DE2851226A1

DE2851226A1 - Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2851226A1
Application number: DE19782851226
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Leichner; Roland Dipl Chem Dr Maier; Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter; Bernd Dipl Chem Dr Wetzel; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1978-11-27
Filing date: 1978-11-27
Publication date: 1980-06-12

Description

Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung,
ihre Verwendung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel (Zusatzanmeldung zur deutschen Patentanmeldung P 28 08 153.0) Gegenstand des deutschen Bundespatents Nr ......... (Patentanmeldung P 28 08 153.0) sind neue Penicilline der allgemeinen Formel ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I' bedeutet A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1, 4-Cyclohexadien-1 -ylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Fxohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe, die Phenoxygruppe, die freie Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmercaptogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylmercaptogruppe, die freie Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, eine Morpholino-oder N-ethylpiperazinogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-NHCOR3, in der R3 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenylgruppe, ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylaminogruppe darstellt, oder es bedeutet R2 auch eine Gruppe der allgemeinen Formel-NHSO2R4, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Phenyl- oder Toluylgruppe darstellt.
Es wurde nun gefunden, daß auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R1 = Wasserstoff und R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der R5, R6 und R7 wie weiter unten definiert sind, ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen zeigen.
Die Erfindung bezieht sich also auf Penicilline der allgemeinen Formel in der A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadien- 1 -ylgruppe, und R5, R6 und R7 t die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen, wobei jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Formylamino- und Formylalkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acylamino- und Acylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Acylteil, Trifluoracetylaminogruppen, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonylaminogruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe,Nitro-, Alkylsulfonylamino-und Alkylsulfonylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Hydroxysulfonylamino- und Hydroxysulftnylalkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Amidino-, Guanidino-, Formyl- oder Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppen, Alkylcarbonyloxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkoxycarbonyloxygruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Formyloxy-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl-und Dialkylaminocarbonyl-, Aminocarboxyl-, Alkylaminocarboxyl-und Dialkylaminocarboxylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylamino- und Alkoxycarbonylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Cyan-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Trlfluormethylmercapto-, Alkylsulfoxy- und Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxysulfonyl-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyloxy-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die auch Doppelbindungen enthalten oder mit weiteren Halogenatomen substituiert sein können, Azido-, Dialkylmethylenimino- oder Dialkylaminomethylideniminogruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen bedeuten.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, der allgemeinen Formel I, in der A wie oben definiert ist und einer oder zwei der Reste R5, R6 und R7 Halogenatome, insbesondere Brom-, Chlor- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Nitro-, Acetylamino-, Methylsulfonyl-, Amidino-, Guanidino-, Acetyl-, Methylcarbonyloxy-, Methoxycarbonyl-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- und Dimethylaminocarbonyl-, Cyan-, Methylmercapto-, Methylsulfoxy-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, oder Trifluormethylgruppen darstellen und die übrigen Reste R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit beim Menschen.
Obwohl bereits Acylderivate von i-Aminobenzylpenicillinen beschrieben sind, ist nur wenig über Derivate bekannt geworden, bei denen ein heterocyclisches System über eine Ureidogruppe an das < -Benzyl-Kohlenstoffatom geknüpft ist. Lediglich in der DE-OS 2 535 655 werden Hydroxypyridylureidobenzylpenicilline beschrieben, deren Wirkung jedoch gegen einige Arten von Problemkeimen, wie insbesondere gegen Klebsiella, nicht befriedigend ist. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigen aber auch gegen diese Problemkeime eine gute bis ausgezeichnete Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt darstellen: 1) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A wie oben definiert ist, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III, in der R5, R6 und R7 wie oben definiert sind und B die Gruppe -N=C=O oder -NH-CO-Hal darstellt, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III verwendet werden, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeu" tungen besitzt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II können in Form ihrer Salz, z.B. als Triäthylammoniumsalz oder Natriumsalz eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B. Aceton, cyclischen Äthern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, z.B. Isopropanol durchgeführt werden.
Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
Es ist aber auch möglich-, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z.B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z.B.
Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 2,0 bis etwa 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II (z.B. Mono- oder Di-trimethylsilylderivate) und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbeinicht notwendig, kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder tertiäre Alkylamine, z.B. Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, sein.
Die Menge.der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel TI vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt Im Falle der Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem Moläquivalent Base.
Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium-und Kaliumhydrogencarbonat, ethylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen bezüglich der Art der Basen beachtet werden.
Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen verwendet werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und etwa +500C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C.
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern oder um die Ausbeute zu steigern.
2) Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven Derivaten mit der 6-Aminopenicillansäure der Formel V oder ihren anorganischen oder organischen Salzen oder Derivaten, die in die 6-Aminopenicillansäure leicht überführbar sind. Das dabei entstehende Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls anschließend hydrolysiert oder katalytisch hydrogenolysiert, um ein Penicillin der allgemeinen Formel I zu bilden.
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise deren Säureanhydride oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazole aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid, oder deren Säureazide in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhafterweise in Form eines ihrer Derivate eingesetzt. Als Derivate kommen hierfür z.B. in Frage: ihr Trimethylsilylester, Tritylester, p-Nitrobenzylester, Phenacylester und ihr O,N-Bis-trimethylsilylderivat. Diese Derivate werden bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Man kann aber auch die 6-Aminopenicillansäure in Form ihrer Salze, beispielsweise ihres Triäthylammoniumsalzes, zum Einsatz bringen; hierbei bedient man sich vorteilhafterweise eines protischen- Lösungsmittels oder eines wässerigen Mediums.
Die Ureidocarbonsäuren, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit der 6-Aminopenicillansäure oder ihren Derivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -400C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z,B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Athylchloroformiat, mit einem Derivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt, so wird die Reaktion unter IxUhlung, beispielsweise bei 0-100C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit 6-Aminopenicillansäure um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan, oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV oder ihrer Salze mit der 6-Aminopenicillansäure selbst oder mit deren Salzen erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Wird ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt, beispielsweise einer ihrer obengenannten Ester, so wird je nach den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls ein Reaktionsprodukt erhalten, welches z.B. noch die Esterfunktion enthält. Ein solches Reaktionsprodukt ist aber leicht in das Penicillin der allgemeinen Formel I überführbar. Liegt zum Beispiel die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Silylesters vor, so kann sie nach der Reaktion in dem erhaltenen Penicillin der allgemeinen Formel I ebenfalls in Form ihres Silylesters vorliegen. In diesem Fall wird anschließend an die eigentliche Umsetzung diese Silylestergruppe abhydrolysiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht. In anderen Fällen, z.B. bei Vorliegen eines p-Nitrobenzylesters, wird nach der eigentlichen Umsetzung diese p-Nitrobenzylestergruppe hydrogenolytisch gespalten, wobei dann das Penicillin der allgemeinen Formel I erhalten wird.
Die Aufarbeitung des nach beiden Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisches nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Weisen vorgenommen; dasselbe gilt für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Saure aus ihren Salzen und die überführt rung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt, vgl. E.H. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York and London (1972).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beiospielsweise durch Umsetzung der-entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI in der R5, R6 und R7 wie oben definiert sind, mit Phosgen gewonnen werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen -40 und +600C, vorzugsweise zwischen -10° und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu binden.
Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylchlorsilan/ Triäthylamin, in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert.
Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel III auch gering oder teilweise als ein, den Isocyanaten isomeres Tetrahydro-oxazolo-pyrimidin der allgemeinen Formel vorliegen.
Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III bzw. deren Gemisch sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln mehr oder weniger leicht löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel II direkt umgesetzt werden.
Die 5-Amino-4-hydroxy-2-subst.-anilinopyrimidine der allgemeinen Formel VI werden in der Literatur nicht beschrieben. Sie lassen sich z.B. nach folgenden Verfahren synthetisieren: a) Umsetzung von 2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-nitropyrimidinen der allgemeinen Formel VII (Lit.: Vorbrüggen u. Strehlke Chem.
Ber. 106, S. 3039 (1973)) mit substituierten Anilinen R8NH2 und anschließender-Reduktion der Nitrogruppe nach bekannten Methoden entsprechend dem folgenden Reaktionsschema: b) Umsetzung von Äthyl-carbäthoxyamino- formylacetat-Natriumsalz der Formel VIII mit substituierten Phenylguanidinen und anschließender alkalischer Hydrolyse gemäß dem Reaktionsschema: c) Umsetzung von Äthoxymethylen-nitroessigsäure-äthylester der Formel IX mit substituierten Phenylguanidinen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe nach bekannten Methoden gemäß dem Reaktionsschema: oder d) Umsetzung des 5-Benzoylamino-4-hydroxy-2-methylmercaptopyrimidins (oder seines am Schwefel oxydierten Derivates) der Formel X mit substituierten Anilinen und anschließender Hydrolyse: (X) (n=O, 1 oder 2) In allen oben angeführten Formeln bedeutet R8 die Gruppe worin R5, R6 und R7 wie oben angegeben definiert sind.
Zur Charakterisierung der Ausgangsprodukte sollen hier einige Vertreter der eingesetzten Pyrimidine der allgemeinen Formel VI genannt werden: 5-Amino-2-anilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-p-chloranilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-dimethylaminoanilino) -4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-o-chloranilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-m,p-dichloranilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-p-hydroxyanilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-p-methylanilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-p-acetylamino-anilino-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2 -p-fluoranilino- 4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino- 2-m-chloranilino- 4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-p-bromanilino-4-hydroxy-pyrimidin Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Umsetzung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten der allgemeinen Formel XI, in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -20° und +400C, vorzugsweise zwischen 0° und +200C, in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstóffbindenden Mittels notwenig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die e-rfindungsgemäße Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen.
Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive und gramnegative Bakterien sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen. Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler und parenteraler Gabe hohe Spiegel in Gewebe, Serum, Organen und im Urin.

