DE2841126A1 - Pyrimido eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 2841 1 ? ß

J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH

PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PIIIL. DIPL. CIIISM.

W. BUNTE tto3s;io7e) K. P. HÖLLER

DR. ING. DR. RER. ΝΛΤ. DIPL. CHEM.

TDLKFON : (OHO) 37 05 83 TELEX: G21G208 ISAR D

BAUHRSTRASSB 22, 8000 MÜNCHEN 40

München, 21. September 1978

M/19 249

SY-1530

i

BRISTOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue

New York, N . Y . 10022/USA

Pyrimido/f2 ,l-aji sochinol inderi vate , Ver- ; fahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen ' enthalten . ι

POSTANSCHRIFT: POSTFACH 780, D-BOOO MÜNCHEN 43

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Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Pyrimido- [Z , 1-ayi sochi nol i nderi vate , Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden zur Behandlung von allergischen Erkrankungen bei Säugetieren verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel sind-ins besondere für die prophylaktische Behandlung von allergischem Bronchialasthma durch orale Verabreichung geeignet .

Die erfindungsgemäßen anti al 1ergisehen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel I:

worin A eine Tetrazol-5-yl oder -CO_?R -Gruppe bedeutet, worin

5 ^c

R Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Esterrest

bedeutet;

R Wasserstoff, (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet;

R Wasserstoff, (Niedrig )alkyl , (Niedrig)alkenyl , (Niedrig)- ! alkinyl, Hydroxy, (Ni edrig )al koxy, R -COO-, worin R (Niedrig)--alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig)alkoxyäthyl , Formyl-

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methyl, Dihydroxypropyl , Hydroxyäthyl , Phenyl, Benzyl, C_o-C_fi-Cycloal kyl-C-,-Co-a"! kyl , C₅-C₅-Cyel oal kyl oder Halogen bedeutet;

R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, R -COO-, worin R (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Halogen, (Niedrig)alkenyl oder Trif1uormethy1 bedeuten; oder

R und R zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bedeuten; und

die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung darstellt;

wobei (1) R nur dann Halogen darstellen kann, wenn sich eine

3 4 Doppelbindung in der 6,7-Stellung befindet, (2) R und R zusammen nicht benachbartes t-Butyl bedeuten können und

(3) wenn entweder R oder R Trif1uormethyl bedeutet muß der andere Rest für Wasserstoff stehen;

sowie die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze der Verbindungen, bei denen A für 5-Tetrazolyl oder -CO₂H steht.

Die verschiedenen, oben erwähnten Substituentengruppen können wie folgt näher definiert werden:

(a) Mit Halogen sind Chlor, Brom, Fluor und Jod gemeint;

(b) (Niedrig)alkyl umfaßt geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl , Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl , n-Pentyl , Isopentyl, n-Hexyl , etc.;

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(c) (Niedrig)alkenyl umfaßt geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste die eine Doppelbindung enthalten und 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome besitzen, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl ;

(d) (Niedrig)alkinyl steht für geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl; !

(e) (Niedrig)alkoxy umfaßt C^-Cg-Alkoxyreste , deren Alkylteil der oben unter (b) gegebenen Definition entspricht. Beispielhafte Reste sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-f, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Isopentyloxy- und n-Hexyloxyrest etc.;

(f) Di(niedrig)alkoxyäthyl steht für Reste der Formel: j

-CH₂CH(0-C₁_₆-Alkyl)₂ j

z.B. für Dimethoxyäthyl, Diäthoxyäthyl , Dipropoxyäthyl i

oder Dibutoxyäthyl; |

(g) Co-Cg-Cycl oal kyl-C-,-C₂~al kyl umfaßt z.B. Cyclopropyl-

methyl , Cyclopropyläthyl, Cyclobutylmethyl , Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl; und

(h) Cg-Cg-Cycloalkyl umfaßt Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Wenn der Substituent A bei den Verbindungen der Formel I eine Tetrazo!-5-yl-Gruppe darstellt, ist dem Fachmann klar, daß ein tautomeres Wasserstoffatom vorliegt und daß die Verbindungen in den beiden Formen vorliegen können, die mit den nach-

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folgend angegebenen Formeln Ia und Ia¹ beschrieben werden können. Beide Formen können in mehr oder weniger großen Anteilen vorliegen und es liegt ein dynamisches Gleichgewicht dieser beiden Formen vor. Die Erfindung betrifft beide Formen, der Einfachheit halber ist jedoch willkürlich die Form der Formel Ia gewählt worden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen dieses Substitutionstyps zu beschreiben.

Die Formel I umfaßt sowohl die Pyrimido/~2 ,l-a_/isochinol in-(Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7) als auch die entsprechenden 6,7-Dihydropyrimido/2,1-a/isochinolinderivate (Einfachbindung zwischen C₆ und C₇), was durch die gestrichelte Linie angedeutet wird. Die 6,7-Dihydroderi-

1 2 vate der Formel I, bei denen R oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, enthalten asymetrische Kohlenstoffatome

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(Cg und C-,) und in diesen Fällen können die Verbindungen sowohl als optische Isomere als auch als Racemate vorliegen.

Die Erfindung betrifft alle derartigen Formen. Im Falle der

1 2
6,7-Dihydroderivate der Formel I, bei denen R und R Nicht-

Wasserstoff-Substituenten darstellen, können-die Verbindungen
in Form von geometrischen Isomeren vorliegen. Die Erfindung
betrifft daher natürlich'auch alle derartigen Isomeren.

Mit dem Begriff "pharmazeutisch verträgliche kationische Salze" '· sind nicht-toxische Salze gemeint, z.B. die Al kai imetal 1 sal ze ,
wie die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze,
wie die Calcium-, Magnesium- oder Bariumsalze, die Aluminiumsalze, die Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, z.B.
mit Aminen, wie Triäthylamin, n-Propylamin, Tri-η-butylamin , ! Piperidin, Äthanolamin, Diäthanolami η , Triäthanolami η , Diäthyl aminoäthyl amin , Äthyl endi amin , N ,N ' -Di benzylä'thyl endiamin ,; ! Benzylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und Pyrrolidin. J Die Salzbildung wird durch Umsetzung der geeigneten Carbon- ! säure oder eines Tetrazols der Formel I mit einer im wesent- j lichen äquimolaren Menge einer geeigneten Base in einer v/äßri- ! gen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ^: wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die Salze werden
nach üblichen Methoden gewonnen, wenn sie im Medium unlöslich j ι sind z.B. durch Filtration, wenn sie im Medium löslich sind,
j z.B. durch Eindampfen oder durch Ausfällen durch Zugabe eines j Nicht-Lösungsmittels für das Salz. :

Mit "leicht abspaltbarer Estergruppe" sind Estergruppen gemeint, die mit chemischen oder enzymatischen Hydrolysemethoden j die den übrigen Teil des Moleküles nicht merklich angreifen,
abgespalten werden können. Beispiele für derartige Gruppen
sind C-,-Cg-Al kyl - ( vorzugswei s e Äthyl-), Pi val oyl oxymethyl - ,
Acetoxymethyl-, Methoxymethyl - , Phthalidyl-, 1~Glyceryl- und '■ Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylgruppen (vorzugsweise Di- ■ ■ äthylaminoäthyl). Der Begriff "Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-j

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alkyl" umfaßt Reste mit insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylaminomethyl , Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminomethyl , Diäthylaminoäthyl , Dipropylaminomethyl oder Dibutylaminomethyl. Die leicht spaltbaren Ester der Formel I können in Situationen, wo-eine verlängerte Anwendung des antiallergischen Mittels erwünscht ist, als "Pro-drugs" verwendet werden.

3 4
Die Substituenten R und R bei den Verbindungen der Formel I können sich in irgendeiner der Stellungen 8, 9, 10 und 11 des Pyrimiάο[Ζ,1-a/isochinolin-Ringsystems befinden, vorzugsweise stehen sie in der 9 und 10-Stel lung. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei denen R Wasserstoff darstellt und R für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkenyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy , R -COO-, wobei R (Niedrig)-alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig)alkoxyäthyl , Formylmethyl , Phenyl, Benzyl, Cr-C_fi-Cycloalky1 oder Co-Cg-Cycloalkyl-C₁-C₂-alkyl steht.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind außerdem die Verbindungen der allgemeinen Formel I' i

T ι

12 3 4 5 worin die Substituenten R , R , R , R und R die oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I definierten

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Bedeutungen besitzen und deren pharmazeutisch verträgliche
kationische Salze, wenn R Wasserstoff darstellt. Innerhalb
der von der Formel I' beschriebenen Gruppe von Verbindungen
sind folgende Untergruppen bevorzugt:

a) Die Verbindungen der Formel I', bei denen R Wasserstoff darstellt;

b) die Verbindungen der Formel I¹, bei denen R (Niedrig)-alkyl bedeutet;

c) die Verbindungen der Formel I¹, bei denen R Pivaloyloxymethyl , Acetoxymethyl , Methoxymethyl , Phthalidyl, ! 1-Glyceryl oder Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl
bedeutet;

d) die Verbindungen der Formel I¹, bei denen R Wasser- ί stoff darstellt und R für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl , j

/- ι

' (Niedrig)alkenyl , Hydroxy, (Niedrig)alkoxy , R-COO-,
worin R (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig )alkoxyäthyl , Formylmethyl , Phenyl, Benzyl, C^-Cg- | Cycloalkyl oder C₃-C₆-CyCloalkyl-C₁-C₂-alkyl steht; ι

e) die Verbindungen der Formel I', bei denen die Substi- ;

3 4
tuenten R und R in den Ringstellungen 9 bzw. 10 ste-

2 3 4

hen und R , R und R die vorstehend unter (d) definierten Bedeutungen besitzen; und :

f) die Verbindungen der Formel I', bei denen die Substi- i

3 4 Ί tuenten R und R in den Ringstellungen 9 bzw. 10 ste- i

hen, R¹ Wasserstoff bedeutet, R² Wasserstoff, Äthyl, ;

3 4 ' Hydroxy, Allyl oder n-Propyl bedeutet, R und R unab- j hängig jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und
R für Wasserstoff oder Äthyl steht.

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Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe ist die der folgenden allgemeinen Formel I"

1 ρ r> λ c
worin die Substituenten R₅ R₃ R , R und R die oben im

Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I definierten ; Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch verträglichen ' kationischen Salze dieser Verbindungen, wenn R Wasserstoff | bedeutet. Von der durch die Formel I" beschriebenen Verbindungsgruppe sind folgende Untergruppen bevorzugt:

a) Die Verbindungen der Formel I", bei denen R Wasser- ,

stoff bedeutet;

b) die Verbindungen der Formel I"·, bei denen R (Niedrig)- j alkyl bedeutet; I

c) die Verbindungen der Formel I", bei denen R Pivaloyloxymethyl , Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Phthalidyl ,
1-Glyceryl oder Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl
bedeutet;

!
d) die Verbindungen der Formel I", bei denen R Wasserstoff

2
bedeutet und R Wasserstoff, (Niedrig)alkyl , (Niedrig)-

0098U/OS35

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alkenyl, Hydroxy, (Ni edn'g ) al koxy , R -COO-, wobei R⁶ (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig)alkoxyäthyl, Formylmethyl, Phenyl, Benzyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder Co-C_fi-Cycloalkyl-Ci-Co-alkyl bedeutet;

e) die Verbindungen der Formel .1", bei denen die Substi-

3 4
tuenten R und R an den Ringstellungen 9 bzw. 10 stehen

2 3 4
und R , R und R die vorstehend unter (d) definierten

Bedeutungen besitzen; und

f) die Verbindungen der Formel I", bei denen die Substi-

3 4
tuenten R und R sich in den Ringstellungen 9 bzw.

1 2

befinden, R Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff,

Äthyl, Allyl, Formylmethyl oder Dimethoxyäthyl bedeutet

3 4
R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,

Methoxy, Hydroxy oder Isobutyryloxy bedeuten und R' Wasserstoff oder Äthyl steht.

f ü r

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige der folgenden allgemeinen Formel I"'

TtIl

9Q98U/om

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12 3 4

worin die Substituenten R₅R₅R und R die oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I definierten Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze dieser Verbindungen. In der von der Formel I"' beschriebenen Verbindungsgruppe sind folgende Untergruppen bevorzugt:

a) Die Verbindungen der Formel I¹'', bei denen R Was ser-

2
stoff bedeutet und R Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl , Hydroxy, (Niedrig)alkoxy , R-COO-, worin R (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig)-alkoxyäthy1 , Formylmethyl , Phenyl, Benzyl, Cr-Cr-Cycloalkyl oder C₃-Cg-Cycloalkyl-Cj-Cg-alkyl bedeutet;

b) die Verbindungen der Formel I¹¹', bei denen die Substi-

tuenten R und R sich in den Ringstellungen 9 bzw. 10

2 3 4

befinden und R , 'R und R die vorstehend unter a) definierten Bedeutungen besitzen; und

c) die Verbindungen der Formel I'¹', bei denen die Substi-

tuenten R und R sich in den Ringstellungen 9 bzw. 10

1 2

befinden. R Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, Äthyl,

3 4 Hydroxy, Allyl oder n-Propyl bedeutet und R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.

Bevorzugt sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel

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R'

I I t I

1 ? 3 4 worin die Substituenten R , R , R und R die oben im Zusammen- ; hang mit Verbindung I definierten Bedeutungen besitzen, sowie · die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze dieser Ver- j bindungen. In der von der Formel I¹¹¹¹ umfaßten Verbindungsgruppe sind die folgenden Untergruppen bevorzugt:

a) Die Verbindungen der Formel I¹''¹, worin R Wasserstoff

2 !

bedeutet und R Wasserstoff, ( Ni edri g ) al kyl , ( Ni edri g ) al ke;-

nyl , Hydroxy, (Niedrig )alkoxy , R⁶-C00-, worin R⁶ (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedrig)alkoxyäthyl , Formylmethyl , Phenyl, Benzyl, C₅-C₅-CyCloalkyl oder C₃-C₆-Cy cloal kyl -C^-C^-al kyl bedeutet;

b) die Verbindungen der Formel I¹¹¹¹, bei denen die Substituenten R und R sich in den Ringstellungen 9 bzw. 10

2 3 4 befinden und die Reste R , R und R die oben unter (a) definierten Bedeutungen besitzen; und

c) Die Verbindungen der Formel I¹'¹', bei denen die Substi-

3 4
tuenten R und R sich in den Ringstellungen 9 bzw. 10

1 2

befinden, R Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, Äthyl Allyl, Formylmethyl oder Dimethoxyäthyl darstellt und

3 4
R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder Isobutyryloxy bedeuten.

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Die erf i ndungsgem'äßen Verbindungen können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: Falls nichts anderes angegeben ist,

' 1 5

haben die Substituenten R bis R , wenn bei der Beschreibung

des Verfahrens auf diese Reste Bezug genommen wird, die gleichen Bedeutungen, wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert.

