DE3047679A1

DE3047679A1 - Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3047679A1
Application number: DE19803047679
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr. 7950 Biberach Goeth; Uwe Dr. 7951 Ummendorf Lechner; Roland Dipl.-Chem. Dr. Maier; Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7951 Laupertshausen Reuter; Bernd Dipl.-Chem. Dr. Wetzel; Eberhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1980-12-18
Filing date: 1980-12-18
Publication date: 1982-08-19

Description

Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. deren mögliche Tautomere, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der allgemeinen Formeln bedeuten: Y = ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, die 2- oder 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Furylgruppe, wenn Y eine Methoxygruppe bedeutet, dann steht D D für die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1 3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe, die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe, die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl- oder 4-Methyl-5 , 6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Allyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, worin n die Zahlen 1 bis 3 bedeutet und R1 für die Hydroxygruppe, die Amino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Aminosulfonylamino-, Methylsulfonylamino-, Cyano-, Hydroxysulfonylamino-, Methylsulfonyl-, Methylsulfinyl-, sowie für eine Carbonsäureoder Sulfonsäuregruppe steht, weiter kann (CH2)nR1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2,3-Dihydroxypropylrest bedeuten, Bedeutet Y ein Wasserstoffatom, dann steht D für die Gruppe SHet', wobei Het' die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Alkyltetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei n und R1 die genannten Bedeutungen haben, R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y' die Gruppen der Formeln -S02NH-, -SO- oder -S02-darstellt und R2 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R2 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen,, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe n, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden können.
Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidylgruppe. Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, z.B. solche mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
Das Sternchen an dem Kohlenstoffatom in den Verbindungen dey allgemeinen Formel I bedeutet ein Asymmetrie zentrum.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und E die oben angegebenen Bede-utznger haben, und wenn Y die Methoxygruppe bedeutet, D die Ac3 zur gruppe oder eine Gruppe SHet darstellt, in der Het für die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht, oder wenn Y für Wasserstoff steht, Het' die 1-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, und R eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der Y' wie oben definiert ist und R2 eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, eine 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, eine 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, eine 4-(1,2,3)-Triazolyl-, eine 2-(1 3,4)-Triazolyl-, eine 2-(1,3,4)-Thiadiazolyl-, sowie eine Tetrazolylgruppe darstellt, wobei diese Reste einen oder zwei der oben angegebenen Substituenten enthalten können und diese Substituenten an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom sitzen.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt, Y für Wasserstoff oder Methoxy steht, D wenn Y die Methoxygruppe bedeutet, die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet bedeutet, wobei Het besonders die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1-Methyl-tetrazol-5-yl- und die 1 - (2 -Hydroxyäthyl ) -tetrazol-5-ylgruppe darstellt, bzw. D, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, E für ein Wasserstoffatom oder ein Natriumion steht, R die Gruppe darstellt, in der Y' wie oben definiert ist und R2 für eine 2-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl- oder 2-Thiazolylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Formylamino- oder Acetylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sind.
Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte können in 2 tautomeren Formen bezüglich des Pyrimidinrings vorliegen.
Es hängt besonders vom jeweiligen Lösungsmittel und von der Art des Substituenten R ab, welche der nachstehenden Formen I oder I' überwiegt: Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I immer beide Tautomeren umfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des mit einem Sternchen gekennzeichneten Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser Konfigurationen vorliegen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I-wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Vertäglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. Weiter können diese Verzungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen oder organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositve und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkrz£ungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keinesweges beschränkend aufzufassen.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von <0,1 yg/ml gegen Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae und <0,12 pg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen z. Teil durch eine große Stabilität gegen die von Bakterien gebildete ß-Lactamase aus und sie zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
Die hohe invitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Es wurde einmal 1 Stunde nach der Infektion subcutan behandelt. Für folgende erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I ergab sich eine ED50 von weniger als 5 mg/kg: Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilinop-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-c eph-3- em-4-cärboxylat Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilinoJ-5-pyrimidinyl) -ureido-p-hydroxyphenylacetamidoJ'-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(4"-hydroxy)-2"-pyrimidinyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl)-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-thienylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden: 1. Durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivates der allgemeinen Formel III, in der D die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet und E und Y die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten.
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen bespielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl- oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit den 7-Aminocephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -40 0C und +4O0C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -100 bis +2O0C in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 2O0C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel III selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
2) Durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel V oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI, in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
