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Verfahren zur Herstellung von biquaternären Salzen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe von biquaternären Salzen, welche
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und z. B. als ganglienblockierende
,Mittel Verwendung finden.
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Die neuen biquaternärenSalzeenthalten,das Kation
In obiger Formel bedeutet Z ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung, R eine
j.Vlethyl- oder Äthylgruppe und n die Zahl 5 oder (.
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Die Eigenschaften der neuen a, w-,Alkylen-bis-N-(N-alkylpyrrolidinium)-salz,e
machen diese V.er@
| bindungen besonders geeignet als ganglienblockie- |
| rende@ Mittel für die sympathischen Ganglien, wo- |
| bei folgende Pyrrolidiniumverbindungen von be- |
| sonäerem Interesse sind: a; uo-I-1,exantethylen-bis- |
| N-(N-methyIpyrrolidinium)-salze, z, B. das -Dibro- |
mid, a, co-Pentamethylen-bis-N-(N-methylpyrrolidinium)-salze, z.
B. das Dijodid.
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Die entsprechenden Morpholiniumverbindungen weisen den besonderen
Vorteil auf, daß sie verhältnismäßig wenig toxisch sind. Von den Morpholiniumverbindungen
sind die folgenden von besonderem Interesse: a, co-Hexamethylen-bis-N-(N-methylmorpho-Iinium)-salze,
z. B. das Dijodid, a, co - Pentamethylen - bis - N - (N - methylmorpholinium)-salze,
z. B. das Dijodid. Es sei bemerkt, daß die Natur des Anions der erfindungsgemäßen
Salze vom therapeutischen Standpunkt aus nicht von entscheidender Bedeutung ist.
Es sollten jedoch Anionen, die pharmakologisch unerwünscht sind, vermieden werden.
Beispiele für geeignete Salze sind das Bromid, Chlorid, Jodid, Bitartrat, Citrat
und neutrale Sulfat.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Z ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung, R eine Methyl- oder Äthylgruppe,
n die Zahl 5 oder 6 und An ein Anion bedeutet, werden hergestellt, indem man eine
Verbindung der Formel
in der Z und n die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel RY umsetzt,
in welchem R die obige Bedeutung hat und Y einen Säurerest, besonders ein Halogenatom
oder den Schwefelsäurerest oder p-Toluolsulfonsäurerest, bedeutet, oder indem man
eine Verbindung Y- (C H2) "-Y in der Y und -n die obige Bedeutung haben, mit N-Methyl-
oder N-Äthyl-morpholin oder N-Methyl-oder N-Äthyl-pyrrolidin umsetzt.
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Die erhaltenen biquaternären Salze können dann gegebenenfalls mit
Salzen, die andere Säurereste enthalten, als sie mit dem Rest Y angewandt worden
sind, zur Reaktion gebracht werden oder in an sich üblicher Weise über die Ammoniumhydroxyde
oder, sofern Verbindungen mit einer Hexamethylenkette erhalten worden sind, über
die Salze der Methylen-di-ß-oxynaphthoesäure in Salze anderer Säuren, besonders
der Weinsäure, Citronensäure oder Phosphorsäure, übergeführt werden.
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Im Falle von solchen biquarternäreriAmmoniumsalzen, deren Anion dem
Säureradikal eines reaktionsfähigen Esters entspricht (z. B. die Halogenide oder
p-Toluolsulfonate), ist es vorteilhaft, beider praktischen Durchführung nach einem
der folgenden Verfahren zu arbeiten: a) Bildung der entsprechenden Polymethylenbis-pyrrolidine
oder -morpholine, z. B. durch Kondensation eines reaktionsfähigen Polymethylendiesters,
wie Dihalogenid, mit Pyrrolidin oder Morpholin, Isolierung desselben und Behandeln
der isolierten Base. mit einem reaktionsfähigen Athyl-oder Methylester, wie z. B.
Äthyl- oder Methylchlorid, -bromid, -jodid oder -sulfat. b) Kondensieren eines entsprechenden
reaktionsfähigen Polymethylendiesters, z. B. Dihalogenids, mit N-Methyl- (oder -Äthyl)
-pyrrolidin oder -morpholin.