5

Verbindungen der Formel I, bei denen A für -CO₉R steht, worin

\ R (Niedrig)alkyl bedeutet, können durch Kondensation einer

entsprechenden 1-Aminoisochinolin- oder 1-Amino-3 ,4-dihydro- ,

' isochinolin-Ausgangsverbindung der Formel II: i

mit dem passenden Di(niedrig)alkyl-äthoxymethylenmalonat der

Formel

C₂H₅OCH=C(CO₂-(niedrig)alkyl)₂
III

in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs-j· mittels hergestellt werden. Die Kondensation erfolgt Vorzugs- i weise durch Erhitzen eines stöchiometrischen Gemisches der j Reaktionsteilnehmer II und III. !

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Wenn man ein l-Amino-3 ,4-dihydroisochinolin-Ausgangsmaterial verwendet, führt die Kondensationsreaktion direkt zu den gewünschten 6 ,7-Dihydro-4H-pyrimi do/"2 , l-a7i so chi nol in es tern der Formel I. Die Reaktionstemperatur ist· in diesem Falle nicht kritisch und· die Kondensation kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, die Reaktionsteilnehmer auf etwa 100⁰C zu erhitzen, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Man kann ein inertes organisches Lösungsmittel (z.B. Toluol, Benzol oder Acetonitril) oder Gemische derartiger Lösungsmittel verwenden oder alternativ die Reaktionsteilnehmer selbst unverdünnt vermischen.

Wenn ein 1-Aminoisochinolin-Ausgangsmaterial verwendet wird, führt man die Umsetzung unter Erhitzen, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb etwa 8O⁰C, durch. Man kann ein inertes organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der höher als die Reaktionstemperatur liegt, verwenden (z.B. einen Alkohol oder einen Kohlenwasserstoff) oder die Reaktionsteilnehmer können unverdünnt, alleine erhitzt werden. Bei der Kondensation eines 1-Aminoisochino 1ines erhält man ein Zwischenprodukt der Formel IV:

KN CO₂-(Ni edriq) alkyl CH=C

C0₂-(Niedrig)alkyl

IV

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Das Zwischenprodukt IV wird dann thermisch cyclisiert bei [ erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 200 bis 260⁰C) in einem hochsiedenden inerten
organischen Lösungsmittel, wie Di phenyläther, Mineralöl
"Dowtherm A" (Warenzeichen für ein Gemisch aus 26,5 % Diphenyl und 73,5 % Di phenyläther) , .Perhydronaphthalen, Diäthylbenzol , Essigsäureanhydrid, das Schwefelsäure enthält, oder
andere hoch siedende Kohlenwasserstoffe, wobei man die gewünschten Ester der Formel I erhält. Die Kondensation und
Cyclisation kann in einer einzigen Operation, ohne Isolierung
des Zwischenproduktes IV, durchgeführt werden, indem man eine ι genügend hohe Reaktionstemperatur, z.B. 200 bis 26O⁰C, an- i wendet. Alternativ und vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung ! zweistufig durchgeführt, wobei man das Zwischenprodukt IV iso- i liert und reinigt bevor man es cyclisiert. I

ι Unter Anwendung der oben beschriebenen Kondensationsreaktionen ' können die gewünschten (Niedrig)alkylester der Formel I direkt j durch Wahl des passenden Dialkyläthoxymethylenmalonat-Ausgangs-| materiales hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man je- j doch das Diäthyl-äthoxymethylenmalonat für die Herstellung ! des entsprechenden Äthylesters, der dann in an sich bekannter j Weise in andere gewünschte (Niedrig)alkylester oder in den
Pivaloyloxymethyl- , Acetoxymethyl-, Methoxymethyl- , Phthali- i

dyl-, 1-Glyceryl- oder Dialkylaminoalkylester überführt wird. : Verbindungen der Formel I, bei denen A für -CO^H steht, können ; aus den entsprechenden (Niedrig)alkylestern entweder durch ! saure (z.B. HCl) oder basische (z.B. NaOH, KOH) Hydrolyse
hergestellt werden. Die saure Hydrolyse, die am bevorzugtesten ' mit einem Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Chlor- : wasserstoffsäure durchgeführt wird, ist bevorzugt, wenn die ^! 6,7-Doppel bindung vorliegt, da bessere Ausbeuten der freien
Säuren erhalten v/erden. Die freie Säure der Formel I kann dann
gewünschtenfalls in die pharmazeutisch verträglichen kationi-

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sehen Salze durch Umsetzung mit der passenden Base in einem geeigneten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise überführt werden, oder sie kann in an sich bekannter Weise zu den gewünschten leicht spaltbaren Estern verestert werden.

Die 6 ,7-Di hydropyrimi do/"2 ,1-a/i sochi nol i ne der Formel I"

bei denen R (Niedrig)alkyl bedeutet, können auch durch Reduk- j tion, z.B. durch katalytische Hydrierung der entsprechenden ; ungesättigten (Niedrig)alkylester der Formel I' .

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hergestellt werden. ;

1 4 Um Verbindungen der Formel I" zu gewinnen, die R bis R -Substi tuenten besitzen, welche mit denjenigen des Ausgangsmaterial es I¹ identisch sind,' ist es natürlich erforderlich, solche Substituentengruppen R bis R von den Verbindungen der Formel I¹ auszunehmen, die leicht reduzierbar sind, z.B. ; (Niedrig)alkenyl , (Niedrig)alkiny1 , Formylmethyl und eventuell Halogen. Die katalytisehe Hydrierung kann mit Hilfe von Pal 1adium-auf-Kohle-Katalysator und Essigsäure als Lösungs-

mittel durchgeführt werden. Die Ester der Formel I" können

dann, wie oben beschrieben, in die entsprechenden freien :

Säuren oder in pharmazeutisch verträgliche kationische Salze i

oder leicht spaltbare Ester der freien Säuren überführt wer- j

den. . j

Die ungesättigten Pyrimi do/2 , l-a7i sochinol i n-(niedrig )al kyl - '' ester der Formel I (Formel I' oben) können auch durch Dehydrierung der entsprechenden gesättigten 6 ,7-Dihydropyrimido/'Zjl-aJisochinolinester der Formel I" hergestellt werden. Die Dehydrierung kann durch Erhitzen der Ester I" mit einem Dehydrierungsmittel, wie Schwefel, Selen, Selendioxyd, Chloranil (Tetrachlorbenzochinon), o-Chloranil, 2 ,3-DiChIOr-S,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), Pyridiniumhydrobromid , Cerammoniumnitrat (CAN) oder, vorzugsweise Pailadium-auf-Kohle in Anwesenheit von p-Cymol, erreicht werden.

Ungesättigte Pyrimido/2,l-ajisochinolin-carbonsäuren der Formel Ia'

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R- O

T ι

■ "e.

können auch hergestellt werden, indem man das Zwischenprodukt
der Formel VI

CO₂C₂H₅

VI

einer sauren Hydrolyse unterwirft. Die Natur der bei der
Hydrolyse verwendeten Säure ist nicht entscheidend. Gute Er- ι gebnisse wurden mit einem Gemisch aus Essigsäure und konzentrier ter Chlorwasserstoffsäure erzielt. Im Anschluß an die Hydrolyse: können die Verbindungen der Formel Ia¹ gewünschtenfal 1s in ! pharmazeutisch verträgliche kationische Salze oder leicht
spaltbare Ester überführt werden.

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Die Verbindungen der Formel I, bei denen A für Tetrazol-5-yl steht, können nach folgenden Verfahren hergestellt v/erden:

Ungesättigte Pyrimi do/"2 ₅l-a.7i sochi nol intetrazol e der Formel Γ "

Π I I

können glatt auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Man kondensiert das geeignete 1-Aminoisochinolin-Ausgangsmaterial der Formel.II'

II

mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels (z.B. Toluol) und erhält ein Acrylat-Zwischenprodukt der

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Formel V

=N \C(~) C H ^/^2^2 5

und

b) man setzt das Zwischenprodukt V mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zu dem Tetrazol I¹¹¹ um.

Der Kondensationsschritt (a) des obigen Verfahrens kann durch Umsetzung etwa äquimolarer Mengen der Reaktionsteil nehmer II' und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat erreicht werden. Die Umsetzungstemperaturen können relativ frei gewählt werden, z.B. von Temperaturen unterhalb Raumtemperatur (z.B. ungefähr O C) bis zu erhöhten Temperaturen (z.B. 10O⁰C oder mehr). Die Stufe (a) liefert eine Mischung aus dem gewünschten Acrylat-Zwisehen produkt V und einem cyclisierten Iminoester der Formel VI

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VI

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der - wie oben beschrieben - als Zwischenprodukt bei der Herstellung der ungesättigten Pyrimi do/"2 ,l-aji sochinol in-3-carbon- : säuren der Formel Ia¹ verwendet werden kann. Es hat sich auch gezeigt, daß die Verbindungen der Formel VI eine bedeutende anti al 1ergisehe Wirksamkeit besitzen, was z.B. die an der Ratte gewonnenen PCA-Screeningdaten in Tabelle II, unten für ; Sthyl-4-imino-4H-pyrimido/'2,l-a7isochinolin-3-carboxylat zeigen; Das-Verhältnis von Acrylat V zu Iminoester VI kann dadurch ] maximiert werden, daß man die Kondensation (a) bei niedrigeren ; Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur ; und etwa O⁰C durchführt. \

Das Zwischenprodukt V wird gemäß der Stufe (b) des Verfahrens mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zu dem gewünschten Tetrazo! -Endprodukt umgesetzt. Man verwendet etwa äquimolare Mengen Reaktionsteilnehmer und das Aluminiumazid kann ohne weiteres in situ durch Umsetzung von Natriumazid und Aluminiumchlorid in molaren Proportionen von etwa 3:1, hergestellt werden. Obwohl die Umsetzungstemperatur in Stufe (b) nicht entscheidend ist, wurden vorteilhafte Ergebnisse bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erzielt. Das Tetrazol I¹¹¹ kann ohne weiteres aus dem Reaktionsmedium durch Zugabe einer ausreichenden Menge Wasser und anschließendes Ansäuern, zwecks Ausfällung, gewonnen werden. Das auf diese Weise und mit Hilfe der folgenden Verfahren gewonnene Tetrazol kann gewünschtenfal1s in ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz überführt werden

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfah- j rens betrifft die Umsetzungsstufe (b) zur Herstellung von j Tetrazol I¹¹' aus dem Acrylat-Zwischenprodukt V. * j

Tetrazole der Formel I¹¹¹ können auch durch Umsetzung eines j Nitri1-Zwischenproduktes der Formel VII¹ j

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VII'

mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran hergestellt werden. Man verwendet etwa äquimolare Mengen Reaktionsteilnehmer und das Aluminiumazid wird vorzugsweise in situ aus Natriumazid und ' Aluminiumchl ori d gebildet, wie oben für das Acrylat V —^. Tetra-, zol-Verfahren beschrieben. Die Reaktionstemperaturen und die Tetrazol-Gewinnungsmaßnahmen entsprechen den für das Acrylat- ^: Umwandlungsverfahren beschriebenen. '

Gesättigte 6,7-Dihydropyrimido/2,l-a7isochinolintetrazole der Formel I""

t I I

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können durch Umsetzung eines Nitri1-Zwischenproduktes der Formel VII

V -L-L

mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran oder mit einem Azidsalz ausgewählt unter Ammoniumazid, substituierten Ammoniumaziden, Natriumazid und Lithiumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Das Nitril VII und das Azidsalz werden vorzugsweise in ungefähr äquimolaren Mengen angewendet. Die allgemeine Umwandlung von Nitrilen in Tetrazole wurde von W.G. Finnegan, et al. in J. Am. Chem. Soc, ΣΜ), 3908 (1958) beschrieben. Beispiele für geeignete Azidsalze für dieses Verfahren werden von Finnegan in der vorerwähnten Literatur stelle beschrieben, dazu gehören Azide,YNaNg, LiN^, NhUNg, (n-C₄H_g)₂NH₂N₃, C₅H₅NH₃N₃ und (CH₃)₄NN₃. Das Azidsalz kann entweder direkt zugegeben werden oder in situ erzeugt werden, z.B. durch zweifache Umsetzung von Natriumazid und einem passenden Chloridsalz, wie LiCl, AlCl₃₅ NH₄Cl₅ (CH₃J₄NCl etc. Obgleich die Kondensationsreaktion in einem weiten Temperaturbereich abläuft, wendet man vorzugsweise erhöhte Temperaturen an, z.B. Temperaturen von etwa 100⁰C bis zu Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems, um die■Reaktionszeit zu minimieren. Als inertes organisches Lösungsmittel kann man im allgemeinen irgendein Lösungsmittel verwenden, das gutes Lösungsvermögen für das Azidsalz besitzt und das chemisch

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inert ist. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid , Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Es hat sich gezeigt, daß die Kondensat!ons reaktion im allgemeinen sauer katalysiert werden kann und die Ausbeuten werden daher durch Zugabe von Reagentien, wie Stickstoffwasserstoffsäure, Amin-hydroazide und Lewis-Säuren, wie BF₃, zum Natriumazid verbessert. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Tetrazo! aus der Reaktionsmischung gewonnen v/erden, indem man das Lösungsmittel entfernt, den Rückstand mit Wasser verdünnt und dann das Gemisch ansäuert, wobei man das gewünschte Produkt der Formel I¹¹¹¹ erhält.

Die Nitri1-Ausgangsmaterialien der Formel VII und VII' können zweckmäßig aus den 6,7-Dihydropyrimido/2 ,l-ajisochinolinestern der Formel I" auf dem im nachfolgenden Reaktionsschema angedeuteten Weg hergestellt werden.

kyl

flüssiges NH₃

geschlossenes Gefäß,
Damnfbad

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De hydrierung η ittel , z.B. POCI,

VIII

C=II Dehydri erung , z.B. Fd(C)₃ p-Cymol

VII

R-

VII¹

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Amide der Formel VIII können durch Behandlung der Ester der Formel I" mit flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Lösung von Ammoniak in einem (Niedrig)alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, die gegebenenfalls Natriummethylat als Katalysator enthält, gewonnen werden. Die Umsetzung wird zweckdienlich in einem geschlossenen Gefäß bei Dampfbadtemperaturen durchgeführt.