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und die Gruppe die in der Tabelle genannten Bedeutungen aufweisen, zeigten eine besonders gute antibakterielle Wirksamkeit:

Tabelle:

bzw. > R

A +

R7

Phenyl Anilino

p-Hydroxyphenyl Anilino

Cyclohexa-1 ,4-dien-1-yl Anilino

Phenyl p-Chloranilino

p-Hydroxyphenyl p-Chloranilino

Cyclohexa-14-dien-1-yl p-Chloranilino

Phenyl p-Fluoranilino

p-Hydroxyphenyl p-Fluoranilino

Phenyl m-Chloranilino

p-Hydroxyphenyl m-Chloranilino

Phenyl m, p-Dichloranilino

p-Hydroxyphenyl m,p-Dichloranilino

Cyclohexa-1 ,4-dien-1-yl m,p-Dichloranilino

Phenyl o-Chloranilino

p-Hydroxyphenyl o-Chloranilino

Cyclohexa-1 ,4-dien-1 -yl o-Chloranilino

p-Hydroxyphenyl p-Hydroxyanilino

Phenyl p-Hydroxyanilino

p-Hydroxyphenyl p-Methylanilino

Phenyl p-Methylanilino

p-Hydroxyphenyl p-Acetylamino-anilino

Phenyl p-Acetylamino-anilino

p-Hydroxyphenyl p-Dimethylamino-anilino

Phenyl p-Dimethylamino-anilino

Cyclohexa-1 ,4-dien-1-yl p-Dimethylamino-anilino

Phenyl p-Bromanilino

p-Hydroxyphenyl p-Bromani lino

Phenyl p-Trifluormethylanilino

p-Hydroxyphenyl p-Trifluormethylanilino

Phenyl p-Chlor-m-trifluormethylanilino

p-Hydroxyphenyl p-Chlor-m-trifluormethylanilino

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß die in obiger Tabelle erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von ( 2,5 vug/ml gegen Escherichia coli und 410 Fg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae wirksam sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und Serratia marcescens festgestellt. Die Verbindungen wirken aber auch gegen eine Reihe anderer Keime, die gegen andere Penicilline resistent sind.

Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einer der obengenannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Am ersten Tag wurde dreimal behandelt (erstmals 1 h nach Infektion) und 2 weitere Tage zweimalig. Für die Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der A = p-Hydroxyphenyl und R = Anilino ist, ergab sich bei einer Infektion mit E. coli des Stammes ATCC 11 775 eine ED50 von weniger als 10 mg/kg bei subcutaner Applikation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 1 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Rehandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human- oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10 - 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen, z.B. mit penicillinasefesten Penicillinen kombiniert werden. Hierfür eignen sich besonders Oxacillin oder Dicloxacillin. Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline mit ß-Lactamaseinhibitoren wie z.B. Clavulansäure kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: (Die Angabe der Rf-Werte bezieht sich auf das System n-Butanol-Wasser-Eisessig = 60:25:15, SiO2-Platte).
Mit "Ampicillin" ist dasjenige M -Aminobenzylpenicillinwsit "Amoxycillin" dasjenige cK-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit "Epicillin" dasjenige or -Amino- oC- (1 ,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin mit der D=R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
I. Darstellung der Pyrimidine der allgemeinen Formel VI: 1) 4-Hydroxv-2-methylmercapto-5-nitro-pyrimidin 104,5 g S-Methylisothioharnstoff (0,757 Mol) und 53,3 g (1,333 Mol). Natronlauge werden 10 Min. in 350 ml Wasser zusammen gerührt. Dann gibt man langsam 114,5 g (0,605 Mol) Äthoxymethylen-nitroessigsäure-äthylester zu, wobei die ° Temperatur durch Kühlen auf 20 C gehalten wird. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Man löst in etwa 9 1 heißem Wasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen an. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 65 g (58 %) ° F.: 220-222 C 2) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin 4,65 g 4-Hydroxy-2-methylmercapto-5-nitro-pyrimidin (0,025 Mol) werden unter Erhitzen in 150 ml Äthanol gelöst und mit 4,68 g Anilin (0,05 Mol) 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.
Das ausgefallene Produkt wird in der Kälte abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,1 g (70 %) F.: >3000C Ber.: C 51,73 H 3,47 N 24,13 Gef.: 51,70 3,39 23,95 3) 5-Amino-2-anilino-4-hydroxy-pyrimidin 2,3 g der Nitroverbindung (0,01 Mol) des Beispiels 2 werden in 100 ml Dimethylformamid mit 500 mg Raney-Nickel bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und etwas Äthanol zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 1,1 g (55 %) F.: 240-2420C Ber.: C 59,40 H 4,98 N 27,71 Gef.: 58,70 5,08 27,10 Analog wurden folgende Pyrimidine der allgemeinen Formel VI synthetisiert:

