0 Mol-?S bzw. 173 bis 174 °C
Beispiel 7
Zu 80 g einer Mischung aus Diphenylether und Diphenyl (3:1 auf Gewichtsbasis) gab man 9,74 g Diäthyl~if~äthyl-IT-(6~ methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischun, bei 222 bis 243 0C unter Rühren. Zu der Mischung gab man
6.5 g Bortrifluorid/Diäthyläther-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 min, während man niedre siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,46 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,5 Mo1-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,62 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthy-ridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 76,1
Beispiel 8
Die Methode von Beispiel 1 wiederholte man, und man gab 10 g des erhaltenen Produktes aus der Ringschlußkondensation, d.h. 1-Äthyl-7-methy1-4-0x0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-BI?2-Chelat, zu 100 ml einer wässerigen Lösung von Schwefelsäure (5 io) und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man ab, filtrierte den Fiederschlag ab, trocknete und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 76,4
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Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 K Dimethyl formamid um erhielt 5,69 g gereinigte 1 ~Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridϊΏ-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betfug 64,9 $
Beispiel 9
Bei Raumtemperatur mischte man 9,91 g Diäthyl-F-äthyl-F-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther und gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235 0O, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min und kühlte danach ab. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petroläther, trocknete und ■ erhielt 8,23 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man zu 200 ml Wasser und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 h lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man danach ab, filtrierte den erhaltenen Peststoff ab, trocknete und erhielt 6,44 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 85,7 Mol-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,48 g gereinigte 1-lthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 72,9 Mol-#.
Beispiel 10
Bei Raumtemperatur mischte man 9,80 g Diäthyl-K-äthyl-U-(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther, gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bisr 235 0C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung
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der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 min. Die Reaktionsmisehung Tdlh.lte man danach ab, filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Petroläther, trocknete und erhielt 8,20 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man danach zu 200 ml Methanol und ließ die Mischung unter Rückflußkochen 1 h unter Rühren reagieren. ITach dem Abkühlen filtrierte man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknete und erhielt" 5,13 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 69,0 Έ.ο\-$. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 12g Dimethylformamid um und erhielt 4,38 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4~oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 58,9 Mol-?£.
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Claims (22)

  1. Anmelder: Koei Chemical Co.,Ltd. 2855279
    "~ No. 40, D'osho-machi 2-choine, Higashi-ku
    Osaka-shi, Japan
    Patentansprüche
    Cheliertes 1,8-l\faphthyridinderivat mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
    CI]
    worin X und T unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten.
  2. 2. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen C|__,-Alkylrest als niedrigen Alkylrest in Formel (I).
  3. 3. Cheliertes 1,8-lTaphthylidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Methylrest als Rest X und einen Äthylrest als Rest Y in Formel (I).
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von chelTiertea 1,8-Naphthylidinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel(I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche:
    ORIGINAL INSPECTED
    CU
    worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Pormel (II):
    COOR
    Ch
    worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben and R ein niedriger Alkylrest ist,
    einerRingschlußkoudensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation bei einer Temperatur von 180 bis 250 0C durchführt.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation
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    in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt durchführt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 .bis 250 0C zu halten.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Diarylverbindung verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diarylverbindung Diphenyl verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Diaryläthcrverbindung verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diarylätherverbindung Diphenyläther verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl verwendet.
  12. 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation derart durchführt, daß man das Bortrifluorid und/oder den Bortrifluoridkomplex zu der erwärmten Mischung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) und einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zugibt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250 0C zu halten.
  13. 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation derart durchführt, daß man die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), den Bortrifluoridkomplex und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250 0O"zu halten, beiRa temperatur mischt und die Mischung zu einem getrennt davon
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    erwärmten organischen lösungsmittel zugibt, das einen Siedepunkt hat der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250 0C zu halten.
  14. 14·· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bortrifluorid und/oder den Bortrifluoridkomplex in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) verwendet
  15. 15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bortrifluoridkomplex mindestens eine Verbindung aus der aus Bortrifluoridkomplexen von cyclischem Äther, Dialkyläther und Keton bestehenden Gruppe auswählt.
  16. 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bortrifluoridkomplex den Tetrahydrofurankomplex von Bortrifluorid verwendet.
  17. 17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin der Rest X ein Methylrest ist und der Rest Y ein ithylrest ist.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der nachstehenden allgemeinen Formel (III):
    COOH
    [III]
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    worin X und Y unabhängig voneinander je einen niedrigen Alkylrest bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der nachstehenden" allgemeinen Formel (II) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche:
    XH
    COOR
    worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist,
    einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei einer erhöhten Temperatur unterwirft und ein cheliertes 1,8-lfaphthyridinderivat mit der, nachstehenden allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche erhält:
    [I]
    worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und dieses chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit Wasser und oder einem Alkohol behandelt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet daß man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol
    *Ληη·>7/ί)824
    bei einer Temperatur von 80 bis 100 0C durchführt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Methanol oder Äthanol verwendet.
  21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in G-egenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure durchführt.
  22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel (II) verwendet, worin der Rest X ein Methylrest ist und der Rest Y ein Ithylrest ist.
    <309827/08Λ
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