Die Amid-Zwischenprodukte können in die Nitrile der Formel VII überführt werden, indem man ein Dehydrierungsmittel, v/i e Phosphorpentoxyd, Thionyl chiorid, p-Toluolsulfonylchlorid:Pyridin oder Phosphoroxychlorid, letzteres ist das bevorzugteste Dehydrierungsmittel, einwirken läßt. Die Dehydrierung erfolgt ι bei erhöhten Temperaturen, am bevorzugtesten unter Rückflußbedingungen, i

Das Nitril VII kann durch Dehydrierung bei erhöhten Tempera- ■ türen mit einem Dehydrierungsmittel, wie oben für die Umwand- ' lung der Verbindungen der Formel I" in die Verbindungen der ι

Formel I¹ beschrieben, in das entsprechende ungesättigte Nitril VII' umgewandelt werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist das Erhitzen des Nitrils VII mit Pal 1adium-auf-Kohle in An- | Wesenheit von p-Cymol. Wie oben beschrieben kann das Nitril J VII¹ als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Tetrazole I¹¹¹ verwendet werden. I

Die auf einem der oben beschriebenen Wege hergestellten Verbindungen der Formel I können gewünschtenfal 1s in an sich be- j kannter Weise weiter umgesetzt werden, um einen oder mehrere ,

10-34
der Substituenten R , R , R oder R in andere Substituenten, _] gruppen, die unter die Formel I fallen, umgewandelt werden. j So kann man z.B. ein (Niedrig)alkoxy-substituiertes Produkt einer sauren Hydrolyse (z.B. mit HCl oder HCl-HOAc) unterwerfen, um so das entsprechende Hydroxy-substituierte Produkt j

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zu erhalten. Dieses Produkt kann dann wiederum alkyliert werden, z.B. mit einem Alkylhaiogenid in Anwesenheit einer Base, wobei man ein (Niedrig)alkoxy-substituiertes Produkt erhält, vorzugsweise ein solches, das einen (Niedrig)alkoxy-Substituenten besitzt, der von demjenigen des Ausgangsproduktes verschieden ist. Die Acylierung eines Hydroxy-substituierten Produktes mit dem passenden Benzoylhalogenid oder (Niedrig)-alkanoylhaiogenid ergibt die entsprechende Benzoyl- oder (Niedrig)alkanoyloxy-substituierte Verbindung. Ozonolyse des Al IyI-substituierten Produktes ergibt die Formylmethyl-substituierte Verbindung, die wiederum zum Hydroxyäthyl-substituierten Produkt reduziert werden kann. Die Allyl-substituierte Verbindung kann auch zum entsprechenden Hydroxypropyl-Produkt hydratisiert werden. Verbindungen mit einem Di alkoxyäthyl-Substituenten können durch Behandlung der entsprechenden Formylmethyl-substituierten Verbindung mit einem passenden (Niedrig)alkanol hergestellt werden, z.B. erhält man mit Methanol den Dimethoxyäthyl-Substituenten, mit Äthanol erhält man den Diäthoxyäthyl-Substituenten etc.

Die Ausgangsmaterialien 1-Aminoisochinolin und l-Amino-3,4-dihydroisochinolin, die in den obigen Verfahren verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt. Ein Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3,4-dihydro-isochinolinen wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

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He:-:an, TK?

oder, für

R² = K

-2

2.C₂K-OCOCl, Δ

CH,OSO„F

1. NH_x, C₀K₁-CH, Δ

2. NaOE

Z = EF₁P od. 3O₅

R = C^K- cd. CH

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Die Alkylierung der Phenylacetonitri1e 1 kann mit Hilfe verschiedener üblicher Basen, wie Natriumamid oder Natriumhydrid,
durchgeführt werden. Man erhält jedoch nahezu quantitative
Ausbeuten, wenn man das Lithiumsalz von N-Isopropylcyclohexylamin verwendet. Die Reduktion der Phenylacetonitri1e (1 oder 2) zu den Phenäthylaminen 4 und die Bildung der Isothiocyanate 3
aus den letzteren sind bekannte Umsetzungen. Die Cyclisierung
der Isothiocyanate 3 zu den Isochinoliniumsalzen 5 findet unter sehr milden Bedingungen statt, die es gestatten, eine große
Vielfalt von Substituenten in den Isochinolinkern einzuführen.
Diese allgemeine Methode ist in J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, JU 33 (1976) beschrieben. Umsetzung der Isochinoliniumsalze 5
in einer Stahlbombe bei etwa 100⁰C mit Äthanol, das mit ■ Ammoniak gesättigt worden ist, ergibt entweder das Fluorborat- ■ salz oder das Fluorsulfonatsalζ 6. Bei Behandlung der Salze ι mit Natriumhydroxyd werden die freien Basen 6 in Freiheit gesetzt. '

Die 1-Aminoisochinolin-Ausgangsmaterialien können aus den ent- ^: sprechenden 1-Amino-3,4-dihydroisochinolinen durch Dehydrie- \ rung, z.B. durch Behandlung mit Pal 1adium-auf-Kohle in siedendem p-Cymol , hergestellt werden. ι

j Die Anwendung der Chichibabin-Reaktion (J. Russ. Phys. Chem. j

Soc, 510, 543 (1920) und US-Patent 3 847 919) auf die erfor- ' derlichen Isochinoline stellt ein weiterer Weg zu den 1-Amino-i isochinolinen dar. Pesson und Richer /französisches Patent
3589M und Compt. rend., Ser. C, 262. (24), 1719 (1966)7 be- ι schreiben die Herstellung von 1-Aminoisochinolinen durch j Reduktion der entsprechenden 1-Hydrazinoverbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die j Hemmung oder Verhütung des Auftretens von Symptomen einer j allergischen Reaktion, wie allergischem Bronchialasthma oder

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allergischer Rhinitis bei Säugetieren, die zu derartigen Reaktionen neigen. Zu diesem Zweck werden den Säugetieren prophylaktisch wirksame Dosen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen kationischen Salzes dieser Verbindungen verabreicht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch pharmazeutische Mittel mit anti al 1ergischer Wirkung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz dieser Verbindungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemische mit anderen therapeuti-¹ sehen Mitteln verabreicht werden. Sie können auch alleine verabreicht werden, man verwendet sie jedoch im allgemeinen ^: in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Zu Beispielen für derartige Mittel gehören Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosol sprays , wäßrige oder ölige Suspensionen, Salben, Sirups, Elixiere und wäßrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können aber auch durch Inhalation, Injektion, Instillation oder durch Implantation, um eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung aus einem festen Träger-Reservoir, verabreicht werden.

I Die Natur des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen!

Trägers oder Verdünnungsmittels richtet sich natürlich nach dem gewünschten Verabreichungsweg. Zum Beispiel können orale Präparate in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und

sie können übliche Verdünnungsmittel, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Fül1 stoffe , (ζ.Β. Laktose, Zucker, Maisstärke, Calcium- ι phosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesium- ;

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stearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Silika), den Zerfall ι fördernde Mittel (z.B. Stärke) oder Benetzungsmittel (z.B. Natrium!aurylsulfat) enthalten. Orale Flüssigpräparate können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups-, Elixiers, etc. vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für eine Rekonstitution vor dem Gebrauch mit Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel : dargeboten werden. Solche Flüssigpräparate können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Topische Präparate können in Form von Salben, sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Salben, in Form von Lotionen, die wäßriger oder nichtwäßriger Natur sein können oder den Charakter einer Emulsion j haben oder als Cremes vorliegen. Zu den für die Herstellung j derartiger Formulierungen geeigneten pharmazeutischen Trägern i gehören z.B. Wasser, Öle, Fette, Polyester, Polyole und dergleichen. Für die parenterale Verabreichung, Inhalation oder Instillation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln verwendet werden, z.B. als Aerosolspray für Inhalation, als wäßrige Lösung für die intravenöse Injektion oder Instillation oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion. Die Verbindungen können auch mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen verabreicht werden, die es ermöglichen, daß die Wirkstoffe in Form trockener Pulver in direkten Kontakt mit den Lungen kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel können allergischen Humanpatienten in Form von einzelnen oralen Dosen mit ungefähr 0,5 bis 500 mg Wirkstoff und in Form von mehrfachen oralen Dosen, die insgesamt bis zu etwa 1000 mg pro Tag Wirkstoff ergeben, verabreicht werden. Bei der Verabreichung durch Inhalation oder Instillation" können im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht werden, z.B. Dosen in der Größenordnung von etwa 0,1 der normalen oralen Dosis einer

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bestimmten Verbindung. Diese Werte sind natürlich nur bei spiel-; hafte Werte und der Arzt wird natürlich die letzte Entscheidung über die geeignetste Dosis für einen bestimmten Patienten auf ! der Basis von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und zu verabreichendes spezielles Mittel-, haben.

Die unten beschriebenen in vivo-Tiermodel1studien zeigen, daß , die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I äußerst wirksame antiallergische Mittel darstellen.

Biologische Wirksamkeitsdaten

Der Ratten-Screening-Test, bei dem eine durch Reagine verursachte passive Haut-Anaphylaxie (PCA) getestet wird, und der dazu benutzt wird, die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewerten, wird allgemein als eines der besten Tiermodelle ange- ' sehen, um Voraussagen über die anti allergisehe Wirksamkeit von Testverbindungen beim Menschen zu machen. Kurz gesagt be- ι steht diese Methode darin, Hautstellen der Testtiere mit : Reagin-Antikörpern passiv zu sensibi1isieren , dann wird nach ! 24 Stunden die Testverbindung verabreicht und der Antigen-Immunitätstest durchgeführt. Die allergische Reaktion wird mit Hilfe von Evan's Blue-Farbstoff gemessen und bewertet an- ί hand des Fleck-Durchmessers an der Injektionsstelle. Die Einzelheiten dieses Testes sind folgende: '

Materialien: ι

Ovalbumin (5mal kristallisiert),
Di ηitrobenzolsulfonsäure, Na -Salz
Bordetella pertussis Vaccin - Phase I
10 bis 20 χ 10 abgetötete Organismen/ml Aluminiumhydroxydgel - 10 mg/ml
Kaii umcarbonat

Männliche Sprague-Dawley-Ratten - 200 g Weibliche Sprague-Dawley-Ratten - 100 g

iQi'8H/08

Tris-gepufferte Salzlösung (TBS) - 0,02 Mol 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiöl (Tris), 0,15 Mol NaCl, pH 8,2.

Antigen-Zubereitung - DNP-d EA

Ein substituiertes Ovalbumin-Antigen wird sowohl als Immunogen als auch als Immunitätstest-Antigen verwendet. Das Antigen wird wie folgt hergestellt: 500 mg Ovalbumin (EA) und 500 mg ^CO₃ werden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. 500 (fünfhundert) mg Dinitrobenzolsulfonsäure, Na -Salz, (vorher aus heißem absolutem Äthanol umkristallisiert) werden dann langsam unter ständigem Rühren zugegeben. Man stellt das Reaktionsgemisch dann sofort ; ins Dunkle und rührt zwei Stunden lang weiter. Nach zwei Stun- ' den.gibt man das Gemisch in ein geeignetes Dialyserohr und _; dialysiert gegen destilliertes Wasser bei 5⁰C (fünf Wechsel { von jeweils 4 Liter). Nach der Dialyse wird das Produkt lyophi1isiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder j braungelben Behälter aufbewahrt. Das erhaltene Antigen liegt als hellgelbe, amorphe Festsubstanz vor, die in Wasser oder : Kochsalzlösung sehr gut löslich ist. Es wird als DNP-denaturiertes Ovalbumin (DNP-d EA) bezeichnet. '■

Immunisierungsmethode für die IgE-Erzeugunq

■ Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden für die Gewinnung von Reagin-reichen Antisera für das PCA-Modell ver-

wendet. Die Immunisierung erfolgt mit Hilfe einer Kombination j von DNP-d EA auf Al(OH)₃-GeI und B. pertussis Vaccin. Das j Immunogen DNP-d EA-GeI wird wie folgt hergestellt: Man löst soviel DNP-d EA in TBS, daß man eine Konzentration von 10 mg/ml ^: erhält. Dann gibt man langsam 1 ml dieser Lösung zu 10 ml Al(OH)₃-GeI (10 mg Feststoff/ml) unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur. Diese Mischung wird nochmals 30 Minuten lang weiter gerührt, um eine gleichmäßige Adsorption des Antigens an das Gel zu gewährleisten.

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Das erhaltene Präparat wird dann in Kombination mit B.pertussis-Vaccin-Phase I verwendet, um männliche S/D-Ratten wie folgt zu immunisieren; Jeder Ratte werden O₅I ml DNP-d EA-GeI als Suspension intramuskulär in jedes Hinterbein verabreicht (200 jjg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis). Nach diesen Injektionen

g werden 0,1 ml B. pertussis-Vaccin (10 bis 20 χ 10 Organismen) .

intraperitoneal verabreicht. Es empfiehlt sich bei diesem Ver- _: fahren mit einer leichten Ätheranästhesie zu arbeiten, um exakte intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen zu gewährleisten. 9 Tage nach der Immunisierung (jedoch nicht länger als 10) wird den Tieren durch Herzpunktur oder Kanülierung der Abdominal aorta unter Äther-· oder Pentobarbital anästhesie das gesamte Blut entnommen. Das gesamte gesammelte Blut läßt man verklumpen, das Serum wird abzentrifugiert und die einzel- ' nen Serumproben werden im gefrorenen Zustand gelagert bis j zur Prüfung auf den IgE-Gehalt. I

Auswahl der Serumproben mit hohem Titer '

Die einzelnen Serumproben sollten auf ihre Reagin-Antikörper- ₍ Konzentration hin untersucht und überprüft werden, bevor man j sie mit anderen Seren vereinigt, da nicht alle Ratten auf ■ die Immunisierungsverfahren mit einer Reaginerzeugung reagie- I ren. Für diesen Zweck verwendet man eine 1:50 Kochsalzverdünnung von Serum von jeder immunisierten Ratte. In den rasierten ] Rücken von zwei, kleinen weiblichen Empfängerratten, 100 bis ^; 120 g, injiziert man intradermal 0,05 ml der verdünnten Seren. _: An Empfängertieren können mehrere Serumproben gleichzeitig j getestet werden. Nach einer 24 txis 48-stündigen Latenz- ' Periode wird der Antigen-Immunitätstest durchgeführt, indem i man jeder Ratte 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %-igem Evan's Blue-i Farbstoff in Kochsalzlösung- intravenös verabreicht. Seren, die positive PCA-Reaktionen bei der 1:50-VerdUnnung, gemessen 20 bis 30 Minuten post-challenge, (nach dem Immunitätstest)zeigen, werden gesammelt, in kleine Aliquote verteilt und bei -7O⁰C ,

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oder tieferer Temperatur bis zur Verwendung aufbewahrt. Negative Seren können verworfen werden.

Der IgE-Titer der gesammelten -Antisera wird dann bestimmt. Zweifach-Reihenverdünnungen (1:5 bis 1:160) nicht erwärmter Sera und 1 Stunde lang auf 56⁰C erwärmter Sera werden in Salzlösung hergestellt und 0,05 ml jeder Verdünnung werden intradermal auf den Rücken von weiblichen Empfängerratten injiziert. Wenigstens 4 Tiere sollten jeweils sowohl für die erhitzten als auch die nicht erhitzten Serumtitrationen verwendet werden. Nach einer Latenzperiode von 24 Stunden wird jede Gruppe mit 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %-igem Evan's Blue-Farbstoff getestet. Die Reaktionen werden durch Spiegelung der Haut 20 bis 30 Minuten pcst-chal1 enge bewertet. Die Intensität (Blaufärbung) und der Fleck-Durchmesser sollten gemessen und aufgezeichnet werden. Der Titer (des "Pools") wird definiert als der reziproke Wert der größten Verdünnung des nicht erhitzten Serums, das eine meßbare PCA-Reaktion ergibt (^6 mm Durchmesser) bei wenigstens der Hälfte der Empfängertiere. Anti serum-Pools mit einem Titer von 50 oder größer sind für das PCA-Screening akzeptabel. Diese Pools werden steri1-gefi1tert und bei -70⁰C oder tieferen Temperaturen bis zur Verwendung aufbewahrt. Alternativ kann man kleine Aliquote lyophilisieren.