R5,R61R7 F. Ausbeute

p-Chlor 240-2420C 44 %

°

p-Methoxy 220-222 Cf 61 %

p-Hydroxy 290-293°C 37 %

m,p-Dichlor 290 C 47 %

p-Methyl 250°C 34 %

p-Acetylamino 255-2560C 51 %

o-Chlor 219-2200C 42 %

p-Fluor 2380C 54 %

m-Chlor 2250C 46 *

o,p-Dichlor 264-2650C 40 %

p-Isopropyl 2300C 54 %

p-Dimethylamino 270-2750C 48 %

p-Nitro 3000C 34 %

m-Trifluormethylchlor 2180C 61 g

o-Methyl 215-2180C 31 %

R5,R6,R7 F. Ausbeute

m,m'-Dichlor-

p-Amino 251-253°C 38 %

p-Brom 235-236 C 44 %

II. Darstellung der Endprodukte Beispiel 1 D-« -/»(2-Anilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidv p-hvdroxybenzvlpenici llin-Natrium 600 mg (0,003 Mol) 5-Amino-2-anilino-4-hydroxy-pyrimidin werden in der Hitze in absolutem Tetrahydrofuran zusammen mit 300 mg Triäthylamin gelöst. Dieses Gemisch wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 305 mg Phosgen in 50 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Nach dem Zusammengeben wird eine halbe Stunde nachgerührt und anschließend im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt. Die Mischung wird zu einer in der Kälte mit Triäthylamin bereiteten Lösung von 1,26 g Amoxycillin-trihydrat (0,003 Plol) in 60 ml 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran unter Eisbadkühlung zugetropft.