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Wie bereits erwähnt, können Salze, die man durch eines der beiden
genannten Verfahren nicht direkt erhalten kann, wie z. B. die Sulfate, Tartrate,
Citrate oder Phosphate, aus solchen nach obigem Verfahren erhältlichen Salzen entweder
direkt durch doppelte Umsetzung oder über das Hydroxyd hergestellt werden. Eine
besonders zweckmäßige Methode zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen dieser
Art, welche den Hexamethylenrest enthalten (die auch als Isolierungsmethode von
wasserlöslichen, durch direkte-Quaternisierung hergestellten Hexamethylensalzen
angewandt werden kann), besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung, die derartige
Kationen enthält (und die durch eines der vorgenannten Verfahren erhalten wurde),
mit einem wasserlöslichen Salz der Methylen-di-ß-oxynaphthoesäure behandelt (die
genannte Säure ist - selbst in der Siedehitze - in Wasser praktisch unlöslich),
wobei die methylen-di-ß-oxynaphthoesäuren Salze dieser biquaternären Basen ausfallen.
Diese Salze werden bei erhöhter Temperatur in Wasser gelöst und mit einer Säure,
die dem gewünschten Salz entspricht. behandelt; dadurch wird die Methylen-di-ß oxynaphthoesäure
ausgefällt, und das gewünschte Salz bleibt in fast reinem Zustand gelöst.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel z r g r, 6-Dimorpholinohexan in 5 ccm Alkohol wird mit 5
g Methyljodid behandelt und die Mischung
kurze Zeit gelinde erwärmt.
Das entstandene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt a, co-Hexamethylen-bis-N-(N-methylmorpholinium)-dijodid,
F. = 2i2 bis 215o.
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Beispiel e i g i, 6-Dimorpholinohexan wird in 5 ccm Äthyljodid gelöst
und die Lösung auf dem Dampfbad 1I/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstehende
feste Substanz wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt a, co-Hexarnethylen-bis-N-(N-äthylmorpholinium)-dijodid,
F. = 249' (Zers.).
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Das in den Beispielen i und 2 als Ausgangsmaterial verwendete i, 6-Dimorpholinohexan
wird auf folgende Weise erhalten: 24 g 1, 6 Dibrom-n-hexan werden zu einer Lösung
von 1o2 g Morpholin in trockenem Benzol gegeben, und die Mischung wird 16 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man in verdünnte Salzsäure gegossen hat, wird die
wäßrige Schicht abgetrennt, mit Benzol geschüttelt (die Benzolextrakte werden verworfen)
und mit starker Natronlaugelösung alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird mit Äther
extrahiert, mit Wasser gewaschen und die Lösung getrocknet und verdampft. Durch
Destillation des Rückstandes erhält man reines i, 6-Dimorpholino-n-hexan, Kp." =
19o°, F. = 410-Beispiel 3 2,5g N-Methylpyrrolidin in 1o ccm -absolutem Alkohol werden
4 Stunden mit 2,6g i,6-Dibromhexan auf iooo erhitzt. Die sich beim Kühlen abscheidende
feste Substanz wird abfiltriert, aus n-Butanol umkristallisiert und ergibt a, co;
Hexamethylen-bis-N-(N-methylpyrrolidinium) -idibromid, F. = 227 bis 23O°. Beispiel
4 2,5 g N-Methylpyrrolidin werden mit 2,3 g i, 5-Dibrompentan und 3 g Natriumjodid
in 1o ccm Aceton im geschlossenen Rohr 16 Stunden bei iooo erhitzt. Die entstehende
Substanz wird mit heißem, trockenem Alkohol extrahiert. Beim Abkühlen scheidet sich
aus dem Filtrat das a, a)-Pentamethylen-bis-N-(N-methylpyrrolidinium)-dijodid ab,
F. = 292o. Beispiel s 37 g N-Methylpyrrolidin, 23,7 ccm i, 6-Dibromhexan und 459
Natriumjodid werden in 15o ccm Aceton im Autoklav 16 Stunden atif iooo erhitzt.
