DE1795745C3 - Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene - Google Patents

Description

(D

und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze enthalten, wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen

20 Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur enteralen oder parenteralen Verabreichung, die in 5-Stellung substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel 1

und deren pharmazeutisch anwendbare Saureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Forrrell die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen

und

—X—N

R¹

R²

(a)

V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b

R¹

=Y—N

(b)

Il ν

bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a

und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen Formeln a und b R¹ und R² unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4 - Niederalkyl, 4 - Hydroxyniederalkyl-, 4 - Niederalkanoyloxyalkyl-, 4 - Hydroxyniederalkoxyalkyl - piperazinorcst und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.

—X—N

R¹

R²

V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b

=Y—N

R¹

R²

und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen

Formeln a und b R¹ und R² unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder

4 - Niederalkyl, 4 - Hydroxyniederalkyl-, 4-Niederalkanoyloxyalkyl-,4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie gegebenenfalls übliche Träger enthalten.

Die Arzneimittel gemäß vorliegender Anmeldung eignen sich insbesondere Tür die Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen für Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit. Diese Eignung basiert auf der Antihistamin- und Antisero-

toninwirkung sowie der antianaphylaktischen Wirkung der Verbindungen der Formel I.

Die 5-substituierten 4-Aza-dibenzo-cycloheptene können hergestellt werden, indem man

3, 7

95

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

in der A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T² umsetzt, wobei V wie oben definiert ist und von T¹ und T- eines ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung

'•5

Me

worin Mc den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung bedeutet, wobei im Falle, wenn T' = 0 und

^TI=<

Me

25

bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung

.1° Me

mindestens 3 KohlenstolTatome enthalten muß. oder eines

in der A wie oben definiert ist. V gleich V oder

bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind). 0' und Qr je

H
oder 0 (aber mindestens eines von ihnen

darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft: daß eine durch Q¹ oder Q² in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"

Q¹ O²

!■ Il

C-- c

und das andere

Halogen

40

45

C-C-L

(XXIIl"!

darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert: die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(1'(-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der 10(11)- und 5i 1 '(-gesättigten Verbindung hydriert oder daß man b) eine Verbindung der a'lgemeinen Formel XXIII'

0' Q²

in der A. Q¹. O² und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu

reduziert und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 5(1'(-gesättigten Verbindung hydriert oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX Γ

i—A (XXXI Ί

in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I B

60

-<—Λ

-Λ

(IBl

(XX 11 Γ)

6«;

in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer 5(1 '(-Doppelbindung hydriert oder daß man

d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"

d")

in der A wie oben definiert ist und Z' ein; der Gruppierungen

C-H

CH₂
C=O

Ii
CH

C = O

i
N

R^!

R²

R¹

bedeutet, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, die Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesäUigtc Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(1'(-gesättigten Verbindung hydriert und daß man die schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft:

(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11). (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen,

(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.

In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.

Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel 1 und die verschiedenen Verfahren zu ihrer Herstellung werden ausführlich im Hauptpatent 14 70 314 beschrieben.

Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders Kur Herstellung der Verbindungen der Formel I (eignen, sind ebenfalls Aza-dibenrocycloheptenderivate und werden durch die folgende allgemeine Forimel II charakterisiert:

»Chemical Abstracts« fur Dibenzocylohcptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel I" für~5-(N-Methyl-4-piperidyriden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, als Beispiel:

Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach Formel I, bei denen W gleich Hydroxyl ist. im weiteren gelegentlich als »Hydroxylverbindungen« oder als »CarbTnole«. solche, bei denen W gleich Wasserstoff ist. gelegentlich als »gesättigte Verbindungen« und solche, die einen doppelt gebundenen

Substituenten V enthalten, gelegentlich als »ungesättigte Verbindungen« oder als »Alkyliden\erbindungen« bezeichnet.

Der Substituent U. wie oben definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsub-

jo stituenten. Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl und 4-Piperidyl und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -MethyI-)-3-piperidyl und N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-4-piperidyl. Unter die Definition von U TaIIt ebenfalls die Gruppierung

R¹

—X-N

wobei X ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- odei verzweigtkettiges, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie Äthylen, Propylen, Butylen, ist, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischer Systems und dessen andere treie Bindung mit der

(II)

in der die punktierte Linie und A die obenerwähnte Bedeutung haben und Q entweder (H.H) oder Sauerstoff bedeutet. Diese Zwischenprodukte und ihre Herstellung sind in der Anmeldung P 16 95 853.5-44 beschrieben, die ebenfalls eine Ausseheidunu aus Patent 14 70 314 ist.

Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die

R¹

/
— N -Gruppe

R²

verbunden ist.

Der Substituent V ist eine doppelt gebunden* Gruppe, deren Definition genau der von U ent spricht, ausgenommen, daß dasjenige Kohlenstoff atom, welches direkt mit der 5-Stellung des tri cyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoff atom weniger hat und mit besagter Stellung durcl eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Ver treter für V können der obigen Aufzählung von Bei spielen für U entnommen werden.