PCA-Screening-Verfahren

1. Man verwendet junge weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 90 bis 110 g. Die Ratten sollten vor der Verwendung wenigstens 5 Tage lang konditioniert (aklimatisiert) werden und mit Nahrung und Wasser ad libidum versorgt werden.

2. Passive Sensibilisierung

Zur Vorbereitung auf die passive Sensibilisierung werden die Testtiere auf jeder Seite des Rückens mit einer fein-

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284112!

zahnigen Schermaschine sorgfältig an bestimmten Stellen geschoren. Unter Verwendung einer 27 Gauge 5/8 Inch-Nadel an einer 1 ml Tuberkulin-Injektionsspritze werden intradermale Injektionen von Kochsalzverdünnungen des Antiserum-Pools verabreicht. Man verwendet vier Verdünnungen Antiserum (zwei auf jeder Seite). Die genauen Verdünnungen, die man verwendet, richten sich nach dem Titer des Pools. Wenn z.B. der Anti serum-Pool einen Titer von 50 hat, verwendet man Verdünnungen von 1:10, 1:20, 1:30 und 1:40; wenn der Pool-Titer 100 beträgt, würde man Verdünnungen von 1:20, 1:40, 1:60 und 1:80 verwenden. Die Anordnungsfölg< jeder Verdünnung sollte entweder im Uhrzeigersinn oder entgegen dem Uhrzeigersinn sein, um die Auswertung zu erleichtern. Die Latenzperiode sollte wenigstens 24 Stunden jedoch nicht (als 48 Stun.den betragen.

3. Verabreichungs-Standard des Arzneimittels und Unbekannte

Vier Tiere werden für jede Testverbindung verwendet. Dinatriumcromoglycat (DSCG), sölubi1isiert in Salzlösung, wird intravenös (i.v.) zum Zeitpunkt des Antigen-Immunitätstests (challenge) verabreicht. Die Testverbindungen werden in wäßrigem Natriumbicarbonat, falls möglich, solubilisiert. In Bicarbonat unlösliche Verbindungen werden in Tween/CMC suspendiert. Man verabreicht die Testverbindungen i.v. oder per os entweder 1 bis 5 oder 10 Minuten vor dem Antigen-Immunitätstest.

4. Antigen-Immunitätstest und Reaktionsbewertung

Die PCA-Reaktion wird durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5 %-igem Evan's Blue-Farbstoff in Salzlösung an jede Versuehsratte hervorgerufen. Die PCA-Reaktionen erfolgen maximal 20 bis 30 Minuten postchallenge. Die Reaktionen v/erden visuell auf Farbintensität bewertet und der mittlere Durchmesser der Flecken wird

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für jede Antiserumverdünnung an der entsprechenden Stelle gemessen. Beide Operationen sollten unter Spiegelung der Haut erfolgen. Zu Vergleichszwecken sollte die Zahl der unbehandelten Tiere in der Kontrol1 gruppe wenigstens 5 % und üblicherweise 10 % der Gesamtzahl der an einem Tag getesteten Tiere betragen.

Die festgestellte Inhibierung durch Arzneimittel ist angegeben als Prozentsatz der Herabsetzung des effektiven Antiserum-Titers bei behandelten Versus Kontrol1 gruppen.

Ergebni sse

Die Testergebnisse für eine repräsentative Zahl erfindungsgemäßer Verbindungen, verabreicht i.v. und p.o., sind in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammen mit den Daten für Dinatrium-cromoglycat (DSCG) wiedergegeben. Die Ergebnisse sind als IDr_Q-Werte angegeben, das ist die Verbindungsdosis, die die Reaktion zu 50 % inhibiert.

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- 46 Tabelle I

6,,7-Dihydropy_riinidor2a._{alisnChino1jnp} 2841126

Beispiel	DSCG	R2	H	Λ	A	Hat PCA Test	ng./kg.
Nr.			H	H	COgEt
		H	OMe	H	CO2H	ρ .o
β	H	CMe	H	COpEt	2	• 9
7	H	H	H	COpH	7
9	H	H	OMe	COpEt	^ 13	.6
HA	H	H	OMe	CO2H	2	.Si
ICA	H	H	OH	CO2H	/ν η \s	Λ8
113	H	H	-OCOCH(Me)2	CO2H		.2
19	H	H	H	CO2Et	^j ι	• 5
21	Et	H	H	CO2H		■ 13
103	Et	OMe	H	CHIi4		.043
HC	Et	OMe	OMe	CO2Et	O,	,10
23	H	OMe	OMe	CO2H	O.	37
IOC	H	OH	CMe ·	CHN4	^ O.	31
HD	H	H	OH	CO2H	~ O.	030
24	H	H ■	OMe	CO2Et	^ O.	077
20	-CH2CH=CHg	H	.QMe.	COpH	~ O.	31
IOD	-CHpCH=CHp	H	OMe	CO2Et	^ O .	077
HE	-CHgCHO		CMe	CO2Et	^ O.
22	-CHgCH(OMe)2				/v 20	3
22					~ 3.
■ ——.
El"		»30

i M/19 249 - 47 -

; SY-1530

In der obigen Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Et = C₂H₅; Me = CH₃; . CHN₄ = IH-Tetrazol-5-yl.

Im Falle von DSCG wurde die Verbindung zum Zeitpunkt des Immunitätstests dosiert. Die i.v. IDcg-Dosis an DSCG betrug 0,6 mg/kg.

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- 48 Tabelle II

2841121

Pyrimidor2,l~a]iscchinoline

Beispiel- Nr.	R2	R3	k	H	A	λξ.^ Pr i.v.	:a Test mg. Ag ρ .ο	■
	H	V	H	COpEt		»5
2, 3	H	H	H	CCpH		0.	33
3	K	H	H	CHN^		0.	Ck
12	K	CMe	H	COgEt		/υ 31
Io	H	OHe	CMe	COgH			5
13A	K	H	CMe	COgEt			9
l5	K	H	H	COgH			,0
133	Et	H	H	COgEt		r*J 5 ■	,0
17A	Et	K	H '	CCpH		nJ 0.	,048
25	Et	H	it	CHNj^	o.cos	0.	,04
5	CH	K	CMe	COgH		/u 1	.7
13C	, H	OMe	OMe	CO2Et'		Λ^ 2	• 63
173	K	OMe	OMe	COgH		rJ Q	.01
l4	-CKgCH=CH2	K	OMe CMe	COgEt		> 5	.0
17C 15	-CE2CH=CH2	H H	CMe	COgH COgEt		AJ 0	• 53
17D	-CK2CHgCH5	H	■	COgH		rJ 0	.071
DSCG				0.6	»30

rs 14 /

SY-1530

In der obigen Tabelle werden die folgenden Abkürzungen benutzt:

Et = C₂H₅; Me = CH₃; CHN₄ = lH-Tetrazol-5-yl.

Zusätzlich wurde die Verbindung Äthyl-4-iminoj 4H-pyrimido-/'2,l-a7isochinolin-3-carboxylat, hergestellt in Beispiel 3A unten, getestet, für sie wurde eine p.o. ID₅₀ von ca. 0,19 mg/kg gefunden.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Ausgangsmaterialien und Endprodukte der vorliegenden Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Schmelzpunkte und Siedepunkte sind nicht korrigiert. "Skellysolve B" ist das Warenzeichen von Skelly Oil Co. für eine Petrolätherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis 68⁰C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.

909314/0336

Herstellung der Ausgangsnaterialien

A. 1-Amino-3^-dihydroisochinoline

(a) Phenylacetonitrile (Struktur 2)

1. {+)-2-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-acetonitril

Man gibt 0,16 Mol 1,6 molares n-Butyl-lithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zu 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, das in einem CO -Aceton-Bad gekühlt wird. Anschließend gibt man nacheinander tropfenweise während 10 Minuten Lösungen von N-Isopropylcyclohexylamin (22,6 g, 0,160 Mol) und p-Methoxy-pheny!acetonitril (21,2 g, 0,144 Mol) in jeweils 10 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Mischung 10 Minuten in der Kälte und gibt dann tropfenweise während 10 Minuten 24,2 g (0,20 Mol) Allylbromid zu. Man rührt in der Kälte 15 Minuten weiter, anschließend rührt man 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und nacheinander mit 4 %-iger Chlorwasserstoffsäure (2 χ 100 ml), HO und Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet die ätherische Lösung über Na₅SO₄, engt ein und destilliert den Rückstand, wobei man 24,2 g, 39 %-ige Ausbeute, des Nitrils erhält, ι

Kp. 99-114° (0,1 mm). j

2. (+)-2-Phenylbutyronitril

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie unter A (a) 1, ergibt die Alkylierung von Phenylacetonitril mit Äthylbromid eine 98 %-ige Ausbeute der Titelverbindung, Kp. 110-116° bei 13 mm (Kp. in der Literatur: 124-126° bei 25 mm).

ΘΙ814/Ο

(b) Phenäthylamine.. (Struktur 4)

. (_+) -2-Allyl-2- (4-methoxyphenyl) äthylarain

Eine Lösung von 159,7 g (0,852 Mol) (+)r2-Allyl-2-j (4-methoxyphenyl)-acetonitril in 200 ml Diäthyläther

gibt man tropfenweise während 20 Minuten zu einer gerührten, langsam am Rückfluß gehaltenen Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH., 42,2 g, 1,11 Mol) in 800 ml Diäthyläther. Man erhitzt die Mischung weitere 1,25 Stunden am Rückfluß und kühlt dann in einem Eis-H„O Bad. Das überschüssige LiAlH wird durch die langsame tropfenweise Zugabe von H„O, bis die Gasentwicklung aufhörte, zersetzt, und es bildet sich ein granulatförmiger Niederschlag. Die Mischung wird , filtriert und der Filterkuchen wird gründlich mit

Diäthyläther gewaschen. Einengen des Filtrats ergibt das Titelprodukt, 146 g, 9 0 %-ige Ausbeute, in Form eines wolkigen öls.

Eine Probe dieses Öls wird destilliert, wobei man ein Produkt mit einem Kp. 78-84° (0,1 mm) erhält, welches

\ als das Hydrogen'-Fumarat-Salz gekennzeichnet wird; Fp 137-139° nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther.

Analyse C1	2H17N	0'C4H4O4	C	,52	H	88	N	56 %
			62	,05	6,	22	4,	50 %
berechnet:			62		7,		4,
gefunden:

109814/0838

2. 2- (4-Methoxypheny 1) -äthylamin und (_+) -2-Phenylbutylamin '

Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von '

(_+) -2-Allyl-2- (4-nethoxypheny 1) -äthylamin oben beschrieben ergibt die Reduktion von p-Methoxyphenylacetonitril und (_+) -2-Phenylbutyronitril mit Lithiumaluminiumhydrid 2-(4-Methoxypheny 1)-äthylamin [Ber. , 4_2, 4778 (1909)] bzw. (+_) -2-Phenylbutylamin [Compt. rend. , 184, 30 (1927)] :

(c) Arylalkyl-isothiocyanate (Struktur 3)

Ausgehend von den geeigneten Arylalkylaminen wendet man das von Gittos et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, _1_, 33 (1976)] beschriebene Verfahren an, um die folgenden ι Isothiocyanate herzustellen: 2-(4-Methoxypheny1)-äthylisothiocyanat (100 %-ige Ausbeute), Kp. 112-114° bei 0,1 mm (UK-Patent 1 141 586 beschreibt einen Kp. von ΐ 119-120° bei 0,5 mm); 2-(3-Methoxypheny1)-äthyl-isothio- j cyanat (89 %-ige Ausbeute), Kp. 135-140 ° bei 0,1 mm; j 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-isothiocyanat (52 %-ige I

ο 4 '

Ausbeute, Kp. 155-165 bei 0,4 mm (Literatur J.Chem. Soc,ι

Perkin Trans. 1, 1, 33 (1976) beschreibt Kp 138-140° ; bei 0,2 mm); (+_) -2-Phenylbutyl-isothiocyanat (97 %-ige Ausbeute), Kp. 85-98 ° bei 0,1 mm; und (+)-2-Ally1-2- ! · (4-methoxyphenyl)-äthyl-isothiocyanat (81 %-ige Ausbeute) j Kp. 136-144° bei 0,1 mm.

(d) 1-Äthylthio- und i-Methylthioisochinoliniamsalze^-'tStraktur ",

ι

' Es wurden die Verfahrensweisen von Gittos (US-PS 3 895 014) : 4 !

: und Gittos et al. angewandt, um die vorstehend genannten I Isothiocyanate in die nachstehend genannten Isochinoliniumsalze zu überführen: 1-Äthylthio-3,4-dihydro-6,7- j dimethoxyisochinoliniumfluorborat (79 %-ige Ausbeute), Fp. 175-177 ° aus Äthanol-Äther (Lit.⁴ Fp. 174-176°);

C	99	H	59	N	,56	S	,86
42,	41	. 4,	93	4	,53	20	,99
43,	4,	4	20

thio

3,4-Dihydro-7-methoxy-1-methylisochinolinium-fluorsulfonat (41 %-ige Ausbeute), Fp. 208-209.5° aus Acetonitril.

(Analyse C H„ NOS-HSO F:

berechnet:
gefunden:

thio 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-methyxisochinolinium-fluorsulfonat (100 % Rohausbeute), Fp. 106-119° aus Methylenchlorid-Äther; (+_) -4-Äthyl-3 , 4-dihydro-1 -methylthioisochinolinium-f luorsulfonat -und (_+) -4-Allyl-3 , 4-dihydro-7-methoxy-1-methylthioisochinolinium-fluorsulfonat wurden als gummiartige öle isoliert, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden.

(e) 1-Amino-3,4-dihydroisochinoline (Struktur 6)

Man gibt 10,0 g (0,0362 Mol) 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-methylthioisochinolinium-fluorsulfonat zu 100 ml Äthanol, gesättigt in Ammoniumhydroxyd, in einer Stahlbombe. Man erhitzt die gerührte Mischung 2 Stunden auf einem Dampfbad. Anschließend vereinigt man die Mischung mit Material aus ähnlichen Verfahrensgängen und dampft rasch zur Trockne ein. Den Rückstand teilt man zwischen 5n NaOH (300 ml) und Methylenchlorid auf. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Feststoff, den man nach Entfernen des Methylenchlorids erhält, wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 23 g (72 % Ausbeute) an 1-Amino-3,4-dihydro-7-methoxyisochinolin erhält, Fp. 114-117,5°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt eine Analysenprobe mit Fp. 117,5-119,5°.