Dabei wird der pH-Wert mit Triäthylamin bei etwa 7,5 gehalten.
Nach Zugabe wird eine Stunde bei 5 0C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Tetrahydrofuran wird dann im Vakuum abgezogen, mit Wasser auf etwa SO ml aufgefüllt und bei pH 7,0 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Anschließend wird mit Eis gekühlt, mit 200 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit verdünnter Salzsäure-unter heftigem Rühren auf p11- 2,0 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt.
Das zurückbleibende Festprodukt wird in wenig Äthanol gelöst, mit Natriumhexanoat versetzt und durch Zugabe von absolutem Äther das Natriumsalz ausgefällt.
Ausbeute: 1,46 g (79 %); IR-Spektrum: 1775, 1660, 1610, 1540cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (d,2H), 7,35 (m,7H), 8,35 (1H).
Beispiel 2 D-α-[(2-Anilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-benzolpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 2,0 g (0,005 Mol) Ampicillintrihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 1,0 g (0,005 Mol) 5-Amino-2-anilino-4-hydroxy-pyrimidin mit 500 mg Phosgen.
Ausbeute: 2,25 g (75 %) Natriumsalz; IR-Spektrum: 1775, 1660, 1610, 1540cm NMR-Spektrum: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q,2H), 5,6 (1H), 7,3 (m,lOH), 8,40 (1H).
Beispiel 3 D-α-[(2-Anilino-4-hydroxy-s-pyrimidyl)-ureido7- 1 , 4-cyclohexadien- 1-vl-methvlpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 3,73 Epicillin-Natrium (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,0 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-anilino-4-hydroxy-pyrimidin mit 1,0 g Phosgen.
Ausbeute: 4,56 g Natriumsalz (76 %); ID-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545cm-1; NtR-Spektrum: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,45 (5H), 8,35 (1H).
Beispiel 4 D- CC-/(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido?-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 1,68 g (0,004 Mol) Amoxyrillintrihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 940 mg (0,004 Mol) 5-Amino-2-p-chloranilino-4-hydroxypyrimidin mit 410 mg Phosgen und 400 mg Triäthylamin.
Ausbeute: 2,1 g (81 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540, 1515cm 1; NMR-Spektrum: (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H) 5,5 (q,2H), 5,6 (1H), 6,85 (d,2H), 7,4 (m,4H), 7,9 (d,2H), 8,45 (1H).
Beispiel 5 D-Q¢-/(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido7-1,4-cyclohexadien-1-yl-methylpenicillin Analog. Beispiel 1 ausgehend von 1,87 g Epicillin-Natrium (0,005 Mol) und 1,18 g des Pyrimidins des Beispiels 4 (0,005 Mol) sowie 510 mg Phosgen und 500 mg Triäthylamin.
Ausbeute: 2,29 g (74 %) Natriumsalz; IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540, 1505cm'-1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,55 (4H), 4,05- (1H), 4,95 (1H)., 5,35 (2H), 5,70 (3H), 7,35 (d,2H), 7,85 (d,2H), 8,40 (1H).
Beispiel 6 D-g -/(2-p-Fluoranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzylpeni cil lin-Natrium 2,19 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-fluoranilino-4-hydroxy-pyrimidin werden mit 1,05 g Phosgen und 1,0 g Triäthylamin wie in Beispiel 1 angegeben umgesetzt.
4,2 g (0,01 Mol) Amoxycillin werden unter Eiskühlung in 80 ml 80*im wäßrigem Tetrahydrofuran vorsichtig mit 10 ml 1 n Natronlauge in Lösung gebracht. Zu dem entstandenen Amoxycillin-Natrium-Salz wird unter Eiskühlung die oben hergestellte Lösung zugetropft. Der pH-Wert wird durch tropfenweise- Zugabe von n/10 Natronlauge auf 7 gehalten.
Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 5,45 g Natriumsalz (86 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545, 1510cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,4 (m,4H), 7,85 (d,2H), 8,40 (pH).
Beispiel 7 D-,/-/(2-p-Pluoranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido7-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 3,71 g (0,01 Mol) Ampicillin-Natrium und dem Umsetzungsprodukt von 2,20 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-fluoranilino-4-hydroxy-pyrimidin mit 1,05 g Phosgen und 1,35 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 5,24 g (85 %) Natriumsalz; IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm 1, NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,50 (1H), 6,90 (d,2H), 7,55 (m,7H), 8,35 (1H).
Beispiel 8 D-α-[(2-m,p-Dichloranlino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidi5- p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 1 hergestellt, indem man von 405 mg 5-Amino-2-m,p-dichloranilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,0015 Mol), 155 mg Phosgen und 0,2 ml Triäthylamin ausgeht und mit 630 mg Amoxycillin-trihydrat umsetzt.
Ausbeute: 710 mg Natriumsalz (69 %); IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,5 (m,5H), 8,5 (1H).
Beispiel 9 D-α-[(2-o-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 710 mg 5-Amino-2-o-chloranilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,003 Mol), 310 mg Phosgen, 300 mg Triäthylamin und 1,26 g Amoxycillin-trihydrat (0,003 Mol>.
Ausbeute: 1,79 g Natriumsalz (91 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540, 1515cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,4 (m,611), 8,35 (1H).
Beispiel 10 D-α-[(2-o-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 9, jedoch werden statt des Amoxycillins 4,03 g (0,01 Mol) Ampicillin-trihydrat mit 2,36 g (0,01 Mol) des dort genannten Pyrimidins umgesetzt.
Ausbeute: 5,35 g Natriumsalz (82 %); IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1535, 151Ocm1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2Ef), 5,55 (1H), 7,45 (,9H), 8,35 (1H).
Beispiel 11 D- ,Xs-! ( 2-m-Chloranilino- 4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido]-p-hydroxybenzolpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 8,40 g Amoxycillin-trihydrat (0,02 Mol) und das Reaktionsprodukt von 4,75 g 5-Amino-2-m-chloranilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,02 Mol) mit 2,05 g Phosgen miteinander reagieren läßt.