die Gruppen -NHCOC1, -NHCOBr oder wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI verwendet werden, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.B. die Gruppen -NCO und gleichzeitig nebeneinander.
Die Reaktion wird bevorzugt in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B. Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B.
Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsu'.foxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
3. Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der A, Y' und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, Het-S-M ,(VIIZ) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht. Dazu wird z.B. eine Verbindung der Formel VII mit beispielsweise 5-Methyl-2-mercapto-i 2,3,4-tetrazol in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird ein statik polares Lösungsmittel, wie Wasser verwendet: In diesem Fall wird der pH-Wert der Reaktionslösung vorteilhafterweise auf 2-10 und insbesondere auf 4-8 gehalten. Der gewünschte pH-Wert kann durch Zugabe einer-Pufferlösung, wie Natriumphosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von Oo bis 100C während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchgeführt.
-Mit dieser Herstellungsmethode 3 erhält man Verbindungen der allgemeinen Struktur I, in der D für SHet steht.
4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Methoxygruppe bedeutet, kann weiter dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der A, R, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetallion bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
Dazu wird ein'Cephalosporin der allgemeinen Formel IX in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol oder dgl. oder in einem Gemisch von zweien dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert.
Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalimetallmethylat zusammen mit Methanol. Das erhaltene Gemisch wird zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol'im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats beträgt vorzugsweise 1 bis 8 Äquivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins.
Der Ausdruck n im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins.
Alle Reaktionen werden bei -120 bis -10°C und vorzugsweise -100°C bis -5O0C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Min. reicht aus. Die Reaktion wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.
Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierunsmittel ist allgemein als Quelle für positive Halogenatome, z.B.
Cl+ oder Br+, J+ bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halogenamide, wie N-Chlor-succinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-Halogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlorp-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole; 1-Halogentriazine, organische Hypohalogenite, wie tert. -Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit usw.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw.. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen Formel IX äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemisches oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse-führen.
Beispiele geeigneter Säuren sind 98%-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, können in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der Schutzgruppe behandelt werden. Es werden dadurch die Verbindungen erhalten, in denen E Wasserstoff bedeutet und die im Sinne der Erfindung als ganz besonders bevorzugte Endverbindungen gelten. Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E für eine Diphenylmethylgruppe steht, in bekannter Weise mit Anisol und Trifluoressigsäure zur Abspaltung der Esterschutzgruppe behandelt oder es kann in ebenfalls bekannter Weise eine Silylschutzgruppe durch wäßrige Hydrolyse entfernt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Natrium- oder Kaliumkation darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom darstellt, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt. Hierzu eignet sich zum Beispiel die in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat, oder die Umsetzung mit Natriumhydrogencarbonat und anschließende Gefriertrocknung. Die Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, können auf bekannte Weise in die Acyloxyalkylester, worin E z.B. einen Pivaloyloxymethylrest darstellt, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide sind z.B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1-Bromäthylacetat.
Bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate oder in Form der einzelnen Isomeren herzustellen. Wenn das Endprodukt in der D,L-Form anfällt, gelingt es, die reinen D- und L-Diastereoisomeren durch präparative Flüssigkeitschromatographie (HPLC) herzustellen. Die Erf:'ncqlanf, betrifft die Racemate und die Isomeren.
Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, die Pyrimidine der allgemeinen Formel VI, sowie zum Teil die Cephalosporine der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt.
Sie werden in der DE-OS 30 28 451 beschrieben.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und einer Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
I. Darstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1 Darstellung der Aminopyrimidine 1a) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylamiosulfonyl)anilino]-pyrimidin Eine Lösung von 7 g (0,025 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-nitrobenzol in 400 ml Eisessig wird unter Zusatz von 4 g Raney-Nickel 13 Stunden bei 5 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Raney-Nickels wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Nach Absaugen und Trocknen des kristallinen Rückstands erhält man 6,3 g (100 %) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin, Fp.: 172-174°C.
1,5 g (0,006 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin und 0,935 g (0,005 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 40 ml Eisessig 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Methanol aufgekocht und nach dem Erkalten wieder abgesaugt. Man erhält 0,35 g (18 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-/4' (2-pyridylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin.
2 g (0,00515 Mol) der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 40 ml Wasser suspendiert, mit 6 ml konzentriertem Ammoniak und unter Rühren portionsweise mit 8 g Natriumdithionit versetzt, wobei die Nitroverbindung unter Wärmeentwicklung in Lösung geht. Es wird noch 3,5 Stunden gerührt und die entstandene Fällung abgesaugt. Man erhält 1,2 g (55,5 %) der gewünschten Verbindung.
Fp.: 229-231 0C Ber.: C 46,14 H 3,61 N 21,52 Gef.: 46,31 3,99 21,90 1b) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino?-pyrimidin Eine Lösung von 7,48 g (0,04 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und 4,1 g (0,044 Mol) Anilin in 100 ml Äthylenglykol-mono-äthyläther wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,5 g (80,6 %) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin.
