DE2739659A1

DE2739659A1 - Pyrimidinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2739659A1
Application number: DE19772739659
Authority: DE
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Current assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Priority date: 1976-09-03
Filing date: 1977-09-02
Publication date: 1978-03-09
Also published as: AU509295B2; FR2363561B1; AT353797B; DE2739659C3; DK142847B; BE857992A; FR2363560A1; NL163782B; DK142847C; FI772503A7; PT66991B; NZ184908A; NO145790C; FR2363560B1; ATA585477A; SE7709852L; NO773039L; MY8000098A; DK391377A; EG12895A

Description

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2. September 1977 PC Cas

SOCIETE D¹ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES Paris / Frankreich

Pyrimidinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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ni

tisches Interesse besitzt, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

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Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die pharmazeu-

Die neue Verbindung ist N-2,6-Dichlorphenyl-2-aninopyrimidin der Formel

Diese Verbindung ist von Interesse, da sie analgetische Aktivität besitzt, wie an Versuchen des Schmerzsyndroms unter Vsr·' ni mj von Essigsäure (Koster) oder Phenylbenzochinon (Si ο-"!und) gazeigt werden konnte.

Die eriindungsgenäße Verbindung ist ein gelbes, kristallines Produkt dar Formel C₁₀HyCl₂N, und besitzt einen Fp. von 1SO°C. Sie ist in Chloroform und Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur löslich, jedoch in Wasser, Äthanol und Transcutol (Diathylenglykolmonoalkyläther) unlöslich.

Sie kann erfindungsgemäß durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin und 2-Chlorpyrimidin in Lösung in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumhydrid bei einer Temperatur nicht über 40°C hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:

Cl Cl

.MU + Cl

Cl

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BAD ORIGINAL

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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

In einen 2 1 Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rührvorrichtungen ausgerüstet ist, gibt man 250 ml Dimethylfornamid und 24,5 g Ilatriumhydrid (0,51 Mol). Das Gemisch wird auf 40 bis 50°C erhitzt, und dann gibt man eine Lösung, die in 300 ml Dimethylformamid 82,6 g (0,51 Hol) 2,6-Dichloranilin enthält, hin2u. Man rührt weitere 75 min. Danach erhält man eine braune Lösung. Diese Lösung wird auf 20⁰C gekühlt und langsam in Verlauf von 90 min zu einer Lösung aus 59»5 g (0,51 Mol) 2-Chlorpyrimidin in 200 ral Dimethylformamid zugegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 35°C.

Man rührt über Nacht und dann wird das Dimethylformamid verdampft. Der Rückstand wird dreimal mit Isopropyloxid behandelt. Man erhält ein pastenförmiges Produkt, das mit Wasser gewaschen und aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Nach der Abtrennung und dem Trocknen erhält man 61 g (Ausbeute 61$O eines gelblichen, kristallinen Produktes, Fp. 190⁰C. Die Analyse steht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel C₁

Toxizität

Die per os Toxizität wird bei weiblichen Mäusen und Ratten bestimmt. Bei Mäusen liegt die LDc₀ über 6,5 g/kg und bei Ratten beträgt die LDc₀ ^t72 g/kg. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt dementsprechend eine niedrige Toxizität. Dies wurde durch subchronische orale Verabreichung an Ratten bestätigt.

Pharmakologie

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen Untersuchungen unterworfen, die eine ausgeprägte analgetische Wirkung

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ergaben. Diese wurde nach dem Koster-Test (EDe₀ per os 3 ng/kg) und dem Siegniund-Test (EDc₀ per os 4,5 mg/kg) manifestiert. Es scheint, als ob die Verbindung peripher und nicht zentral wirkt, was insbesondere hinsichtlich der Sekundärwirkungen vorteilhaft ist.

Klinische Untersuchungen

Die erfindungsgeaäße Verbindung wurde klinisch an 21 Fällen mit verschiedenen Schmerzzuständen einschließlich 2 Krebsfällen, 6 Gliederbrüchen und 3 Hüftgelenkentzündungen geprüft.

Bei all diesen Fällen wurde nur einer durch die Behandlung nicht beeinflußt. Einer kann als zweifelhaft angesehen werden, 12 zeigten sehr günstige Ergebnisse (starke Linderung des Schmerzes) und 7 zeigten eine vollständige Heilung.

Alle Patienten hatten zuvor andere Behandlungen erhalten, die in allen Fällen keine Ergebnisse zeigten.

Gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurden auch eine Placebozubereitung verabreicht , und es wurde beobachtet, daß die Placebozubereitung in keinem Falle eine Wirkung zeigte.

Alle behandelten Fälle erhielten 2 oder 3 Mal täglich eine Gelatinekapsel, die 30 mg aktive Substanz enthielt. Hinsichtlich der Toleranz wurden keine wesentlichen Erscheinungen beobachtet. Dauer der Behandlung : 2 bis 18 Tage.

Posologie

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in irgendwelchen therapeutisch annehmbaren Formen zubereitet werden, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen u.a. Bevorzugt werden Gelatinekapseln verwendet, wobei jede Einheit 10 bis 100 mg an erfindungsgemäßer Verbindung enthält.
Ende der Beschreibung.

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Claims

COCI^TZ D'ZTUDiS DE FRODUITS CHIMIQUES PC Cas 147 Patentansprüche

1. Die neue Verbindung N-^ö-Dichlorphenyl^-aminoiTüidin der Formel

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichloranilin und 2-Chlorpyriiaidin in Lösung in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Ilatriumhydrid bevorzugt bei einer Temperatur nicht über 40°C umsetzt.

3. Therapeutische Zubereitung für die Behandlung verschiedener Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1, dosiert in einer Menge von 10 bis 100 mg/Dosiseinheit, enthält.

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