Ausbeute: 9,8 g Natriumsalz (75 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1545, 1515cm NMR-Spektrum (DMSO+CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,50 (m,6H), 8,40 (1H).
Beispiel 12 D-α-[(2-m-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidQ/-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 2,82 g Ampicillin-trihydrat (0,007 Mol), 1,65 g (0,007 Mol) 5-Amino-2-m-chloranilino-4-hydroxy-pyrimidin und 700 mg Phosgen.
Ausbeute: 3,19 g Natriumsalz (72 %); IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540, 1510cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q,2H), 5,55 (1H), 7,50 (m,9H), 8,35 (1H).
Beispiel 13 D- (2-p-Trifluormethylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidg7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 2,70 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-trifluormethylanilino-4-hydroxypyrimidin läßt man mit 1,05 g Phosgen und 1,35 ml Triäthylamin reagieren. Analog Beispiel 1 wird dann mit 4,20 g (0,01 Mol) Amoxycillin umgesetzt.
Ausbeute: 6,0 g Natriumsalz (88 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1550, 1515cm-? NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,50 (1H), 6,85 (d,2H), 7,35 (m,4H), 7,55 (d,2H), 8,40 (1H).
Beispiel 14 D- -/(2-p-Trifluormethylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-benzolpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 3,71 g Ampicillin-natrium (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,70 g des Pyrimidins des Beispiels 13 (0,01 Mol) mit 1,05 g Phosgen.
Ausbeute: 4,77 g Natriumsalz (71 %).
IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1515cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1HY, 5,50 (a,2H), 5;55 (1H), 7,55 (m,9H), 8,35 (1H).
Beispiel 15 D-α-[(2-p-Methoxyanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 1 synthetisiert, wobei man zunächst 1,16 g 5-Amino-2-p-methoxyanilino-4-hydroxypyrimidin (0,005 Mol) mit 500 mg Phosgen und 0,67 ml Triäthylamin reagieren läßt. Das entstandene Produkt wird analog Beispiel 1 mit 2,1 g Amoxycillin-trihydrat (0,005 Mol) umgesetzt.
Die Aufarbeitung erfolgt so, daß man die entstandene Penicillinsäure bei pH 2,0 aus Wasser ausfällt, absaugt, mit Äther auswäscht und trocknet. Anschließend wird sie auf übliche Weise in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute: 2,73 g (83 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6E), 3,8 (3H), 4,1 (1EI), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H) , 6,9 (m,4H), 7,4 (d,2H), 7,6 (d,2H), 8,3 (1).
Beispiel 16 D- 4-/(2-p-Acetylaminoanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzvlpenicillin-Natrium Man geht aus von 780 mg (0,003 Mol) 5-Amino-2-p-acetylamino-4-hydroxy-pyrimidin, sowie 300 mg Phosgen und 0,41 ml Triäthylamin in abs. Tetrahydrofuran. Das entstandene Produkt wird mit 1,26 g (0,003 Mol) Amoxycillin-trihydrat analog Beispiel 1 umgesetzt.
Nach erfolgter Umsetzung wird Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, die wäßrige Phase auf 50 ml verdünnt und zweimal bei pH 7,0 mit Essigester extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Auf übliche Weise wird das Natriumsalz hergestellt.
Ausbeute: 1,08 g Natriumsalz (54 %); IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510cm t NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (q,2H), 5,5 (1H), 6,8 (d,2), 7,3 (m,4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).
Beispiel 17 9/(2-0,p-Dichloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von dem Reaktionsprodukt von 810 mg (0,003 Mol) 5-Amino-2-o,p-dichloranilino-4-hydroxy-pyrimidin mit 300 mg Phosgen und 0,4 ml Triäthylamin sowie 1,26 g Amoxycillin (0,003 Mol).
Ausbeute: 1,40 g (68 %) Natriumsalz; -IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1555, 1520cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (m,3H), 6,85 (d,2), 7,50 (m,5F), 8,40 (1H).
Beispiel 18 D-α-[(2-o,p-Dichloranilino-4-hydroxyl5-pyrimidyl) -ureido/-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 4,03 g Ampicillin-trihydrat (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,71 g (0,01 Mol) des Pyrimidins des Beispiels 17 mit 1,05 g Phosgen.
Ausbeute: 5,15 g Natriumsalz (77 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1555, 1320cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5S (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 7,55 (m,8H), 8,35 (1EI).
Beispiel 19 D-α-[(2-p-isopropylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyil)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1, ausgehend von 1,22 g 5-Amino-4-hydroxy-2-p-isopropylanilino-pyrimidin (0,005 Mol), das zunächst mit 500mg Phosgen und 0,67 ml Triäthylamin und dann mit 2,1 g (0,005 Mol) Amoxycillin umgesetzt wurde.
Ausbeute: 2,75 g Natriumsalz (83,5 %); IR-Spektrum: 1765, 1665, 1615, 1550, 1520cm-1; NMR-Spektrum (D20): Signale bei ppm: 1,25 (d,6H), 1,5 (d,6H), 2,8 (m,1H), 4,15 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,9 (d,2H), 7,3 (m,4H), 7,7 (d,2H), 8,3 (1H).
Beispiel 20 D- -J2-p-Diznethylaitiinoanilino-4-hydroxy-5-pyrirnidyl) -ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 6,3 g Amoxycillin-trihydrat (0,015 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 3,65 g 5-Amino-2-pdimethylaminoanilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,015 Mol) mit 1,55 g Phosgen und 2,05 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 6,3 g Natriumsalz (64 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540, 1510cm1; NMR-Spektrum (DOMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 3,0 5 (6Ei), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,50 (1H), 6,9 (d,2H), 7,25 (m,4H), 7,60 (d,2H), 8,35 (1H).