5 g (0,0215 Mol) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin werden unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren in 12 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Es wird 0,5 Stunden bei 0°C, dann noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Lösung auf ca. 120 g Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 6,4 g (90 %) 4-(4'-Hydroxy-5'-nitro-2'-pyrimidinylamino)-phenyl-sulfochlorid.
3,3 g (0,01 triol) 4- (4'-Hydroxy-5'-nitro-2 '-pyrimidinylamino) -phenylsulfochlorid werden in 400 ml Aceton suspendiert, die Suspension zum Sieden erhitzt und 2,33 g (0,021 Mol) Isocytosin portionsweise zugesetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird bis auf ca. 20 ml abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 3,2 g (79 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin.
2,3 g (0,0056 g Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin werden in 80 ml Wasser und 5 ml konzentriertem Ammoniak suspendiert, unter Rühren 6 g Natriumdithionit zugesetzt und etwa 10 Minuten schwach erwärmt, wobei fast alles in Lösung geht. Nach Abfiltrieren von geringen Mengen unlöslicher Nebenprodukte wird die Lösung mit 2 N-Salzsäure auf pH 7 gebracht und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Man erhält 1 g (47 %) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin.
Die Aminopyrimidine werden, wenn sie nicht direkt rein anfallen, durch Chromatographie über einer Kieselgelsäule mit Methanol/ Chloroform 1:5 als Fließmittel gereinigt.
lC) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4' - (2"-thiazolylaminosulfonyl) anilino7-pyrimidin ) 2,5 g (0,01 Mol) 2-(p-Aminobenzolsulfonyl)-aminothiazol und 1,87 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 30 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 2,2 g (55,7 % der Theorie), Fp.: > 270°C.
C13H10N605S2 Ber.: C 39,59 H 2,56 N 20,31 S 16,26 Gef.: 39,66 2,79 20,14 16,56 NMR-Spektrum (DMSO/CD30D) Signale bei ppm: 6,8 (d,1H), 7,2(d,1H) , 7,8S(s,4H) , 9,0 (s,1I-I) ß) 4,5 g (0,11 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2[4'-(2"-thiazolylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin werden in 50 ml Dimethy formamid und 3,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (20%ig) 8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird weitgehend eingeengt, in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt und das ausgeschiedene Produkt abgesaugt. Man erhält 1,2 g eines oxidationsempfindlichen Produkts, Fp.- > 25OOC.
Beispiel 1d 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin und 5-Amino-4-hydroxy-2-/4' - (1" -methyl-2'1 -imidazolyl ) -sulfonylaniling7-pyrimidin 12,13 g (0,106 Mol) 1-Methyl-2-mercaptoimidazol werden in einer durch Lösen von 2,45 g (0,106 Mol) Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylat-Lösung gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 16,62 g (0,118 Mol) p-Fluornitrobenzol wird 4 Stunden auf 500C erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus wenig Essigester umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 119-1200C.
Ausbeute: 17,7 g (70,7 °h) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfid.
I 12,3 g (0,052 Mol) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfid werden in 80 ml Ameisensäure gelöst, 6 g Mol) 30% iger Wasserstoffperoxid zugegeben und 1/2 Stunde bei 45°C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft und mit 400 ml Eiswasser verdünnt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule, mit Essigester als Fließmittel, getrennt. Man erhält das entsprechende Sulfoxid und Sulfon.
Ausbeute: 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenyl-sulfoxid 6,7 g (51,1 ), Schmelzpunkt: 98-101°C und 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenyl-sulfon 4,7 g (33,6 %) Schmelzpunkt: 178-1800C.
1,15 g (0,0046 Mol) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfoxid werden in 20 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei 50°C und 5 bar hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eine Lösung von 0,99 g (0,0046 Mol) 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin-natrium-Monohydrat in 50 ml Wasser zugegeben und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,05 g (63,7 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin.
Fp.: 286-2900C (Zers.); Analyse Ber.: C 46,66 H 3,36 N 23,32 S 8,90 Gef.: 46,69 3,52 22,90 8,50 In analoger Weise erhält man 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl )-sulfinylanilinoj-pyrimidin (Ausbeute 47,4 %), Fp.: >290°C; Analyse Ber.: C 44,68 H 3,21 N 22,33 S 8,52 Gef.: 44,49 3,29 21,81 8,30 1 g (0,00277 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin wird in 40 nil Wasser suspendiert, 2,5 ml konz. Ammoniak und 2,42 g Natriumdithionit zugegeben und 20 Minuten bei 60°C gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methanol ausgekocht. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule, Fließmittel Chloroform/Methanol 5:1 gereinigt.
Man erhält 0,62 g (68 %) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]pyrimidin.
Fp.: Zers. ab 1150C; Analyse Ber.: C 50,89 H 4,27 Gef.: 50,85 4,32 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,6(s,3H), 7,05(s,1H), 7,10(s,1H), 7,3(s,1H), 7,6(q,4H).
In analoger Weise erhält man 5-Amino-4-hydroxy-2-d54'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfonylanilino]pyrimidin.
Ausbeute: 85 %; Fp.: 2650C (Zers.); Analyse Ber.: C 48,54 H 4,07 Gef.: 48,03 4,12 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,9(s,3H), 7,05(s,1H), 7,2(s,1H), 7,4(s,1H), 7,8(s,4H).
In analoger Weise wurde folgende Verbindung hergestellt: 5-Amino-4-hydroxy-2-ß41 - (2" -pyridyl) -sulfinylanilino7 pyrimidin.
Ausbeute: 70 %; IR-Spektrum: 1660, 1030 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Siganle bei ppm: 7,15(s,1H), 7,5(m,5H), 7,9(br.s,2H), 8.55(d,1H).
Beispiel 2 Darstellung der Ureidocarbonsäuren a)D-α-(4-Hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxy-phenylessigsäure 4,05 g (0,01 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, 10 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin zugegeben und unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst ist. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) Phosgen in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Man läßt 10 Minuten reagieren und entfernt überschüssiges Phosgen durch Einengen im Vakuum auf ca. 150 ml. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 1,84 g (0,011 Mol) D(-)-or-4-Hydroxyphenylglycin in 50 ml Wasser und einer solchen Menge Triäthylamin, die gerade ausreicht, um das 4-Hydroxyphenylglycin in Lösung zu halten (pH 9), zugetropft. Gegen Ende der Umsetzung wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von weiterem Triäthylamin bei pH 7 gehalten. Es wird 1 Stunde bei OOC, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Lösung auf 300 ml verdünnt, von wenig Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit 2 n Salzsäure auf pH 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,9 g (49 %)-.
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 5,15 (s,1H), 6,8 (m,3H) , 7,3 (m,3H) , 7,7(m,111) , 7,85 (s,4H) , 8,1 (d,1H) , 8,35 (s,1H).