809614/0838

M/19 249 . . - 54 -

Analyse

	C	16	H	86	N	90
berechnet:	68,	01	6,	81	in	83
gefunden:	68,	6,	15,

Die nachstehend aufgeführten 1-Amino-3,4-dihydroisochinoline werden auf ähnliche Weise hergestellt: 1 -Amino-3 , 4-dihydro^-6 , 7-dimethoxyisochinolin [Yakugaki Zasshi, 82, 352 (1962)] (105 % Rohausbeute, das Fluorboratsalz, umkristallisiert aus Äthanol hat einen Fp. 181-185 ); 1-Amino-3,4-dihydro-6-methoxyisochinolin (41 %-ige Ausbeute), Fp. 129-131° aus Äthylacetat.

(Analyse

	C	,16	H	,86	N	,90
berechnet:	68	,39	6	,01	15	,05
gefunden:	68	7	16

(_+) -1 -Amino-4-äthyl-3 , 4-dihydroisochinolin (102 % Rohausbeute an braunem Öl), identifierziert als das Honohydrogenfumaratsalz, Fp. 146-148° aus Wasser.

(Analyse C₁₁H₁-N₀-C-H-O.:

	C	,05	H	25	N	,65
berechnet:	62	,95	6,	12	9	,26
gefunden:	60	6,	9

und

(_+)-4-Allyl-1-amino-3,4-dihydro-7-methoxyisochinolin, ein braunes· Öl, das nach Isolieren und.'Regenerieren aus dem Monohydrogenfumaratsalz einen Fp. 174-176 aus Äthanol hat.

Analyse C₁₃H₁₆N₂O-C₄H₄O₄:

CHN

berechnet:	t	61,	43	6	S	,07	8,	43	%
gefunden:	60,	82	6	,15	7,	82	%).
) Θ 9 8 1 A	/083

B. 1-Aminoisochinoline

; 1. i-Amino-4-methoxyisochinolin

Reduktion von 1-Hydrazino-4-methoxyisochinolin CCompt. rend.-Ser. C, 262, (24), 1719 (1966)]⁸ mit

Wasserstoff und Raney Nickel in Äthanol nach dem

8

Verfahren von Pesson und Richter ergibt eine Ausbeute von 17 % der Titelverbindung, Fp, 112,5-114° nach Chromatographie auf Aluminiumoxyd mit Chloroform-Äthanol (20:1).

2, i-Amino-4-äthylisochinolin

Eine gerührte Mischung von 6,83 g (+)-i-Amino-4-äthyl-3,4-dihydro-isochiriolin und 1,5 g 10 %-igem Palladium auf Kohle in p-Cymol (SO ml) erhitzt man 4 Stunden: zum Rückfluß. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, wobei ein öl zurückbleibt, welches, wenn es nacheinander aus Skellysolve B und Cyclohexan kristallisiert wird 1,84 g (27 % Ausbeute) des Produkts ergibt, Fp. 84-85°.

Analyse C .H.J-:

	C	,71	H	02	N	,27 %	1
berechnet:	76	,37	7,	98	16	,15 %.	i I
gefunden:	76	6,	16	]

109814/0831

M/19 249 . - 56 -

Beispiel 1

Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat (über Zwischenprodukt IV)

A. Diäthyl-isochinolylaminomethylenmalonat

Eine gerührte Mischung von 20,0 g 1-Aminoisochinolin (0,139 Mol) und 3 0,0 g (0,139 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat erhitzt man 10 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre bei Ölbadtemperatur auf 105 . Verdünnt man die warme, kräftig gerührte Reaktionsmischung mit 150 ml Skellysolve B, so kristallisiert das Produkt und man erhält 41,8 g (92,7 % Ausbeute) mit einem Fp. 61-65°. ümkristallisation aus Methanol und Aktivkohlebehandlung ergibt 34,3 g blaßgelbe Kristalle mit einem Fp. 82-84°.

B. Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat

Eine gerührte Mischung von 32,0 g (0,0986 Mol) Diäthylisochinolylaminomethylenmalonat und 125 ml Diphenylether erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 235°. Die Feststoffe, Fp. 183-184°, j welche man nach Kühlen und Verdünnen mit Skellysolve B ' erhält, werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man lachsfarbene Kristalle erhält (22g, 83 % Ausbeute), Fp. 189-191°. Eine Analysenprobe, umkristallisiert aus Äthanol, hat einen Fp. 190-192°.

Analyse C H N₂O₃:

berechnet:
gefunden:

C	15	H	51	N	44 %
67,	87	4,	49	10,	68 %.
66,	4,	10,

B e i..s ρ i e 1

; 4-Oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure

(Basenhydrolyse des entsprechenden Esters)

Eine Miscbamg von 2,78 g (0,010 Mol) Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido-■ [2,1-a]isochinolin-3-carbqxylat, 15,0 ml 1,0 η NaOH, 40 ml ; H„O und 3 0 ml Äthanol wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. I Man filtriert die Mischung und säuert das gekühlte Filtrat I mit 15,0 ml 1,0n HCl an, wobei 2,36 g der rohen Säure ! ausfallen, Fp. 193-223°. Nach zweimaliger Umkristallisation

aus 2-Methoxyäthanol erhält man pfirsichfarbene Nadeln ^; mit einem Fp. 252-253,5°.

¹ Analyse C₁₃HgN₂O₃:

: CHN

berechnet: 65,00 3,36 11,66 %

gefunden: 64,83 3,38 11,78 %.

Beispiel

4-Oxo-4H-pyrimido f2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure {Alternativverfahren über Zwischenprodukt VI)

. A. Äthyl-4-imino-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat

: Eine Mischung von 14,4 g (0,10 Mol) 1-Aminoisochinolin und

^; 16,9 g (0,10 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat taucht

I man in ein ölbad von 105-110° und beläßt sie dort 10

j Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre. Während dieser

I Zeit schmilzt die Mischung, Äthanol wird freigesetzt und

I dann verfestigt sie sich wieder. Die Feststoffe werden

j aus Toluol umkristallisiert, wobei man 18g (67 % Ausbeute)

j an leuchtend gelben Kristallen von Äthyl-4-imino-4H-pyrimido-

90Θ814/083Ι

[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat erhält, Fp. 197-199°. ; Eine weitere Umkristallisation aus Toluol ergibt eine Analysenprobe, Fp. 199-201°.

Analyse ^c-]5^H-i3^N3°2

berechnet: gefunden:

B. 4-Oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 1,0 g Athyl-4-imino-4H-pyrimido[2,1-a]- ; isochinolin-3-carboxylat in 20 ml Essigsäure und 20 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure erhitzt man 35 Minuten

am Rückfluß. Man kühlt die Lösung und verdünnt mit H„O i

um 760 g der rohen Säure auszufällen, Fp. 219-231° j

(vor dem Erweichen). Umkristallisiertes Material (2-Methoxy- j

äthanol) hat einen Fp. von 249-252° und einen Mischschmelz- ·

C	40	H	90	' N	72
67,	53	• 4,	79	15,	96
67,	4,	15,

punkt von 252-255° mit Produkt aus Beispiel 2.

Beispiel

Äthyl-7-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat (über Zwischenprodukt IV)

A. Diäthyl-4-methoxyisochinolylaminomethylenmalonat

Eine Mischung von 297 mg (1,7 mMol) 1-Amino-4-methoxyisochinolin und 370 mg (1,7 mMol) Diäthyläthoxymethylenmalonat taucht man bei 110 in ein ölbad und beläßt sie dort 6 Minuten lang. Die Mischung schmilzt und verfestigt sich dann wieder. Das rohe Produkt mit einem Fp. 150-153° wird ohne weitere Reinigung verwendet.

j B. Äthyl-7-methoxy-4-QXO::4H-pyriinido [2,1-a] -isochinolin-3-carboxylat

Eine Mischung von 460 mg (1,33 mMol) Diäthyl-4-methoxyisochinolylaminomethylenmalonat und 4,6 ml Diphenyläther gibt man irr.ein ölbad von 210 , dessen Temperatur man 5 Minuten lang auf 260 erhöht..Verdünnt man die Lösung mit Skellysolve B so trennen sich 315 mg (79 % Ausbeute) des Produkts, Fp. 190-193°, ab. ümkristallisation aus Äthylacetat erhöht den Fp. auf 202-204°.

Beispiel 5

7-Hydroxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure (Säurehydrolyse des entsprechenden Esters)

Eine Suspension von 240 mg (0,83 mMol)Äthyl-7-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in einer Mischung aus 4 ml Essigsäure und 2 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft die Mischung rasch, zur Trockne ein, verdünnt mit Wasser, sammelt den ausgefällten Feststoff und kristallisiert aus Essigsäure unter Behandlung mit Aktivkohle um, wobei man strohfarbene ' Nadeln der Titelverbindung erhält, Fp. 273-276°.

Beispiel

Äthyl-6,7-Dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin- ι

3-carboxylat (katalytische Hyrierung des entsprechenden j

ungesättigten Esters) ι

Eine Mischung von 2,68 g (0,010 Mol) Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido- ; [2,1-a]isochinolin-S-carboxylat in 200 ml Essigsäure, welche 10 % Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) enthielt, schüttelt

909814/0838

man mit Wasserstoff bei .einem Ausgangsdruck von etwa 4 kg cm bis der errechnete Druckabfall erreicht ist (3,3 Stunden). Die Mischung wird abfiltriert und mittels Schnellverdampfung zur Trockne eingeengt, wobei ein Öl zurückbleibt, das nach Verdünnen mit Toluol und erneutem Einengen zur Trockne farbloses kristallines Material ergibt, Fp. 117-125°. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol erhöhen den Fp. auf 139-141°. Dieses Material wird mit Material ähnlicher Reinheit, welches aus der ersten äthanolischen Mutterlauge abgetrennt wurde, vereinigt, und man kristallisiert den Ansatz aus Cyclohexan um, wobei man eine Analysenprobe mit einem Fp. 138,5-140° erhält.

Analyse C

berechnet: gefunden:

Beispiel 7

6,7-Dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure (Basenhydrolyse des entsprechenden Esters)

Eine Mischung von 1,81 g (6,7 mMol) Äthyl-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in 25 ml 1,0n NaOH und 95 % Äthanol wird 20 Minuten am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wird gekühlt und mit 1,0n HCl (26 ml) angesäuert, um die Säure auszufällen, welche aus 2-Methoxyäthanol kristallisiert 1,02 g farblose Kristalle ergab (63 % Ausbeute), Fp. 215-217°. Eine weitere ümkristallisation aus 2-Methoxyäthanol ergibt ein Material mit einem Fp. 215,5-217°.

Analyse C H_1nN O

υ lu ζ j _{c H N}

berechnet: gefunden:

C	65	H	22	N	37
66,	32	5,	34	10,	48
66,	5,	10,

64,	46	4,	16	11	,57 %
64,	18	4,	22	11	,46 %.

öösru/öise

B e. i..s ρ i e 1

3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinol-4-on (über Zwischenprodukt V)

■. A. Äthyl-2-cyano-3-(isochinolylamino) acrylat

I

j Eine Mischung von 14,4 g (0,10 Mol) 1-Aminoisochinolin und 16,9 g (0,10 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat taucht man bei 105-110° in ein Ölbad und beläßt sie I dort 10 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre. Während \ dieser Zeit schmilzt die Mischung, Äthanol wird freige- ^! setzt und die Mischung verfestigt sich wieder. Der Festj stoff wird aus Toluol kristallisiert, wobei man 18 g ' (67 % Ausbeute) leuchtend gelber Kristalle von Äthyl-4-imino-

4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat erhält, ' Fp. 197-199°. Eine weitere Umkristallisation aus Toluol ergibt eine Analysenprobe mit einem Fp. 199-201°.

■ Die erste Toluol-Mutterlauge wird durch Sieden auf etwa i 150 ml eingeengt und dann mit 100 ml Skellysolve B verdünnt, i

[ Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat durch Schnellverdampfung zur Trockne ein, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt, der aus Methanol umkristallisiert 5,5 g Äthyl-2-cyano-3-(isochinolylamino)-acrylat ergibt,

ί Fp. 129-133°. Weitere 1,7 g dieses Materials (Gesamtaus-

! ο

; beute 27 %) Fp. 129-131 , erhält man durch Einengen der

ι Methanolmutterlaugen. Chromatographie dieser letztgenannten Ernte auf Kieselsäure (60 g) mit Chloroform und anschließende Umkristallisation aus Methanol ergibt die Analysenprobe mit einem Fp. 129-130°.

Analyse C₁₁-H₁-N-O,:

	C	40	H	N	,72
berechnet:	67,	10	4,90	15	,78
gefunden:	67,	5,01	15

909814/0831

ί . ί

B. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-a]isochinol-4-on

2,98 g (0,0224 Mol) Aluminiumchlorid gibt man vorsichtig zu 150 ml gerührtem, gekühltem (Eis-Wasser) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 4,36 g (0,0672 Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 0,5 Stunden zum Rückfluß, um die Bildung des Aluminiumazids zu vervollständigen.

·' Zu der gekühlten Mischung gibt man 4,93 g (0,0184 Mol) • Äthyl-2-cyano-3-(isochinolylamino)acrylat, erhitzt die sich : ergebende Mischung 20 Stunden zum Rückfluß, engt durch

Schnellverdampfung zur Trockne ein und verdünnt mit 200 ml Wasser. Die wässrige Mischung säuert man mit 20 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure an. Der Feststoff, Fp. 260-290 (Zers.) wird gesammelt und mit 150 ml warmer/Kn§Bi!f-H_?O gerührt. Man wäscht die Mischung mit Diäthyläther und entfernt das wasserunlösliche Material aus der wässrigen Schicht durch Abfiltrieren. Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure fällt : das Tetrazol aus, Fp. 304-308° (Zers.). ümkristallisation ί aus N,N-Dimethy!formamid ergibt braungelbe Nadeln, 1,1 g ί (22,6 % Ausbeute), Fp. 313-314° (Zers.).

Analyse C₁ ,H₀IM):

C	,09	H	05	N	,81
59	,70	3,	02	31	,41
58	3,	31

berechnet:
gefunden:

Beispiel 9

Äthyl-6,7-Dihydro-9-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinolin-3-carboxylat (unter Anwendung des Dialkyl-äthoxymcthylenmalonat-Verfahrens)

Man gibt 10,72 g (0,0496 Mol) Diathylathoxymethylenmalonat bei 25 zu einer gerührten Mischung von 8,75 g (0,0496 Mol)

&Q98Ü/Q83S

C	99	H	,37	N	,33
63,	66	5	,36	9	,16
63,	5	9

M/₁₉ "us" -" - « - ' 284112β"

j 1-Amino-3, 4-dihydro-.6-methoxyisochinolin in 330 ml Toluol.

Man rührt 10 Minuten weiter, wonach man die Temperatur der

j sich ergebenden gelben Lösung 10 Minuten lang auf Rückfluß-

ί temperatur erhöht. Man erhitzt die Lösung 5 Minuten am Rückfluß und kühlt dann ab, wobei man Äthyl-6,7-dihydro-9-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat erhält, Fp. 158-160°. Aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Äthylacetat und Äthanol ergeben weißliche, flockige Nadeln,

j 10,3 g (69 % Ausbeute), Fp. 173_r175°.