Beispiel 21 D-α-[(2-p-Methylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird hergestellt, indem man von 1,68 g (0,004 Mol) Amoxycillin-trihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 860 mg (0,004 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-methylanilino-pyrimidin mit 405 mg Phosgen und 0,54 ml Triäthylamin ausgeht. Die Aufarbeitung erfolgt in der Weise, daß man zunächst bei pH 7,0 die wäßrige Phase 2mal mit Essigsäureäthylester ausschüttelt, dann mit Essigsäureäthylester (100 ml) überschichtet und unter Kühlen mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 stellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet, und das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Das erhaltene Produkt ist laut DC (n-Butanol-CH3COOH-H20 60:15:25) mit dem zunächst ausgefallenen Produkt identisch.
Beide Fraktionen werden zusammen in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute: 1,89 g (74,5 %); IR-Spektrum: 1770, 1655, 1605, 1550, 1510cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5 (m,3H), 6,85 (d,2H), 7,3 (m,4H), 7,7 (d,2H), 8,3 (1H).
Beispiel 22 D- -/(2-p-MQthylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureid-benzvlpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1, indem man von 3,71 g (0,01 Mol) Ampicillin-Natrium sowie dem Umsetzungsprodukt von 2,15 g (ovo1 Mol) des Pyrimidins des Beispiels 21 mit 1,05 g Phosgen ausgeht. Bei der Aufarbeitung wird das entstandene Penicillin bei pH 2,0 aus Wasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,3 g Natriumsalz (69 %); IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1510cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 7,35 (m,7H), 7,7 (d,2H), 8,35 (1H).
Beispiel 23 D-o( 32- (p-Chlor-m-trifluormethylanilino) -4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidQ/-p-hydroxYbenzolpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1. Man geht aus von 2,1 g Amoxycillin-trihydrat (0,005 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 1,52 g (0,005 Mol) 5-Amino-2-(p-chlor-m-trifluormethyl-anilino)-4-hydroxy-pyrimidin mit 505 mg Phosgen und 0,67 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 2,74 g Natriumsalz (76 %); IR-Spektrum: 1765, 1650, 1610, 1545, 1505cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1EI), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,5 (m,5H), 8,40 (1H).
Beispiel 24 /(2-p-Nitroanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl ) -ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird hergestellt, indem man von 630 mg Amoxycillin-trihydrat (0,0015 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 365 mg 5-Amino-4-hydroxy-2-nitroanilino-pyrimidin (0,0015 Mol) mit 150 mg Phosgen und 0,20 ml Triäthylamin (in 11 absolutem Tetrahydrofuran) ausgeht.
Ausbeute: 440 mg Natriumsalz (45 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550, 1510cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,50 (q,2H), 5,60 (1H), 6,90 (d,2H), 7,3 (d,2H), 7,6 (d,2H), 7,90 (d,2H), 8,45 (1H).
Beispiel 25 D-α-[(2-(p-Amino-m,m-dichloranilino)-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1. Man geht aus von 1,26 g Amoxycillin-trihydrat (0,003 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 860 mg (0,003 Mol) 5-Amino-2-(p-amino-m,m-dichloranilino)-4-hydroxy-pyrimidin mit 300 mg Phosgen und 0,41 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 1,22 g Natriumsalz (58 %); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q,2H), 5,5 (1H), 6,85 (d,2H), 7,4 (d,2H), 7,8 (2H), 8,35 <111).
Beispiel 26 D- -/(2-p-Hydroxyanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 1 synthetisiert, indem man von 840 mg (0,002 Mol) Amoxycillin-trihydrat sowie dem Reaktionsprodukt von 440 mg 5-Amino-2-p-hydroxyanilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,002 Mol) mit 205 mg Phosgen und 0,135 ml Triäthylamin ausgeht.
Ausbeute: 755 ing (60 %); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q,2H), 5,5 (1H), 6,85 (m,4H), 7,4 (m,411) , 8,25 (1).
Beispiel 27 D-α-[(2-p-Hydroxyanilino-4-Hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidQ/-benzylpenicillin-Natrium Herstellung analog Beispiel 1, wenn man von 2,0 g (0,005 Mol) Ampicillin-trihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 1,08 g (0,005 Mol) des Pyrimidins des Beispiels 26 mit 505 mg Phosgen und 0,67 ml Triäthylamin ausgeht.
Ausbeute: 1,48 g Natriumsalz (48 %); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 151Ocm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (611), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,5 (m,7H), 8,30 (1H).
Beispiel 28 D-α-[(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidJ/-benzylpenicillin-Natrium a) D--/T2-p-Chlorani lino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-phenylglycin 2,36 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-chloranilino-4-hydroxypyrimidin werden in der üblichen Weise mit 1,05 g Phosgen und 1,35 ml Triäthylamin in absolutem Tetrahydrofuran ° umgesetzt. Die Lösung wird bei 0 bis 5 C zu einer Lösung von 1,73 g des Natriumsalzes des D-α-Phenylglycins in 50 ml 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran getropft. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer 2n Natronlauge auf 9,5 bis 10 gehalten. Die Lösung wird 1 Stunde bei 50C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureäthylester bei pH 7,5 ausgeschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung auf pH 1,5 gestellt (verdünnte Salzsäure). Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der organischen Phase gibt man dann die berechnete Menge des Natriumsalzes der 2-Athylhexansäure, wobei wäßrige Kristalle abgeschieden werden, die abgesaugt und getrocknet werden.
Ausbeute: 2,57 g (56 %).