Nach dieser Methode wurden folgende Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV synthetisiert:

Beispiel A -Y'-R2 NMR-Spektrum (DMSO + CD OD)

3

Signale bei ppm:

2b HO- O - -SO-</ ) 3,6(s,3H), 5,1(s,1H), 6,80(d,1H),

7,05(s,1H), 7,20(d,2H), 7,35

3 (s,1H), 7,6(q,4H), 8,35(s,lH).

2c 1 -SO- t ) 3,55(s,3H), 5,5(s,1H), 6,75(d,

3 zu in), 7,0(m,3H), 7,4(m,2H),

CH3 7,75(s,4H), 8,3(s,1H).

2d t -SO SO¼/t 3,60(s,3H), 5,4(s,1H), 6,4(m,

O 1 2H), 6,75(d,lH), 7,35(d,iH),

CH3 7,6(s,breit,lH), 8,32(s,lH).

2e HO- O - -SO- 2 5,15(s,1H), 6,8(d,2H), 7,3(d,

2H), 7,5(m,lH), 7,65(s,4H),

8,0(m,2H), 8,33(s,lH), 8,50

(d,iH).

2f HO-Q- -S02NH «/ ) 5,15(s,1H), 6,8(d,2H+d,1H),

(d,2H +d,1H), 7,8(s,4H), 8,33

(s,lH).

2g HO-Q -S02NH-t zu 5,15(s,1H), 6,8(d,2H), 7,3(m,

W+W), 8,34(s,lH) I

2h HO- O - -S02- O 3,85(s,3H), 6,8(d,2H),

1 6,8(d,2H), 7,05

I (s,1H), 7,3(d,2H), 7,4(s,1H),

CH3 7,75(s,4H), 8,33(s,1H).

II. Darstellung der Endprodukte: Beispiel 1 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-/(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-c arboxylat 5,5 g (0,01 Mol) der nach Beispiel I, 2a erhaltenen Ureidocarbonsäure werden zusammen mit 5,2 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-1- (2' -hydroxyäthyl ) tetrazol-5-yl ) thiomethylJ-c eph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung 2,27 g(o,O11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Lösung wird 8 Stunden gerührt.
Dann wird vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt und abgesaugt. 2 g des so erhaltenen Rohprodukts werden über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methanol:Methylenchlorid, erst 1:4, dann 1:2).
Der Benzhydrylester wird in wenig Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung 45 Minuten mit 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen im Vakuum werden zweimal 50 ml Toluol zugesetzt und im Vakuum jeweils zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand, aufgenommen in Dimethylformamid, wird die berechnete Menge Natrium-äthylhexanoat in Methanol zugesetzt. Durch Zusatz von Äther wird die Fällung des Natriumsalzes erreicht. Das Natriumsalz wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
IR-Spektrum: 1760, 1660, 1615 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,50(q,2H), 3,80(t,2H), 4,30(q,2H+t,2H, teilweise durch LM verdeckt), 4,95(d,1H), 5,50(s,1H), 5,65(d,1H), 6,8(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,85(s,4H), 8,1(d,1H), 8,30(s,1H).

Nach derselben Methode wurden folgende Cephalosporine der nachfolgenden allgemeinen Formel synthetisiert:

Beispiel A -Yt-R2 -(CH2)nR1 mit der Ureido- IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO +

carbonsäure des cm-1 CD3OD) Signale bei ppm:

Beispiels

N

2 # -SO2NH-# -CH2CH2OH 2c 1765 3,60(m,2H), 3,8(m,2H), 4,3

S 1650 (m,2+2H), 4,95(d,1H), 5,5

1155 (d,1H), 5,75(s,1H), 6,8(m,

1H), 7,0(m,2H), 7,25(m,1H),

7,4(s,breit,1H), 7,7(m,

1H), 7,80(s,4H), 8,1(d,

1H), 8,32(s,1H).

N

3 HO-#- -SO-# -CH2CH2OH 2b 1765 3,6(m,2H+s,3H), 3,75(m,2H),

N 1150 4,25(m,4H), 4,90(d,1H), 5,35

# (s,1H), 5,65(d,1H), 6,8(d,

CH3 2H), 7,05(d,1H), 7,30(d,2H),

7,40(d,1H), 7,6(q,4H), 8,3

(s,1H).

Beispiel A -Y'-R2 -(CH2)nR1 mit der Ureido- IR-Spect. NMR-Spektrum (DMSO +

carbonsäure des cm-1 CD3OD) Signale bei ppm:

Beispiels

4 HO-# SO-# -CH2CH2OH 2e 1765 3,55(m,2H), 3,80(m,2H), 4,3

N 1660 (m,2+2H), 4,95(d,1H), 5,40

1610 (s,1H), 5,6(d,1H), 6,85(d,

1155 2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H),

7,65(s,4H), 8,0(s,breit,

2H), 8,35(s,1H), 8,5

(d,1H).