Analyse C₁,EL _fiN„0.:

berechnet:
j gefunden:

BeispieliO J

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 9 das ]

1-Amino-3,4-dihydro-6-nethoxy-isochinolin durch:

1-Amino-3,4-dihydro-7-methoxyisochinolin, i

(_+) -1-Amino-4-äthyl-3,4-dihydro-isochinolin, 1-Amino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin

(+)-4-Allyl-3,4-dihydro-7-methoxyisochinolin,

so erhält man die folgenden Ester:

A. Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinolin-3-carboxy lat .

(74 % Ausbeute, Fp. 157,5-158,5 aus Methanol

(Analyse C_{1 C}H., ,N₀O .: CHN Io I ο Z. 4

berechnet: . 63,99 5,37 9,33 % gefunden: 63,38_ 5,39 9_Λ18 %)j

809814/0838

M/19 249 · · - 64 -

C	44	H	08	N	,39
68,	04	6,	80	9	,18
68,	5,	9

B. Äthyl-(_+) -7-äthyl-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinolin-3-carboxylat;

(27 % Ausbeute), Fp. 98-100° aus Methanol.
(Analyse C H₁₈N₃O₃:

berechnet: gefunden:

C. Äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-aj isochinolin-3-carboxylat;

45 %-ige Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie
mit Kieselsäure mit Chloroform, Fp. 208-210 aus Äthanol,

(Analyse C -E _gN O₅:

berechnet: gefunden:

i und i

D. Äthyl- (_+) ^-Allyl-e^-dihydro-IO-methoxy^-oxo^H-pyrimido- '■■

[2,1-a]-3-carboxylat; I

24 %-ige Ausbeute nach Chromatographie auf Kieselsäure mit
CHCl₃ und Kristallisation aus Cyclohexan, Fp. 115-115,5°. :

(Analyse C₁₀H_N.O.:

berechnet: gefunden:

C	81	H	49	N	48
61,	68	5,	53	8,	48
61,	5,	8,

C	04	H	92	N	23 %
67,	74	5,	74	8,	64 % ) .
66,	5,	8,

8098U/083G

C	76	H	44	N	29
61,	76	4,	75	10,	16
61,	4,	10,

! B e i-s ρ i e 1 11

^: Die nachstehend aufgeführten 6,7-Dihydro-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-a]-isochinolin-3-carbonsäuren werden hergestellt durch
basische Hydrolyse der entsprechenden Ester unter Verwendung
der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise:

A. 6, 7-Dihydro-9-methoxy-4-oxo-4lI-pyrimido [2, 1 -a] isochinolini 3-carbonsäure

: (96 % Ausbeute), Fp. 232-234,5° aus 2-Methoxyäthanol.
(Analyse C₁₄H₁₃N₂O₄:

berechnet: gefunden:

1 B. -6,7-Dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin- ' ■ 3-carbonsäure i

(79 % Ausbeute), Fp. 237-239° aus Essigsäure-Η O |

! 2 j

; (Analyse C₁₄II₁₃N₂O_{4 :}

i berechnet:

ι gefunden:

ι j

C. (_+) -7-Äthyl-6, 7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido [2,1 -a] -isochinolin-

1 3-carbonsäure :

! j

; (72 % Ausbeute), Fp. 167-169° aus 95 %-igera Äthanol '■

ι ι

(Analyse C₁₅H₁₄N₃O₃: j

i ^C

j berechnet: 66,65

! gefunden: 66,28

C	76	H	44	N	29
61,	41	4,	51	10,	13
61,	4,	10,

H	22	1	N	37
5,	05	1	0,	03
5,		0,

8098U/083S

C	60	H	67	• N	27
59,	51	4,	79	9,	01
59,	4,	9,

ι D. 6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a] - isochinolin-3-carbonsäure (91 % Ausbeute), Fp. 264-266° aus 2-Methoxyäthanol

(Analyse C₁₅H₁₄N₂O₅:

berechnet:

gefunden:
j

j und .

E. ( + )-7-Allyl-6,7-dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-a]-:

isochinolin-3-carbonsäure ι

(78 % Ausbeute), Fp. 128-130° aus Benzol-Skellysolve B

(Analyse C₁_H_irN Ο.: ι

berechnet: gefunden:

Beispiel 12

A'thyl-9-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1 -a] -isochinolin-3-carboxylat (Dehydrierung des entsprechenden 6,7-Dihydroesters

Eine gerührte Mischung von 510 mg Ä'thyl-6,7-dihydro-9-methoxy- i 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in 25 ml p-Cymol, welche 10 % Palladium auf Aktivkohle enthält (150 mg) erhitzt man 7 Stunden zum Rückfluß. Die Mischung wird anschließend mit dem Schnellverdampfungsverfahren zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit siedenden Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden abfiltriert und durch- Sieden eingeengt, wobei sich flockige, farblose Nadeln von Ä"thyl-9-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1 -a] isochinolin-3-carb-

0098U/083S

C	,37	H	16	N	97
65	,10	5,	47	8,	70
65	5,	8,

M/19 249 - 67 -· 2841 126 I

oxylat, 420 mg (81 % ,Ausbeute) ergeben; Fp. 211.5-212°. Eine weitere Umkristallisatxon aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 217-218°.

Analyse C₁₆H₁₄N₃O₄

C H ¹N

berechnet: 64,42 . 4,73 9,39 %

gefunden: 64,26 4,65 9,29 %.

Beispiel 13

Dehydrierung der geeigneten 6,7-Dihydro-ester mit Palladiumauf-Aktivkohle in siedendem p-Cymol nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 ergibt die folgenden Produkte:

A. Äthyl-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat

81 % Ausbeute, Fp. 184-186° aus Äthanol.

(Analyse C₁

berechnet: gefunden:

3. Äthyl-7-äthyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat

86 % Ausbeute, Fp. 161-163° aus Methanol (Analyse C₁-H₁,N₀O,

C	,42	H	,73	N	,39
64	,04	4	,86	9	,52
64	4	9

	C	,90	H	44	N	,45
berechnet:	68	,78	5,	29	9	,17
gefunden:	68		5,		9
und

809814/0833

C	19	H	91	N	53	%
62,	72	4,	70	8,	40	%)
61 ,	4,	8,

! C. Xthy 1-9, 1 0-dimethox-y-4-oxo-4H-pyrimido [2 ,1-a] isochinolin-
: 3-carboxylat

70 % Ausbeute, Fp. 264-265 aus Essigsäure.
(Analyse C₁₇H₁₆N₂O₅

berechnet:
gefunden:

Der letztgenannte Ester wurde auch durch Oxydation mit
Cerammoniumnitrat (CAN) wie folgt hergestellt: Man gibt \ 6,65 g (12,12 mMol) CAN portionsweise während 15 Minuten ' zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (3,03 mMol) Äthyl-6,7- : dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin- i 3-carboxylat in eine Mischung von 25 ml Essigsäure und 10 ml I Wasser bei etwa 35 . Man rührt die Lö.sung 1 Stunde bei 25 ' und verdünnt dann mit Wasser, der ausgefällte Feststoff wird j gesammelt und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen, [ wobei man 400 mg Produkt (40 % -ige Ausbeute) erhält, J

Fp. 264°, Mischschmelzpunkt mit Material aus dem vorhergehenden ; Versuch Fp. 263-264°. !

Beispiel 14

Äthyl-7-allyl-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat (Dehydrierung des 6,7-Dihydro-esters)

Eine Mischung von 1,5 g (4,41 mMol) Äthyl-7-allyl-6,7-dihydro-10-mcthoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat
und 1,1 g (4,85 mMol) DDQ in 30 ml Toluol, welches 0,05 ml
Essigsäure enthält, erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß.
Man filtriert die Mischung ab und engt das Filtrat zur Trockne
ein. Verreiben des Rückstands mit Methanol ergibt einen Fest-

8098U/0S36

C	44	H	63	N	,28 %
67,	35	5,	52	8	,09 %
67,	5,	8

stoff, der aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei man j 201 mg braune Kristalle mit einem Fp. 182-186 erhält.

j Die methanolische Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt

und der Rückstand auf Kieselsäure mit Toluol-Aceton (20:1) chromatographiert, wobei man weitere 230 mg Produkt erhält,

Fp. nach ümkristallisation aus Äthanol 177-183 . Das Material mit Fp. 182-186° wird auf ähnliche Weise chromatographiert j und das so erhaltene Material mit dem mit Fp. 177-183 vereinigt, dann kristallisiert man den Ansatz aus Äthanol

um, wobei man gelbe Nadeln der Titelverbindung erhält, S Fp. 187-188°.

Analyse C H₁„NO.

berechnet:
gefunden:

Beispiel 15

Äthyl-10-methoxy-4-oxo-7-propyl-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat (Dehydrierung und Reduktion von Allyl zu Propyl)

Eine Mischung von 190 mg Äthyl-{+)-7-allyl-6,7-dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in 5 ml p-Cymol welches 50 mg 10 %- Palladium auf Aktivkohle enthält, wird vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man die Mischung, verdünnt mit Methylenchlorid und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand unter Behandeln mit Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert, wobei man dann gelbe Nadeln des Titelprodukts erhält, 119 mg, (63 %), Fp. 187-188°.

109814/0838

M/19 249

Analyse C	9H20N2°4: -	C	,04	H	92	N	23
		67	,58	5,	68	8,	17
berechnet:		66		5,		8,
gefunden:

Beispiel. 16

J 10-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinolin-S-carbonsäure (Hydrolyse der entsprechenden Ester)

Eine Lösung von 3,0 g (0,010 Mol) Äthyl-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isochinolin-S-carboxylat in einer Mischung von 45 ml Essigsäure und 23 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure erhitzt man 45 Minuten zum Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser, trocknet den gesammelten gelben Feststoff, wobei man die Titelverbindung erhält: 2,6 g (96 %-ige Ausbeute, Fp. 261-263°. Umkristallisation aus Essigsäure und anschließend aus n-Butylacetat ergibt die Analysenprobe mit Fp. 262-264°.

Analyse C₁

berechnet:
gefunden:

C	22	H	,73	N	,37 %
62,	15	3	,71	10	,29 %.
62,	3	10

Beispiel

j Die nachstehend aufgeführten 4-Oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin 3-carbonsäuren werden durch Hydrolyse der entsprechenden Äthylester nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 hergestellt.

I098U/0836

M/19 249

A. 7-Äthyl-4-oxo-4H-pyriinido [2,1 -a] isochinolin-3-carbonsäure

(58 % Ausbeute), Fp. 221-223 aus Essigsäure-Wasser.

(Analyse

	C	,15	H	51	N	,44
berechnet:	67	,85	4,	54	10	,35
gefunden:	■66	4,	10

B. 9,10-Dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure

89 % Ausbeute, Fp. 298-301° aus 2-Methoxyäthanol. (Analyse C₁₁-H₁₀N₀O-:

berechnet: gefunden:

C	00	H	03	N	,33	%
60,	65	4,	23	9	,34	%) ;
59,	4,	9

C. 7-Allyl-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-

3-carbonsäure

39 % Ausbeute, Fp. 207-210° aus Essigsäure.

C	80	H	55	N	,03 %	; und
65,	50	4,	76	9	,08 %)
65,	4,	9

(Analyse C.

berechnet: gefunden:

D. 10-Methoxy-4-oxo-7-propyl-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-

3-carbonsäure

Fp. 245-245,5° aus Essigsäure.

! (Analyse C₁₇H₁₆N₃O₄:

berechnet: gefunden:

C	37	H	16	N	,97 %
65,	32	5,	40	8	,78 %) .
65,	5,	8

109814/0856

Beispiel 18

C	,22	■ H	73	N	37
62	,85	3,	95	10,	60
61	3,	10,

9-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure
(Basenhydrolyse des entsprechenden Esters)

9-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure,
; Fp. 302-304 aus Ν,Ν-Dimethylformamid, stellt man mit einer
Ausbeute von 59 % aus dem Äthylester durch Hydrolyse mit

der Base nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 her.

Analyse C.

berechnet: gefunden:

Beispiel 19

6,7-Dihydro-10-hydroxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-

3-carbonsäure ;

(Säurehydrolyse des entsprechenden Esters) ι

Eine Lösung von 5,0 g (0,0175 Mol) Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in 125 ml

48 %-iger Bromwasserstoffsäure erhitzt man vier Stunden zum ;

Rückfluß. Man kühlt die Lösung, sammelt das gelbe Produkt, ι

wäscht mit Wasser und löst in 80 ml warmer 0,5 η NaOH. Man · behandelt die basische Lösung mit Entfärbungskohle, filtriert

und säuert das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure an. Man j

wäscht das ausgefällte Material auf dem Filter nacheinander j

mit Wasser, Äthanol und Aceton, wobei man 3,5 g (81 % Ausbeute) j

der Titelverbindung erhält, Fp. 326-327°. ;

Analyse C₁₃H₁₀N₃O₄: j

CHN j

berechnet: gefunden:

.60	,46'	3	,90	10	,85 %
60	,27	3	,73	10	,74 %.

10981470836

M/19 249 - 73 -

Beispiel 20

C	93	H	68	N	22 %
56,	42	3,	79	10,	24 %.
56,	3,	10,

6,7-Dihydro-9,10-dihydroxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure (Säurehydrolyse des Esters)

ι Äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-j isochinolin-S-carboxylat behandelt man wie in Beispiel 19
beschrieben mit 48 %-igem Bromwasserstoff wobei man die

Titelsäure in einer Ausbeute von 82 % erhält, Fp. 308-314°.

Umkristallisation aus Ν,Ν-Dimethylformamid ergibt die
' Analysenprobe mit Fp. 321-323°.

I Analyse C₁-H_1nN₇O₁-:

i berechnet:
. gefunden:

j Beispiel21

j 1

1O-Isobutyryloxy-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]iso- |

chinolin-3-carbonsäure j

(Umwandlung des Hydroxysubstituenten in Isobutyryloxy). ■

455 mg (4,26 mMol) Isobutyrylchlorid gibt man zu einer gerührten, mit Eiswasser gekühlten Mischung von 1,03 g (3,87 mMol)_:

6,7-Dihydro-10-hydroxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin- :

3-carbonsäure und 785 mg (7,75 mMol) Triäthylamin in 20 ml , Methylenchlorid. Man engt die Mischung zur Trockne ein und

verreibt den Rückstand mit kalter 1n HCl und kristallisiert i dann aus Benzol um, wobei man 0,81 g der Titelverbindung

(64 % Ausbeute) erhält. Das Produkt wird nacheinander aus ■

Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, wobei man die j

Analysenprobe erhält, Fp. 183-185°. |

108814/0836

C	19	H	91	N	,53
62,	29	4,	94	8	,51
62,	4,	8

Analyse C₁-

I /

j berechnet:
gefunden:

\ Beispiel 22

Äthyl- (_+) -7-Formylmethyl-6, 7-dihydro-1 0-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-S-carbcxylat und Äthyl-( + )-6,7-dihydro-7-(2,2-dimethoxyäthyl)-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat

(Ozonolyse von allylsubstituiortom Produkt und Behandeln ;

mit einem niederen Alkanol). ;

Eine Mischung von Ozon in Luft perlt man bei ca. -7 0 durch eine gerührte Lösung von 950 mg (2,77 mMol) Äthyl-{+)-7-allyl- | 6,7-dihydro-10-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin- j 3-carboxylat in 25 ml Methylenchlorid bis eine blaßblaue ! Farbe bestehen bleibt. Das überschüssige Ozon wird mit ; Hilfe eines StickstoffStroms entfernt. Man gibt 1 ml Dimethylsulfid zu, rührt die Lösung eine Stunde bei Umgebungstemperatur und engt dann zur Trockne ein. Eine Lösung des Rückstands

' ο

in 5 ml Methanol läßt man bei 25 vier Tage stehen und engt dann zur Trockne ein. Chromatographie des Rückstands auf Kieselsäure mit Toluol-Aceton (10:1) ergibt 60 mg des ' Aldehyds, Fp. 158-160° aus Äthylacetat und 350 mg des entsprechenden Acetals, Fp. 112-114° aus Cyclohexan. Der Acetal wird erneut aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man eine Analysenprobe erhält, Fp. 112-113,5°.