b) Zu einer Suspension von 2,3 g (0,005 Mol) des erhaltenen Natriumsalzes in 25 ml wasserfreiem Aceton gibt man 10 mg N-Methylmorpholin. Man kühlt auf -20° bis -150C ab, und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester (0,005 Mol) in 10 ml wasserfreiem Aceton zu. Man rührt eine Stunde bei -20°C nach. Anschließend wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 1,6 a des Triäthylammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 10 ml wasser£reiem Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei -200C, 1 Stunde bei OOC und 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem Gemisch von 40 ml Wasser und 60 ml Essigsäureäthylester bei pH 7,0 gelöst. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Essigsäureäthylester überschichtet und unter Eiskühlung auf pH 2,0 (mit verdünnter Salzt säure) gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Mit Natriumäthylhexanoat wird das Natriumsalz hergestellt.
Ausbeute: 2,05 g (61 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545, 1515cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6EI), 4,1 (1H), 5,5 (a,2H), 5,55 (1H), 7,5 (m,5), 7,9 (d,2H), 8,45 (so), Analog wurden hergestellt: D-O(t-/(2-m,p-Dichloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-benzylpenicillin-Natrium D-α-[(2-o-Methylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureidoi-benzylpenicillin-Natrium D- ?-L( 2-(p-Chlor-m-trifluon.ethylanilino)-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido /-benzylpenicillin-Natrjum D-0t (2-p-Bromanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-benzylpenicillin-Natrium Beispiel 29 D-α-[(2-p-Acetylaminoanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzolpenicillin-Natrium 2,16 g (0,01 Mol) wasserfreie 6-Aminopenicillansäure werden mit 2,5 ml N,O(Bistrimethylsilyl)acetamid bei Raumtemperatur in trockenem Dimethylformamid silyliert. Die entstandene Lösung wird bei -10°C zu einer bei -200C bereiteten Lösung (siehe auch Beispiel 28) von 4,6 g (0,01 Mol) D-¢-/72-p-Acetylaminoanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenyl glycin, 1,1 g Chlorameisensäureäthylester und 1,05 g N-Methylmorpholin getropft. Weitere Umsetzung und Aufarbeitung siehe Beispiel 28.
Ausbeute: 3,24 g Natriumsalz (49 %); IR-Spektrum: 1770, 1650, 1610, 1545, 1510cm NtlR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,10 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 7,3 (m,7H), 7,6 (d,2H), 8,30 (1H).
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A Tabletten enthaltend D-4 -/(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido2-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B Dragees enthaltend D- 4-/(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureidQJ-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel C Kapseln enthaltend D-α-[(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureid/-p-hydroxybenvlpenicillin-'Natrium 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D Trockenampullen enthaltend D- α-[(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium In einem aseptischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%igen Lösung von Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e ( 1)1 Neue Penicilline der allgemeinen Formel I, in der A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadien-1 -ylgruppe und R5, R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Amine, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen, wobei jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Formylamino- und Formylalkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acylamino- und Acylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Acylteil, Trifluoracetylaminogruppen, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonylaminogruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atomen in jeder Alkylgruppe. Nitro-, Alkyls ul fonylamino- und Alkylsulfonylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Hydroxysulfonylamino- und Hydroxysulfonylalkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Amidino-, Guanidino-, Formyl- oder Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppen, Alkylcarbonyloxy-, Alkoxycarbonyl-und Alkoxycarbonyloxygruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Formyloxy-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl- und Dialkylaminocarbonyl-, Sminocarboxyl-, Alkylaminocarboxyl- und Dialkylaminocarboxylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylamino- und Alkoxycarbonylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Cyan-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Trifluormethylmercapto-, Alkylsulfoxy- und Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxysulfonyl-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyloxy-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die auch Doppelbindungen enthalten oder mit weiteren Halogenatomen substituiert sein können, Azido-, Dialkylmethylenimino- oder Dialkyaminomethylideniminogruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen bedeuten.
2) Neue Penicilline der allgemeinen Formel I gemaß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und einer oder zwei der Reste R5, R6 und R7 Halogenatome, insbesondere Brom-, Chlor- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Nitro-, Acetylamino-, Methylsulfonyl-, Amidino-, Guanidino-, Acetyl-, Methylcarbonyloxy -, Methoxycarbonyl-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Methyl-und Dimethylaminocarbonyl-, Cyan-, Methylmercapto-, Methylsulfoxy-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, oder Trifluormethylgruppen darstellen und die übrigen Reste R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten.
3) Neue Penicilline der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Penicilline die D=R-Konfiguration aufweisen.
4) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 neben üblichen Träger- und/oder-Hilfsstoffen.
5) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.