S

5 HO-# SO2NH-# -CH2CH2OH 2g 1765 3,60(m,2H), 3,80(m,2H), 4,25

N 1650 (m,4H), 5,0(d,1H), 5,40(s,

1610 1H), 5,60(d,1H), 6,85(d,2H+

1155 d,1H), 7,25(d,2H+d,1H),

7,75(s,4H), 8,32(s,1H).

Beispiel 6 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino -5-pyrimidinyl ) -ureido7-p-hydroxyphenylac etamidq3 3-t(1-aminocarbonylmethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3- em-4-carboxvlat 2,75 g der Ureidocarbonsäure des Beispiels I,2a werden in 50 ml Dimethylformamid nach 25 ml Methylenchlorid zusammen mit 0,5 g N-Methylmorpholin gelöst. Man kühlt auf -25°C ab und tropft bei dieser Temperatur 0,55 g Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 10 ml Methylenchlorid zu. Es wird 30 Minuten lang bei -200C gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 2,1 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-9eph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester zu. Man rührt eine Stunde bei -100C und eine Stunde bei Raumtemperatur nach und engt anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird einmal mit 50 ml Methanol und einmal mit 50 ml Methylenchlorid ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,42 g Natriumsalz (% der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H+d,1H), 5,55 (s,1H), 5,60 (d,1H), 6,75 (m,3H), 7,20 (m,3H), 7,7 (m,lH), 7,85 (q,4H), 8,05 (d,1H), 8,30 (s,1H).
500 mg des so erhaltenen Natrium-7-i'D-a-r3-(lc-hydroxy-2-[4'-(2"pyridylaminoszlfonyl)-anilino}-5-pyridmidinyl)-ureido] p-hydroxy-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 20 ml einer Phosphorsäurepufferlösung von pH 6,3 zusammen mit 200 mg Aminocarbonylmethyl-5-mercaptotetrazol 6 Stunden unter Stickstoff auf 700C erwärmt, wobei der pH-Wert zwischen 6 und 6,5 gehalten wird. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, von etwas Unlöslichem abfiltriert und zweimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Anschließend wird unter Kühlen Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,8 zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird auf die übliche Weise in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute: 64 %; IR-Spektrum: 1760, 1660, 1600 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,60(m,2H), 4,35(m,2H), 5,0(m,2+1H), 5,50(s,lH), 5,65(d,1H), 6,80(m,3H), 7,20(m,3H), 7,7(m,1H), 7,80(q,4H), 8,05(d,1H), 8,30(s,1H).

Analog wurden, ausgehend von der entsprechenden Ureidocarbonsäure, durch Umsetzung mit 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat-benzhydrylester, Abspaltung der Schutzgruppe und Umsetzung mit dem entsprechenden Mercaptotetrazol folgende Cephalosporine synthetisiert:

Beispiel A -Y'-R2 -(CH2)nR1 IR-Spect. NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD)

cm-1 Signale bei ppm:

7 HO-# -SO-# -CH2CH2NHCOCH3 1765 1,85(s,3H), 3,05(m,2H), 3,6(m,2H+

N 1650 s,3H), 4,3(m,4H), 4,95(d,1H), 5,45

1150 (s,1H), 5,60(d,1H), 6,80(d,2H),

7,0(d,1H), 7,3(m,3H), 7,75(s,4H),

8,35(s,1H).

N

8 HO-# -SO-# -CH2CH2NHCONH2 1765 3,0(m,2H), 3,5(m,2H), 4,4(m,4H),

1660 4,95(d,1H), 5,4(s,1H), 5,6(d,1H),

6,8(d,2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H),

7,65(s,4H), 7,95(s,breit,2H),

8,3(s,1H), 8,5(d,1H).

N OH

9 HO-# -SO2NH-# -CH2CH2NHCONH2 1765 3,05(m,2H), 3,55(m,2H), 4,35(m,4H),

N 1650 5,0(d,1H), 5,50(s,1H), 5,60(d,1H),

6,85(d,2H), 7,3(d,4H), 7,8(s,4H),

8,33(s,1H).

N

10 HO-# -SO2-# -CH2CH2OH 1765 3,6(m,2H), 3,8(m,2H), 3,85(m,3H),

N 1660 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 4,95(d,1H),

# 1610 5,45(s,1H), 5,6(d,1H), 6,8(d,2H),

CH3 1155 5,45(s,1H), 5,6(d,1H), 6,8(d,2H),

7,0(d,1H), 7,35(m,3H), 7,7(s,4H),

8,3(s,1H).