Das Produkt wird abfiltriert und mit heißem, trockenem Äthylalkohol extrahiert.
Aus dem Extrakt kristallisiert das a, co-Hexamethylen-bis-N-(N-methylpyrrolidinium)-dijodid
beim Abkühlen aus. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol beträgt der Schmelzpunkt
178 bis 179o.
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Beispiel 6 26o g i, 4-Dibrombutan werden tropfenweise im Verlauf von
i Stunde zu einer unter Rückfluß siedenden Mischung von 70 g i, 6-Diaminohexan,
15o g Kaliumcarbonat und 6oo ccm Alkohol gegeben. Die Mischung wird weitere 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird verdampft, Wasser zugegeben und die Mischung
mit Äther gründlich extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wird eingedampft, und der Rückstand im Vakuum destilliert
und ergibt i, 6-Bis-(N-pyrrolidino)-hexan, Kp.4o = 176 bis 1900.
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30 g des i, 6-Bis-(N-pyrrolidino) -hexans in Zoo ccm Aceton
werden tropfenweise und unter Eiskühlung und Schütteln zu einer Lösung von 5o ccm
Methyljodid in 400 ccm Aceton gegeben. Nach dem Abflauen der exothermen Reaktion
wird die Mischung einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das ausgefallene a, cu-Hexamethylen-bis-N=(N-methylpyrrolidinium)-dijodid abfiltriert
und aus Alkohol umkristallisiert, F. = 178 bis 1790. Beispiel ? 1o,1 g N-Methylmorpholin
und 2,5g i, 5-Dibrompentan in 1o ccm Alkohol werden im geschlossenen Rohr 16 Stunden
bei iooo erhitzt. Es scheidet sich a, co-Pentamethylen-bis-N-(N-methylmorpholinium)-dibromid
ab, das aus Alkohol umkristallisiert wird, F. =:239 bis 2400. Beispiel 8 9 g N-Methylmorpholin,
7,3 g i, 6-Dibromhexan und 9 g Natriumjodid werden in 20 ccm Aceton 16 Stunden im
geschlossenen Rohr bei iooo erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und
die feste Substanz mit heißem, trockenem Alkohol extrahiert. Beim Abkühlen scheidet
sich aus dem Extrakt a, o)-Hexamethylen-bis-N-(N-methylmorpholinium)-dijodid ab,
das aus Methanol umkristallisiert wird, F. = 216 bis 217o. Beispiel 9 3 g N-Athylpyrrolidin
und 2,4g i, 6-Dibromhexan in 1o ccm Alkohol werden 16 Stunden im geschlossenen Rohr
auf iooo erhitzt. Das a, co-Hexamethylen-bis-N-(N-äthylpyrrolidinium)-dibromid wird
mit Äther ausgefällt und aus sek. Butanol umkristallisiert, F. = 287o. Beispiel
1o a, co-Hexamethylen-bis-N- (N-methylpyrrolidinium)-dibromid wird wie im Beispiel
3 hergestellt. 2,5 g dieses Erzeugnisses werden in heißem Wasser gelöst, und die
Lösung wird langsam zu einer siedenden Lösung des Natriumsalzes der Methylendi-,B
oxynaphthoesäure gegeben (hergestellt aus 4,62 g freier Säure). Das ausgefällte
schwer lösliche Salz wird gesammelt, in üblicher Weise gewaschen, aus Methanol-Äther
umkristallisiert und ergibt gelbe Nadeln, F. = 215 bis 2180.
2,6
g dieses Salzes werden in Zoo ccm siedendem Wasser gelöst, und eine heiße wäßrige
Lösung von o,76 g Weinsäure wird dann langsam zugegeben. Nach langsamem Abkühlen
wird die ausgefällte freie Methylen-di-ß-oxynaphthoesäure entfernt und das Filtrat
im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird dann aus Methanol-Äther umkristallisiert
und ergibt reines a, ai-Hexamethylenbis-N-(N-methylpyrrolidiniuul)-bitartrat, F.=
195 bis r96°.