DK142847B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-2,6-dichlorphenyl-2-aminopyrimidin. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ6GELSESSKRIFT 142847 DANMARK i6’» mi ci.s o 07 d 239/42 §(21) Ansøgning nr. 5913/77 (22) Indleveret den 2. Ββρ. 1977 (24) Løbedeg 2. ββρ. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9* f©b. 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°1 Paritet begæret fra den

3. sep. 1976, 36523/76, GB

(71) SOCIETE D' ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES SOCIETE ANONYME, 4, rue Theodule-Ribot, 75017 Paris, PR.

<72> Opfinder: Andre Es anu, 119, rue de la Croix-NIvert, 75Ο15 Paris, PR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-2,6-dichlorphenyl-2-aminopyrimidin.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt forbindelse, som har farmaceutisk betydning, nemlig N-2,6-dichlorphenyl-2-aminopyrimidin med formlen

<}~-Q

Cl 142847 2

Denne forbindelse udmærker sig ved, at den har analgetisk aktivitet, hvilket kan vises ved prøver for smertesyndrom ved hjælp af eddikesyre (Koster) eller phenylbenzoquinon (Siegmund).

Det er fra belgisk patentskrift nr. 705 944 kendt at fremstille 2-arylamino-l,3-diazacycloalkener-(2), men disse forbindelser har kun ringe lighed med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, ligesom det ikke er anvist, at de skulle have analgetisk virkning.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er et gult krystallinsk stof med bruttoformlen C10H7C12N3 0g et smeltepunkt på 190°C. Det er opløseligt i chloroform og dime-thylsulfoxid ved stuetemperatur, men uopløseligt i vand, ethanol og transcutol.

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at 2,6-<iichloranilin omsættes med 2-chlorpyrimidin. Omsætningen sker fortrinsvis i en opløsning af dimethylformamid og i nærværelse af natriumhydrid ved en temperatur på ikke over 40°C, hvilket svarer til det optimale kompromis mellem prisen for de anvendte materialer og det opnåede udbytte.

Reaktionen forløber efter følgende skema:

Cl Cl C1 Cl

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i det efterfølgende ved hjælp af et eksempel.

3 142847

Eksempel I en 2-liter reaktor, der er udstyret med opvarmnings- og afkølingsanordninger og omrører indførtes 250 ml dimethylformamid og 24,5 g natriumhydrid (0,51 mol). Blandingen opvarmedes til 40-50°C, og der tilsattes en opløsning, der i 300 ml dimethylfoipma-mid indeholdt 82,6 g (0,51 mol) 2,6-dichloranilin. Omrøring fortsattes i 75 minutter, på hvilket tidspunkt der var opnået en brun opløsning. Denne afkøledes til 20°C og sattes lidt efter lidt i løbet af 90 minutter til en opløsning, der i 200 ml dimethylformamid indeholdt 59,5 g (0,51 mol) 2-chlorpyrimidin. Under tilsætningen steg temperaturen til 35°C.

Omrøringen fortsatte i 16 timer, og dimethylformamidet afdampedes. Remanensen behandledes 3 gange med isopropyloxid, som førte til et pastaagtigt produkt, der vaskedes med vand og omkrystalliseredes med 300 ml acetonitril. Efter separation og tørring opnåedes 61 g (udbytte 61%) af et gulligt krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 190°C. En analyse heraf var i overensstemmelse med den almene formel CloH7C12N3·

Giftighed

Giftigheden per os er bestemt på hunmus og rotter; på mus er ID^Q over 6,5 g/kg og på rotter er 1D50 4,72 g/kg. Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har derfor en lav giftighed. Dette er bekræftet ved subkronisk oral indgift på rotter.

Farmakologi

Den omhandlede forbindelse er underkastet forskellige prøver, som udviste en væsentlig analgetisk virkning, bekræftet ved hjælp af Kosters prøve (ED^q pr. os 3 mg/kg) og ved Siegmunds prøve (ED^q pr. 4,5 mg/kg). Dette synes at være en virkning på det perifere og ikke det centrale system, hvilket er fordelagtigt især i henseende til sekundære effekter.