Beispiel 11 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylamino sulfonyl ) -anilinoj -5-pyrimidinyl ) ureidoJ-p-hydroxy phenylacetamido3-3- g1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl2-ceth-3-em-4-carboxylat 1,65 g (0,003 Mol) der in Beispiel I,2a erhaltenen Ureidocarbonsäure werden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man fügt zuerst 1,5 g 7-Amino-3-f(1-methyl-tetra zol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester, gelöst in 20 ml Methylenchlorid zu und dann unter Eiskühlung 650 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zuerst mit 50 ml Methanol und dann mit 100 ml Methylenchlorid ausgerührt. Zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Methylenchlorid/Methanol 3:1). Man erhält dabei den in 7a-Stellung nicht methoxylierten Diphenylmethylester der Titelverbindung.
Ausbeute: 1,94 g (62 % der Theorie).
800 mg dieses Esters werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt bei -700C eine Lösung von 240 mg Lithiummethoxid in 10 ml Methanol zu und rührt 3 Minuten. Daraufhin wird bei -700C 150 mg t-Butylhypochlorit zugegeben. Man rührt 45 Minuten bei -70°C und fügt dann 0,) ml Eisessig und 75 mg Triäthylphosphit zu. Bei Raumtemperatur wird mit 70 ml Phosphatpuffer versetzt (pH 7,0) und das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert dem etwas Tetrahydrofuran zugesetzt wurde.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methylenchlorid /Methanol 4:1). Man erhält 300 mg (29,5 % der Theorie) des Diphenylmethylesters der Titelverbindung.
Dieser Ester wird 30 Minuten lang unter Eiskühlung mit 4 ml Trifluoressigsäure, 2 ml Anisol und 10 ml Methylenchlvrid gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Äther versetzt. Das Festprodukt wird abgesaugt und in einem Dimethylformamid/Methanol Gemisch mit der entsprechenden Menge Natriumhexanoat zur Herstellung des Natriumsalzes behandelt. Dieses wird mit Äther ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
IR-Spektrum: 1765, 1650, 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,45(s,2H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 4,95(s,1H), 5,40(s,lH), 6,75(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s,4H), 8,05(d,1H), 8,32(s,1H).
Nach dieser Methode wurden die folgenden 7a-Methoxycephalosporine hergestellt: Beispiel 12 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl )-anilino-pyrimidinyl ) -ur eidoJ-p-hydroxy phenylacetamido -3-acetoxvmethvl-ceph-3-em-4-carboxvlat ausgehend von dem im Beispiel 6 als Zwischenprodukt beschriebenen Benzhydrylester.
Ausbeute: 22 %; -1 IR-Spektrum: 1760, 1650, 1600, 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,05(s,3H), 3,40(s,3H), 3,45(m,2H), 4,85(m,2+1H), 5,35(s,1H), 6,80(m,3H), 7,30(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s;4H), 8,0(m,1H), 8,33(s,1H).
Beispiel 13 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-thienylacetamido}-3-[(1-methyl-tegtrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 1,02 g (2 mMol) der Ureidocarbonsäure des Beispiels I,2c werden mit Chlorameisensäureester und N-Methylmorpholin auf übliche Weise in das gemischte Anhydrid überführt. Man gibt bei 0°C 250 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester zu und läßt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren.
Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt und einer säulenchromatographischen Reinigung unterworfen.
(Silicagel, Eluens Methylenchlorid :Methanol 6:1).
Ausbeute 85 mg (17 o,u,) an Benzhydrylester.
Die Abspaltung der Schutzgruppe und die überführung in das Natriumsalz erfolgt analog Beispiel 10.
IR-Spektrum: 1765, 1650, 1150 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 3,45(s,3H), 3,50(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,30(m,2H), 5,0(s,1H), 5,70(s,1H), 7,0(m,3H), 7,35(m,2H), 7,8(s,4H), 8,33(s,1H).

Analog Beispiel 11 oder Beispiel 13 lassen sich die folgenden Cephalosporine synthetisieren (Y=OCH3)

Beispiel A -Y'-R2 D IR-Spectrum NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD)

cm-1 Signale bei ppm:

N

14 HO-# -SO-# -OCOCH3 1765 2,05(s,3H), 3,45(m,2H), 3,50(m,2H),

N 1660 3,55(s,3H), 4,90(m,2H+s,1H), 5,40

1600 (s,1H), 6,85(d,2H), 7,0(d,1H), 7,25

(d,2H), 7,35(d,1H), 7,80(s,4H),

8,33(s,1H).

N

15 HO-# -SO-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,50(s,3H), 3,55(s,2H),

N # # 1655 3,95(s,3H), 4,30(m,2H), 4,90(s,1H),

# #N 1155 5,65(s,1H), 6,4(m,2H), 6,95(d,1H),

CH3 -S N 7,4(m,2H), 7,75(s,4H), 8,3(s,1H).

#

CH3

16 HO-# -SO-# -OCOCH3 1765 2,05(s,3H), 3,40(m,2H), 3,45(s,3H),

N 1650 4,9(m,2+1H), 5,40(s,1H), 6,85(d,2H),

7,35(d,2H), 7,45(m,1H), 7,65(s,4H),

8,0(m,2H), 8,32(s,1H), 8,55(d,1H).

17 HO-# -SO-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,55(s,2H), 3,95(s,3H),

N # # 1655 4,35(s,2H), 4,90(s,1H), 5,45(s,1H),

#N 1610 6,80(d,2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H),

-S N 7,6(s,4H), 8,0(m,2H), 8,3(s,1H).

# 8,5(d,1H).

CH3

Beispiel A -Y'-R2 D IR-Spectrum NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD)

cm-1 Signale bei ppm:

S

18 HO-# SO2NH-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H),

N # # 1660 4,4(m,2H), 5,0(s,1H), 5,40(s,1H),

#N 1155 6,8(m,3H), 7,3(m,2H), 7,8(s,4H),

-S N 8,32(s,1H).

#

CH3

N

19 HO-# SO2NH-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H), 3,95(s,3H),

N OH # # 1655 4,4(m,2H), 4,95(s,1H), 5,40(s,1H),

#N 1150 6,8(m,3H), 7,3(m,2H), 7,75(s,4H),

-S N 8,3(s,1H).