809814/0838

M(19 249

Analyse C₉

I berechnet:

j gefunden:

C	,84	H	23	N	21
61	,79	6,	40	7,	14
61	6,	7,

Wiederholt man das obige Verfahren, so isoliert man den Aldehyd, Fp. 154,5-157° aus Äthylacetat, in 38 %-iger Ausbeute, wenn man das Methanol bei der Aufbereitung wegläßt.

Beispiel

23

i±)-7-Äthyl-6,7-dihydro-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1 -a] isochinol-4-on (über Nitrilverbindung VII)

A. (_+) -7-Äthyl-6, 7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido [2,1 -a] isochinolin-3-carboxamid

Eine Mischung von 1,0 g (+_) -7-A'thyl-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat und 25 ml flüssigem Ammoniumhydroxyd in einer Stahlbombe erhitzt man 1,5 Stunden auf einem Dampfbad. Entfernt man das Ammoniumhydroxyd so bleiben flockige Kristalle des Amids zurück: 900 mg, (100 % Ausbeute), Fp. 197-202°. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Kristalle, Fp. 205-207°.

Analyse C ,.EL j-N_O_ :■

berechnet:! gefunden:

C	90	H	61	N	61 %
66,	37 «	5,	31	15,	42 %.
66,	. 5,	15,

B. (_+) -7-Äthyl-6, 7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido [2,1 -a] -isochinolin-3-carbonitril

Eine Mischung von 800 mg (+)-7-Äthyl~6,7-dihydro-4-oxo-

4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxamid und 8 ml Phosphor^ oxychlorid erhitzt man zwei Stunden zum Rückfluß* i

808814/0836

Die Mischung wird durch Schnellverdampfung zur Trockne
eingeengt und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid
und wässrigem Kaliumcarbonat verteilt. Man trocknet die
organische Schicht über Natriumsulfat und engt zur Trockne
ein, wobei man 600 mg (80 % Ausbeute) an Nitril erhält,
Fp. 145-148°. Umkristallisation aus Methanol ergibt
klumpige gelbe Kristalle, Fp. 153-154°.

Analyse C1^H	13N3O:	C	69	H	21	N	,72 %
berechnet:		71,	31	5,	11	16	,75 %.
gefunden:		71,	5,	16

(4-)-7-Athyl-6,7-dihydro-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-

pyrimido[2,1-a]isochinol-4-on j

Eine Mischung von 208 mg (0,836 mMol) (+)-7-Äthy1-6,7- ^:

dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonitril, [

59,8 mg (0,92 mMol) Natriumazid und 49,1 mg (0,92 mMol) ί

Ammoniumchlorid in 2 ml N,N-Dimethylformamid rührt man ·

ο !

19 Stunden bei ülbadtemperatur von 120 . Man verdünnt ,

die Mischung mit Wasser und säuert mit verdünnter Chlor- '

wasserstoffsäure an, wobei 215 mg (87 % Ausbeute) des ι Tetrazols ausfällt, Fp. 254-258° (Zers.). Umkristallisation '

aus Essigsäure ergibt blaßgelbe Kristalle der Analysen- J probe, Fp. 282-283,5°

Analyse C„ .-H, . 15 14

berechnet: gefunden:

Zers.).	H	,79	N	,56 %
C	4	,81	28	,66 %.
61 ,21	4		28
61 ,44

8098U/0836

I Beispiel 24 ;

■ 6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-[2,1-a]isochinol-4-on .(über Nitril VII)

• A. 6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoj chinolin-3-carboxamid

! Auf ähnliche Weise wie für Beispiel 23 A beschrieben

j überführt man Äthyl-6,7-dihydro-9,1O-dimethoxy-4-oxo-

j 4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxylat in 92 %-iger

' Ausbeute in das Amid, Fp. 313-315° aus 2-Methoxyäthanol,

Analyse C₁ H₁₅N₃O₄: ι

■ CHNi ! berechnet: 59,79 5,02 13,95 % ^! i gefunden: 59,62 5,09 13,94 %

j B. 6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1,-a]iso- j

¹ chinolin-3-carbonitril j

j j

j Auf ähnliche Weise wie für Beispiel 23B beschrieben j dehydriert man 6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-4-oxo-4H- | pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carboxamid in das Nitril, I

Ausbeute 93 %, Fp. 261-262° aus Essigsäure. |

Analyse C₁₁-H₁^N-O-: j

berechnet: gefunden:

C. 6,7-Dihydro-9,1O-dimethoxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-a]isochinol-4-on

Auf ähnliche Weise wie für Beispiel 23C beschrieben
j überführt man 6 , 7-Dihydro-9 ,1 O-dimethoxy^-oxo^II-

C	,59	H	63	N	,83 %
63	,47	4,	82	14	,79 %. i
63	4,	14

809814/0836

pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonitril· in die entsprechende Tetrazolverbindi
j aus Essigsäure.

Tetrazolverbindung, Ausbeute 57 %. Fp. 286-288° (Zers.)

C	21	H	*	32	N	76
55,	89	4,	39	25,	64
54,	4,	25,

Analyse C₁

berechnet:
gefunden:

Beispiel 25

7-Äthyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-a]isochinol-4-on (über Nitril VII¹)

A. 7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonitril

Eine gerührte Mischung von 3,5 g (_+)-7-Äthyl-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonitril und 1,5 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle in 50 ml p-Cymol erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß. Dann verdünnt man die Mischung mit Methylenchlorid und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Lösungsmittel werden auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 1,6 g (46 % Ausbeute) der Titelverbindung erhält, Fp. 208-211°. Aufeinander- ι

olgende Umkristallisationen aus Toluol und Äthanol ergeben die Analysenprobe, Fp. -218-219°.

Analyse C	511I	1N	.Ο:	C	,27	H	45	N	86
				72	,00	4,	65	16,	56
berechnet:				72		4,		16,
gefunden

809814/0038

! B, 7-Äthyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-a]isochinol-

4-on

Man gibt 595 mg (4,46 mMol) Aluminiumchlorid zu 40 ml gerührtem, eisgekühltem Tetrahydrofuran. Dann gibt man

^: 870 mg (13,4 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 0,5 Stunden zum Rückfluß, um die Bildung des Aluminium-

! azids zu vervollständigen.

Anschließend gibt man 1,0 g (4,05 mMol) 7-Äthyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonitril zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Dann verdünnt man die Mischung mit Wasser und säuert mit 37 %-iger Chlorwasserstoff säure an, um das Tetrazol auszufällen. Das rohe Tetrazol erhitzt man mit 5 %-igem Natriumcarbonat-Wasser. Man wäscht die wässrige Mischung mit Äthylacetat ; erwärmt die wässrige Schicht mit Entfärbungskohle und ; filtriert. Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure führt zur Ausfällung von 1,0 g (85 % Ausbeute) des Produkts, Fp. 301-303° (Zers.). Nach ümkristallisation aus 2-Methoxyäthanol erhält man blaßgelbe Nadeln, Fp.310,5-312° (Zers.).

Analyse C H1 „N^-0	C	63	H	14	N	,76 %
	61,	99	4,	07	28	,24 %.
berechnet:	60,		4,		28
gefunden:

Beispiel 26

Nach der allgemeinen Verfahrensweise der Beispiele 1, 3-4 und 12-15 können die nachstehenden Pyrimido[2,1-a]isochinolin-3-carbonsäure-ester hergestellt werden, indem man das geeignete 1-Aminoisochinolin-Ausgangsmaterial verwendet oder den entsprechenden gesättigten Ester dehydriert.

909814/0835

■ M)19 249

Co₂C₂H₅

R"

■ ι ■ -

CH-K

^C6^K5 H

K H H H K H H K

CH

^C6^H5

H -OCH₂CH₃

H -CH₂C₆K₃

Cl

Br

-OCK₃ " -0-CHg(CHg)₂CK₃

-OCH₃ -OCK₂CH- -OCH₃

H	K
H	K
K	H
H	H
10-GCH3	H
9-CH3	K
H	H
H	H
H	H
H	H
H	K
H	υ
H	H
H	H
tr	H
K	H

9098H/083S

ί Μ/19 249 - 81 -

2841128

	R1	OK	R^	h. R- :	i	η ;	H I
	H	-CK2C6K5	K		H ;	ί	K
	H	-CKgC6K5	9-OCK3	10-OCH-	tr	ι	K
	^^	-CH=CHg	10-OCH-	H-OCK-	i 10-Cl i	ii-oh :	K
	kX	H			9,10 -me thy ler.ec io;cy	H j
	H-	H	H-OCH3	H -	10-Cl	H
	K	H	S-CH-	ZZ	10-3r	H-OCH- !
	H	K	10-CE,	H	10-Cl	I lOjll-tnethylenedicxy
	H	-CH2(CHg)2CH3	H-CK7		10-OK	10-C2H5
	H	C6H5		8-OCH3	10-CH(CH3)2
	K	H	E	H	1O-C(CH3)3
	H	H	9-3r	9-OCK3	H
	tr χ*	A*	9-ci
	Ψ T	K
	K	H
	H	CHj
	■ ·	H
	H	H
	K	CKj
	H	H
	H	H
	H	H
	H	H
	H	H
	H	-CHgCH=CHg
ι	K

9098U/0Ö38

M/19 249

K	H	-C=CE	K	H	H	H
H	H	-CH0-C=CH	H	H	H
H	H	C.-K-CCO-		H	H	U
K	K	CH3COO-	H	E	K	h !
H	-C2H1-COO-	ρ	1 K ; ι
H	-C(CH3)3	H	ι H ι
H	-CK2CH(CH3)2	H	10-OCH3
H	-CK(CK3)CHgCH3	K	10-OCK3
H	-CH(CE5)2	H	10-OCH-
H	-CHgCKgCH3	H	10-OCK3
K	-CHgCHO	H	10-OCH3
H	-CEgCH(OCH3)2	H	K
■Η	-CHgCH(OCgH5)g	H	H
	-CH0CHgOH
	-CKgCH(OH)CHgOH
OCH8-
Cn2-

H H

	^CH2	CH2-	9-CP3	H
K			9-CHgCH=CKg	H
H

9098U/0833

M/19 249

K.

H	9-n-c3K7
H *	Q-OC2K5
H ·	10-OH
H	10-OCOCH(CH3)
H	10-0COC0K5
H	10-0COCK3-
H-	9-οκ
H	Q-OCOCH^

H K

H 10-OK

10-OCOCK₃

Die oben hergestellen Ester können saurer oder basischer
Hydrolyse unterworfen werden, damit sich die entsprechenden
3-Carbonsäureverbindungen ergeben.

Beispiel

Arbeitet man nach der al]gemeinen Verfahrensweise der Beispiele i 6, 9,10 und 21 und 22, so können die nachstehend aufgeführten j 6,7-Dihydropyrimido[2,1-a]-isochinolin-ester hergestellt j v/erden, indem man entweder die geeigneten 1-Amino-3,4-dihydro- j isochinolin-Ausgangsmaterialien verwendet oder die entsprechen- ; den Pyrimido[2,1-a]isochinolin-ß-carbonsäure-ester katalytisch \ hydriert. " I

809814/0838

M (19

R¹-

R^J

CHj

H H H H JT H K K H H K H

• H H H

H 1-C₁,^

^C6^H5

H H

H H

CHj CHj

CH-H H K

H	U	V
H	W	K
H	H	H
9-Br	H	H
9-Cl	10-Cl	H
9 310-rr.ethylened ic	H
10-Cl	K
10-Br	H
10-Cl	H
H	H
8-0CH-
H
8-CH5
9-CH3
10-CH-
IC-C2H5

909814/0835

M/19 259	- 85 -	K	10-(CE3J2CE	284112	K	K
		H	io-(ck3)3c	H	9-ok	ru
H	H	9-OCK3	K	9-CgK5COO	K
H	H		H-OCK-	9-CK3COO	K
[ H	H	10 j ll-rr.erhylened iox	9-C2H5COO	K
ί Η	H	9-OK	H-OK
J C2H5	H	10-OCH-	H
. H	K	H	K
K	H	H	H
> K	H	H	H
i H	-CH2CH(CC2H-)2	H	H
H	K	H	H
; K	CH2=C HCH2-	H	H
	-G=CH	H	H
K	-CHpC=CK	E	H
; H	-CH2CK2CK3	H	H
H	-CH(CH3)2	H	10-OCH3
I H	-CH(CH3)CK2CK3	H	10-OCH3
i H	-CK2CH(CH3 )2	H	H
; H ι	-C(CK3)-	K	H
I H I	-CH0CH(OH)CK2CH
1 Cl	- -CH2CH2OK
H	Γ*\. pu PU J^-OH2LH2-
1 H	. α
H- !
K

9098U/0838

¹ M/19 249

H	er	K	H
H	κ	9-CF3	H
	-OCK2CK3	H	K
σ (CH3)J	H		K
κ	-CK2C6H5	H	H
C6K5	-OCH3	H	K
H	OK	K	H
H	CgK_C00-	K	K
H	CH3CCO-	H	H
K	K	9-CK2CK=CH2	K
H	H	K	H

Die wie oben beschrieben hergestellten Ester können saurer oder basischer Hydrolyse unterworfen werden, wobei sich dann die entsprechenden 3-Carbonsäure-Verbindungen ergeben.

Beispiel

28

Arbeitet man nach den allgemeinen Verfahrensweisen der Beispiele 8 und 25, so können die nachstehend aufgeführten Tetrazolverbindungen entweder unter Verwendung des geeigneten 1-Aminoisochinolins oder des 1-Amino-3,4-dihydro-isochinolin-Ausgangsmaterials hergestellt werden.

"909ÖU/0838

M/19

^C6^H5

H H

H H H H K ν

^C6^H5 H

K -OCH₂CH₃

K H H

r¹

Cl Er I

-OCK₃ -0-CH₂ (CH₂J₂CH-

-OCH₂CH₃ -OCH,

OK

-CH₂C₅H₅ H
H
H
H
10-OCH,

9-CH₃

9-OCE₃

_R_ H H H H

H H

H H K

H H E H 10-OCH,

8098U/0838

19 249	- 88 -	R2	R3	I I	η	H
		-CH2C6H5	10-0CH3	28A1126ί	H	- *
ί R1	-CK=CH2	TT π	R4 '	ί?	H
H	-CH2CK=CK2	10-0CK3	Ii-OCH-	H-OK	K
K	Α.Α	11-0CH3	H	K
H	H	8-CH3	H	H
H	E -	10-CH3	K	11-OCK-
H	j?	H-CH3	tr	10 j11-nethylenedioxy
H	-CH2(CH2J2CK3	H	E	10-C2H5
H	C6H5	H		10-CK(CH3J2
H	H	9-Br	K	10-C(CH3J3
H	K	Q-Cl	H "	H
H	H	K
H	H	10-Cl
H	ti	9 j10-methylened ioxy
• H	CH-	10-Cl
H	K	10-Br
H	K	10-Cl
H	CK3	IC-CE
H	H	8-OCH3
H' '	H	H
H	H	9-OCH-
H	H
rr η.	K
K	-CK^CK=CK2
K
H

H K

9098U/0836

M/19 249

H	-CHgC=CH	H	K
H	C6H5COO-	U	H
H	CH-COO-	H	H
H	C2H5COO-	H	K
K	-CH(CH3)g	H	H
κ	-CK2CK2CK3		H
tr	-CK(CH3)CK2CK3	K	η
H	-CHgCH(CH3)g	K	κ
H		τ τ η	10-0CK3
H	-CHgCHO	H	10-CCH-
H	-CH2CH(OCH3),,	H	10-OCH-
H	-CK2CH(0C2H5)2	K	10-CCK3
H	-CHgCHgCH	H	IC-CCK-
H	-CHgCH(OH)CHgOH	H	H
H	[>CH-	H

H H

K H

9-CF₃

9-CH₀CH=Ca.

H H

809814/0836

M/19 249	R2
τ R-	JT
H	H
K	K
H	H H
ir H	K
H	H
E	H
H

	2841126
9-n-C-H^ S ι	κ
	κ
10-OH	H
-OGOCK(CH^)9
10-OC OCgH,-	K
10-OC OCH-	K
9-OH	10-0Η
9-OCOCK-	1O-0C0CK-

BeisDiel

Arbeitet man nach der allgemeinen Verfahrensweise der Beispiele 23 und 24, so können die folgenden Tetrazol-Verbindungen hergestellt werden, indem man das geeignete 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin oder 1-Amino-isochinolin-Ausgangsmaterial verwendet.

R'

8088U/083

M/19 249	R2
R1	K
Jh-	H-C2-K9
K	U6H5
H
K	H
H	H
H	K
H	H
H	CH3
H	CH3
	H
ν	CK3
H	H
K	H
K	K
H	H
H	H
H	K.
Κ	H
H	H
H

,K₅ H

K K

K H

H H

H	H
9-Br	H
5-er	10-Cl
O .• 3	lO-mechylenedioxy
IC-CI
10-3r	H
10-Cl	tr
K	H
8-OCH-

h	H	K	H :
8-CH3	H	9-OH	K
9-CH3	H	9-C6H5COO	H
10-CH3	H	9-CH3COO	H
10-C2H5	H	-9-C2H5COO
10-(CE5J2CH	H
10-(CE5J5C	H
9-OCK3	11-OCH- '
10 j11-methylensc icxy

909814/0836

M/19

	H	3-OK	U-OK
rl	-CHgCH(OCgH-)g	1C-0CE,	H
	-CHgCK(OCK5)g	10-OCH,	H
η	-CHgCHO	10-OCH, j
K5	H	K	K
K	CHg=CHCHg-	K	K
H	-C=CK	K	H
	-CKgC=CH	H	K
H	-CHgCH(OK)CKgOH	10-0CK5
H	-CKgCHgOK.	10-0CH-

Γ¹--

H ' H K H H

n-C.K-,

O"

-CHgCH₀CK₅

-CH(CH₅)₂ -CH(CH₅)CHgCII-,

-OCHgCH-

H H H H

K H

H K tr

1-1

λ ·

H H

909814/0838

M/19 249

Q O	-OCH-	K
K	OK	Ξ
K	CgE-CGC-	E
K	CH3COO-	9-CE2CE=CK2
K	H

Ά K tr

Beispiel

30

(Salzbildung)

Die Carbonsäure— und Tetrazolprodukte der Beispiele 2-3, I 5, 7-8r 11, 16-21 und 23-29 werden in die entsprechenden | Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, ; Aluminium-, Triethylamin-, n-Propylamin-, Tri-n-Butylamin-, i Piperidin—, Ethanolamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, ' Diäthylaminoäthylamin-, Sthylendiamin-, Pyrrolidin-, ;

Benzylamin-r TrisChydroxy-methyl^aminomethan-und N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze durch Umsetzung mit einem Äquivalent
des geeigneten Metallhydroxyds, Ammoniumhydroxyds oder '■ Amins in Wasser oder Äthanol und anschließende Filtration
des Salzes, falls es unlöslich ist, oder durch Eindampfen , des Lösungsmittels, wenn das Salz darin löslich ist, überführt.;

809814/0836

M/19 249

Beispiel

Esterbildung

A. (Niedrig)alky!ester:

' Die Carbonsäureprodukte der Beispiele 2-3, 5, 7, 11, 16-21 und 26-27 können in dia entsprechenden Methylester überführt werden, indem man die geeignete Säure in Methanol

■ mischt und langsam unter Rühren eine katalytisch^ Menge konzentrierter Schwefelsäure zugibt. Anschließend erhitzt man die Mischung einige Stunden zum Rückfluß und entfernt dann das überschüssige Methanol, wonach man dann den gewünschten Methylester erhält. Ersetzt man in dera obigen Verfahren das Methanol durch andere geeignete Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isoproparicl, Butanol, Isobutanolr etc. so erhält man andere (niedrig)Alky!ester— Derivate der angegebenen Säuren.

B. Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl—Ester

Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl—ester können wie folgt hergestellt werden:

Die sauren Produkte der Beispiele 2-3 _r 5_r 7, 11_r T6-21 und 26—27 werden auf ähnliche Weise in die entsprechenden. Säurechloride überführt, wie dies nachstehend für die Herstellung von 4-Oxo-4H-pyrimido[2,T-alisochxnolin-3-carbonylchlorid beschrieben wird:

4-Oxo—4H-pyrimido[2,1—alisochinolin—3-carbonylchlorid

Man perlt Chlorwasserstoffsäure durch eine gerührte Suspension von 1,2 g (0,005 Mol) 4-0xo-4H-pyrimido[2_f1-a].-

M/19 249 - 95 -

isochinolin-ß-carbonsäurG ir. 100 ml Mcthylcnchloricl während drei Minuten. Dann gibt man 2,60 g (0,0125 Mol) Phosphorpcntachlorid zu der milchigen Suspension und rührt 18 Stunden bei 25 weiter. Das unlösliche Säurechlorid wird gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und sofort weiterverwendet.

Man mischt das geeignete Säurechlorid mit einer äquivalenten Menge 3-Dimethylamino-1-propanol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin und rührt die Mischung 18 Stunden lang bei 25 , falls Methylenchlorid verwendet wurde, oder etwa 2 Stunden bei etwa 7 0-9 0°, falls N,N-Dimethylformamid oder Pyridin verwendet wurden. Entfernt man das Lösungsmittel, so erhält man das Hydrochloridsalz des 3-Dimethylamino-1-propyl-esters. Gewünschtenfalls kann das Hydro- I chloridsalz durch behandeln mit kühlem, wässrigem Natriumhydroxyd in die freie Base überführt werden. Die Ester j oder Hydrochloridsalze werden durch Kristallisation gereinigt. :

Ebenso können andere Di-(niedrig)alkylamino(niedrig)alkanole, wie 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Diäthylamino-1-propanol ; oder 2-Diisopropylaminoäthanol anstelle des 3-Dimethyl- j amino-1-propanols bei dem gleichen Versuch verwendet werden,l wobei man dann die entsprechenden Ester erhält. >

C. 1-Glycerylester

Behandelt man eine Mischung eines geeigneten Pyrimido-[2,1-a]isochinolin-3-carbonylchlorids in Pyridin bei etwa 0 bis 75 mit einer äquimolaren Menge 2,2-Dimethyl-1,3-dio<Xolan-4-methanol (Acetonketal von Glycerin) während etwa 2 Stunden, so erhält man den geschützten 1-Glycerylester. Entfernt man das Pyridin und behandelt den Rückstand ·

S098U/0836

mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, so wird das Ketal abgespaltet und man erhält den gewünschten Ester, der durch Kristallisation gereinigt wird.

D. Pivaloyloxymethy!-Ester

Die sauren Produkte der Beispiele 2-3, 5, 7, 11, 16-21 und 26-27 können in die entsprechenden Pivaloyloxymethylester überführt werden, indem man zuerst die geeignete Säure mit mindestens einer äquivalenten Menge einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie N, N-Dime thy If ormamid od.er N, N-Dime thy !acetamid mischt und dann die gerührte Mischung mit einer äquivalenten Menge an Pivaloyloxymethylchlorid behandelt. Man rührt die Mischung 18 Stunden bei etwa 25°. Verdünnt man die Mischung mit Wasser, so trennt sich der Pivaloyloxymethylester ab, welcher dann durch Kristallisation gereinigt wird.

Ersetzt man in den obigen Beispielen das Pivaloyloxymethylchlorid durch Acetoxymethylchlorid, Methoxymethylchlorid oder 1-Brom-phthalid, so erhält man die entsprechenden Acetoxymethyl-, Methoxymethyl- oder Phthalidyl-ester.

9088U/0838

Claims (1)

1. worin A für den Tretrazol-5-yl- oder den -CO₉R-ReSt steht, worin R Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Estergruppe ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Pivaloyloxymethyl , Acetoxynethyl , Methoxymethyl , Phthalidyl, 1-Glyceryl und Di(niedrig )alkylamino(niedrig)alkyl, bedeutet;

   R für Wasserstoff (Niedrig)alkyl oder Phenyl steht;

   2
   R für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl , (Niedrig)alkenyl , (Niedrig)alkinyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy , R -COO-, worin R (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Di(niedriq )alkoxyäthyl , Formylmethyl , Dihydroxypropyl, Hydroxyäthyl , Phenyl, Benzyl, C₃-C₆-CyCloalkyl-Cj-Cg-alkyl, C₅-C₅-CyCloalkyl oder Halogen steht und

   R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, R⁶-C00-, worin R⁶ (Niedrig)alkyl oder Phenyl bedeutet, Halogen, (Niedrig)- j

   909814/0838

   ORIGINAL INSPECTED

   M/19 249 SY-1530

   284112

   alkenyl oder Tri f 1 uorrnethyl bedeuten oder

   R und R zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, ./obei (Ij R~ nur dann Halogen bedeuten kann, went: sic'"

   3 eine Doppelbindung in der 6, 7-Stellung befindet; (2) R

   4
   und R zusammen nicht benachbarte t-Butylgruppen bedeuten

   3 4
   können und (3) entweder R oder R Trifluormethy1 bedeute der andere Rest für Wasserstoff stehen muß;

   sowie die pharmazeutisch verträglichen katicnischen SaI"!"

   dieser Verbindungen, bei denen A eine Tetrazol-5-yl- oder -COoH-Gruppe bedeutet.

   2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Fornel:

   5 5

   worin A für Tetrazo!-5-yl oder -CO^R steht, worin R Wasserstoff oder Äthyl darstellt,

   R Wasserstoff, Äthyl, Hydroxy, Allyl oder n-Propyl bedeutet und

   R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.

   098U/0836

   M/19 2 49 SY-1530

   3, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   worin A für Tetrazo! -5-yl oder -CC^R" steht, worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet,

   R für Wasserstoff, Äthyl, Allyl, Forriylmethyl oder Dimethoxyäthyl steht und

   R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder Isobutyryloxy bedeuten.

   4, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs der Formel:

   worin R , R , R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

   0981

   M/19 249 SY-1530

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   12 3 4

   worin R₅R₅R und R die in Anspruch 1 genannten Be- .

   deutungen besitzen,

   in ein oder zwei Stufen mit einem Di(niedrig)alkyl-äthoxymethylenmalonat-ester in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung, worin R Niedrigalkyl bedeutet, durch Hydrolyse mit einer Säure oder Base in eine Verbindung überführt, bei der R Wasserstoff darstellt; und gewünschtenfal1s die freie Säure, bei der R Wasserstoff darstellt, in an sich bekannter Weise durch Veresterung in die oben definierten leicht spaltbaren Ester umwandelt; und gegebenenfalls - wenn die erhaltene Verbindung, bei der R Niedrigalkyl ist, in der Cg-Cy-Stellung ungesättigt ist" dieses Produkt gewünschtenfal1s durch katalytische Hydrierung in das entsprechende gesättigte i Produkt überführt; und gegebenenfalls, wenn die erhaltene ■ Verbindung, bei der R Niedrigalkyl bedeutet, in der Cg-Cy-^: Stellung gesättigt ist, diese Verbindung durch Dehydrierung in die entsprechende ungesättigte Verbindung überführt.

   909814/0630

   M/19 249 SY-1530

   -JS-

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Verbindung der Formel II mit einem Di(niedrig)alkyl-äthoxymethylenmalonatester in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zuerst auf eine Temperatur oberhalb 8O⁰C erhitzt wird, wobei man eine Verbinduna der Formel IV:

   IV

   HN C0₂-(Niedrig)al kyl

   CH=C

   CO₉-(Niedrig)alkyl

   erhält und die Verbindung der Formel IV in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 200 bis 26O⁰C erhitzt.

   6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I" ' :

   N N

   I"

   009814/0838

   M/19 249 SY-1530

   i 2 3 "* ' 4 worin R₃R₃R und R die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) die geeignete 1-Aminoisochino!iη-Ausgangs verbindung der allgemeinen Formel II'

   II¹

   mit Äthyl-äthoxymethyl encyanoacetat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels kondensiert, wobei man ein Acrylat-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

   =C(CSN)COpCpHc

   erhält und

   b) das Zwischenprodukt der Formel V mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zum Tetrazol der Formel I"' umsetzt.

   909814/0813

   M/19 249 SY-1530

   -Jt-

   7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemei nen Formel :

   worin R₅R₅ R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel VII¹

   VII¹

   mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran umsetzt.

   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I"'

   109814/0831

   M/19 249 SY-1530

   I"

   ,1

   3 4
   R und R die oben genannten Bedeutungen

   v/orin R , R

   besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der Formel VII

   VII

   mit Alumiηiumazid in Tetrahydrofuran oder mit einem Azid- ι salz ausgewählt unter Ammoniumazid, substituierten Ammoniumaziden. Natriumazid und Lithiumazid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

   9. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine wirksame Menge mindestens einsr Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Ver- { dünnungsmittel und gegebenenfalls pharmazeutische Zusätze und Formulierungsmittel.

   809814/0836