#

CH3

Beispiel 20 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl) -anilino)-5-pyrimidlnyl)-ureido7-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg des Cephalosporins des Beispiels 12 werden zusammen mit 180 mg 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol in 40 ml Nitromethan 6 Stunden lang auf 800C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigester gelöst. Unter Eiskühlung gibt man solange Diphenyldiazomethan zu, bis die Violettfärbung erhalten bleibt.

Man engt danach zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Eluens Methylenchlorid/Methanol 3:1). Der erhaltene Ester wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, gespalten und die Säure in ihr Natriumsalz überführt.
Ausbeute an Natriumsalz: 160 mg; IR-Spektrum:1765, 1660, 1540, 1155 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55(m,2H), 4,0-4,7(m,6H), 5,0(s,1H), 5,35(s,1H), 6,75(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s,4H),, 8,05(d,1H), 8,30(s,lH).

Analog wurde hergestellt: Analog Beispiel 20 wurden folgende 7-Methoxy-cephalosporine hergestellt (Y=OCH3):

Beispiel A -Y'-R2 D ausgehend von IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO +

Cephalosporine cm-1 CD3OD) Signale bei ppm:

des Beispiels

N

21 HO-# -SO-# N-N 13 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H+s,3H),

N # # 1650 3,95(s,3H), 4,35(m,2H), 5,0

# #N 1155 (s,1H), 5,40(s,1H), 6,8(m,

CH3 -S N 3H), 7,3(m,3H), 7,75(q,4H),

# 8,3(s,1H).

CH3

N

22 HO-# -SO-# N-N 15 1765 2,7(s,3H), 3,45(s,3H),

# # 1660 3,60(m,2H), 4,4(m,2H),

#N 4,95(s,1H), 5,35(s,1H),

-S N 6,80(d,2H), 7,3(d,2H),

# 7,5(m,1H), 7,65(s,4H),

CH3 8,0(m,2H), 8,33(s,1H),

8,50(d,1H).

N

23 HO-# -SO-# N-N 15 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H+s,3H),

# # 1650 3,75(s,2H), 4,4(m,4H), 5,0

-S#N 1610 (s,1H), 5,40(s,1H), 6,75

N 1155 (d,2H), 7,30(d,2H), 7,5

# (m,1H), 7,65(s,4H), 8,0

CH2CH2OH (m,2H), 8,34(s,1H), 8,55

(d,1H).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I' lassen sich in die Ublichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
Beispiel I Tabletten enthaltend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel II Dragées enthalend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino$-5-pyrimidinyl)-ureido7-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug bestehend aus Zucker, \\Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino)-5-pyrimidinyl)-ureido)-p- 1 ureid7-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
Beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7-fD--L3-(4-hydroxy-2-4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser zur nJektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengrße 0,22 µm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) flitriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Bläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem tautschukstdpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) Jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
Eine physiologische Kochsalziösung zur Injektion wurde in einer Menge von Jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Bläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung fttr die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
Destilliertes Wasser zur InJektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%igen Lösung von Glucose fUr InJektionen (250 ml) auf gelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen fUr die kontinuierliche Infusion hergestellt.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I worin A, R, Y, D und E die folgenden Bedeutungen besitzen: Y g ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, die 2- oder 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Furylgruppe, wenn Y eine Methoxygruppe bedeutet, dann steht D für die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1, 2,4-Thiadiazol-5-yl gruppe, die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe, die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl- oder 4-Methyl-5,6-dioxo-1 ,2,4-triazin-3-ylgruppe, die l-Methyl-tetrazol-5-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1 -Allyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, worin n die Zahlen 1 bis 3 bedeutet und R1 für die Hydroxygruppe, die Amino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Aminosulfonylamino-, Methylsulfonylamino-, Cyano-, Hydroxysulfonylamino-, Methylsulfonyl-, Methylsulfinyl-, sowie ftir eine Carbonsäureoder Sulfonsäuregruppe steht, weiter kann (CH2)nR1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2,3-Dihydroxypropylrest bedeuten bedeutet Y ein Wasserstoffatom, dann steht D für die Gruppe SHet?, wobei Het' die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Alkyltetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei n und R1 die genannten Bedeutungen haben, R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y' die Gruppen der Formeln -S02NH-, -SO- oder -S02-darstellt und R2 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituie rte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R2 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen,, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe n, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl arbonyl.

oxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl- AlKylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen enthalten können, sowie durch die Carbonäure-oder Sulfonsäuregruppe; und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2) Neue Cephalosporine der alllgemeinen Formel I bzw. I' gemäß Anspruch 1, worin A und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wenn Y die Methoxygruppe bedeutet, D die Acetoxygruppe oder eine Gruppe SHet darstellt, in der Het für die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht, oder wenn Y für Wasserstoff steht, Het' die l-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, und R R eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der Y' wie oben definiert ist und R2 eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, eine 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, eine 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, eine 4-(1,2,3)-Triazolyl-, eine 2-(1,3,4)-Triazolyl-, eine 2-(1 ,3,4)-Thiadiazolyl-, sowie eine Tetrazolylgruppe darstellt, wobei diese Reste einen oder zwei der oben angegebenen Substituenten enthalten können und diese Substituenten an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom sitzens und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. I', gemäß Anspruch 1, worin A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt, Y für Wasserstoff oder Methoxy steht, D wenn Y die Methoxygruppe bedeutet, die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet bedeutet, wobei Het besonders die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5yl-, die 1 -Methyl-tetrazol-5-yl- und die 1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-ylgruppe darstellt, bzw. D, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, E für ein Wasserstoffatom oder ein Natriumion steht, R die Gruppe darstellt, in der Y' wie oben definiert ist und R2 für eine 2-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl- oder 2-Thiazolylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Formylamino- oder Acetylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sind, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
4) Als neue Verbindungen: Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-2"-pyridyl)-aminosulfonylanilinoj -5-pynmidinyl)-ureido'7-p-hydroxy-phenyl acetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thimethyl] ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-2"-pyridyl)-aminosulfinylanilinoi-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thimethyl] c eph-3-em-4-carboxylat, Natrium-713-lD-a-/) (4-hydroxy-2 4' - (2"-pyridyl ) -sulfinylanilinoj -5-pyrimidinyl ) ureidq/-p-hydroxy-phenylac etamido -3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-thienylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, 5) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. I' gemäß Aspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß E die Benzyl, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl-oder die Trimethylsilylgruppe oder eine Alkanoyloxyalkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-oder Pivaloyloxymethylgruppe, oder die Phthalidylgruppe bedeutet.
6) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I bzw. I' gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 neben den üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen.
7) Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine der allgemeinen Formel worin Y, A, D, R und E die folgenden Bedeutungen besitzen: Y = ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, die 2- oder 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Furylgruppe, wenn Y eine Methoxygruppe bedeutet, dann steht D für die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, oder die Gruppe Silet, wobei Het die 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, die 1 2, 4-Thiadiazol-5-ylgruppe, die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe, die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl- oder 4-Methyl-5,6-dioxo-1 ,2,4-triazin-3-ylgruppe, die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1 -Allyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, worin n die Zahlen 1 bis 3 bedeutet und R1 für die Hydroxygruppe, die Amino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Aminosulfonylamino-, Methylsulfonylamino-, Cyano-, Hydroxysulfonylamino-, Methylsulfonyl-, Methylsulfinyl-, sowie für eine Carbonsäureoder Sulfonsäuregruppe steht, weiter kann (CH2)nR1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2,3-Dihydroxypropylrest bedeuten; bedeutet Y ein Wasserstoffatom, dann steht D für die Gruppe SHet', wobei Het' die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-, die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Alkyltetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei n und R1 die genannten Bedeutungen haben, R eine Gruppe der allgemeinen Formel worin Y' die Gruppen der Formeln -S02NH-, -SO- oder 502 darstellt und R2 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R2 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen,, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe n, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl--, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wo die Alkylgruppen in diesen-Resten jeweils 1-4 Kohlenstofiatomen enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 7-Aminocephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel III, in der D die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet und E und Y die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten bei Temperaturen zwischen -400 und +400C in Gegenwart eises Lösungsmittels und, gegebenenfalls, einer Base umgesetzt wird, oder b) 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel V oder ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI,- in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bzw. die Gruppen -NHCOCl, -NHCOBr oder bedeutet, oder mit Gemischen von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel und bei einem pH-Bereich zwischen 2,0 und 9,0 bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C umgesetzt werden, oder ic) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I', in der D die Gruppe -SHet bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, Het-S-M ,(vIII) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C in einem pH-Bereich zwischen 2 und 10 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. I', in der D die Gruppe -SHet und E ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Methoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der A, R, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetallion bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -120 und -10°C umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 bzw. I', in der E eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, in ihre freie Carbonsäure derselben Formel übergeführt wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. I', in der E Wasserstoff ist, in ihre Ester, oder mit anorganischen oder organischen Basen, in ihre Salze übergeführt wird.
8) Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV deren Säureanhydride, deren reaktive Ester, deren reaktive Amide, deren Säurehalogen:c'e oder Säureazide und als 7-Aminocephalosporansäurederivate de.

allgemeinen Formel III solche Verbindungen verwendet, bei welchen E die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffs besitzt, und die Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Kondensationsmittels crfolgt.
9) Verfahren gemäß Anspruch 7b, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder eines ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, a) in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in einem pH-Bereich von 6,5 bis 8,0 oder b) in wasserfreien Lösungsmitteln oder c) in einem Gemenge aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln in einem pH-Bereich zwischen 6,5-und 8,0 umgesetzt wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Silylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien bzw. aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird.
10) Verfahren gemäß Anspruch 7c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem stark polaren Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis 8 durchgeführt wird.
11) Verfahren gemäß Anspruch 7d, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeln IX in einem inerten Mittel gelöst oder suspendiert, mit 2 bis 6 Äquivalenten eines Alkalimetallmethylats in überschüssigem Methanol zusammengebracht und anschließend mit einem Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen -100 und -50°C umgesetzt und die Reaktion nach erfolgter Halogenierung durch Säurezusatz abgebrochen wird.
12) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalisalz der Cephalosporansäure der allgeneinen Formeln I bzw. I' mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid oder Halogenmethylacetat, Halogenmethylpropionat oder Halogenäthylacetat zu dessen entsprechenden Estern umgesetzt wird.