Der Substilucnt

R¹

R²

umfaßt NH₂, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise Mcthylamino) und Di-niedrig-alkylamino (vorzugsweise Dimethylamine), Hydroxyalkylamino (z. B. /i-Hy- ι ο droxyäthylamino), Bis-(hydroxyalkyl)-amino [z.B. Bis-(fi-hydroxyäthyl)-amino], Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazino unter Einschluß substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z. B. 4'-Methylpiperazino, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B. 4'-(/i-Hydroxyäthyl) - piperazino, niedrig - Alkanoyloxyalkyl-, z. B. 4'-(/i-Acetoxyäthyl)-piperazino, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-. z. B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-. Salicyl-. Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, 2s Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure u. dgl. ableiten.

Die Verbindungen der Formel 1 unter Einschluß der besagten Salze sind durch ihre Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.

Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch Formel 1 umfaßt werden (d. h. den »Carbinolen«, den »gesättigten Verbindungen« und den »Alkyüdenvcrbindungen«), haben einige größere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften bcsitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die 4-aza-Verbindungen zeigen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren: diejenigen Verbindungen, bei denen V gleich Piperidyliden ist. zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V Dimethylaminopropyliden ist. wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von größerem Interesse zu sein scheint; die »Hydroxylverbindungen« und die »gesättigten Verbindungen« scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmaß; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.

Die Arzneimittel bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung können für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger enthalten. Die Zuberei- tungen können fest sein, wie z. B. Tabletten oder . Kapseln, oder sie können flüssig sein, wie z. B. Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen. In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummis, Polyalkylenelvkole und Vaseline verwendet.

Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen hängt von der Art und Schwere und den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von ungefähr 0,1 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr 0,1 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag für die bevorzugte Form der aktiven Ingredienz gilt. In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen von ungefähr 5 bis 150 mg vor.

Die Verbindungen der Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Des-aza-analogen. d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der Formel I enthalten, bekannt sind. Für Einzelheiten der Hersleüungsweisen und Ausführungsbeispiele wird auf das Haupipatent 14 70 314 und für die Herstellung der Zwischenprodukte auf die Ausscheidungsanmeldung P 16 95 853.5-44 aus dem Patent 14 70 314 verwiesen. Der diesbezügliche Gehalt der Offenbarung der beiden anderen Anmeldungen wird in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit eingeschlossen.

Nachstehend werden einige für die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel 1 repräsentative Beispiele von Verbindungen gegeben.

In der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck »5-Hydroxy-10,l l-dihydro-SH-dibcnzo-fa.dl-cyclohepten« zu »Dihydrocarbinol« abgekürzt, der Name des 10.11-ungesättigten Analogen zu »Carbinol«. der Ausdruck »HUl-Dihydro-SH-dibenzo-^.dl-cyclohepten« wird zu «Dihydrohepten« abgekürzt, der Name des 10.11-ungesättigten Analogen davon zu »Heptcn«.

1. 4-aza-5-(4-Pipendyl)-dihydrocarbinol (0.5 H,O).

2. 4-aza-5-( N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol.

3. 4-aza-5-lN-Methyi-4-piperidyl)-7-bromdihydrocarbinol,

4. 4-aza-5-lN-Methyl-4-pipcridyl)-7-chlordihydrocarbinol.

5. 4-aza-5-\N-Mcthyl-4-piperidyl)-8-chlordihydrocarbinol.

6. 4-aza-5-y/-Dimethylaminopropyl)-dihydrocarbinol,

7. 4-aza-5-(}-Dimethylaminopropyl)-8-chlordihydrocarbinoL

8. 4-aza-5-(y-Dimethylaminoisobutyl)-dihydrocarbinol,

9. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-carbinol,

10. 4-aza-5-()-Dimethylaminopropyl)-carbinol.

11. ^aza-S-^N-Äthyl-i-piperidyO-dihydrocarbinol.

12. 4-aza-5-{/?-Dirnethylaminoäthyl)-dihydrocarbinol,

13. 4-aza-5"()-Dimethylaminopropyl)-9-chlordihydrccarbinol (Oxalat),

14. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-6-chlordihydrccarbinol,

15. 4-aza-S-(4-Piperidyliden)-dihydro-hepten,

16. 4-aza-5 -(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten,

17. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7-bromodihydrohepten.

IO

18. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7-chlordihydrohepten.

19. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden>-8-chlordihydrohepten.

20. 4-aza-5-[y-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-dihydrohepten,

21. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten,

22. 4-aza-5-(y-Dimethy!aminobutyliden)-dihydrohepten,

23. 4-aza-5-(,f-Dimeihylaminoäthyliden)-dihydrohepten.

24. 4-aza-5-(;-Dimethylaminopropyliden)-heplen.

25. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-hepten (Dimaleat).

26. 4-aza-5-(N-Isopropyl-4-piperidyliden}-dihydrohepten.

27. 4-aza-5-(N-Äthyl-3-piperidyliden)-dihydro-

hepten.

28. 4-aza-5-(N-Äthy1-4-piperidyliden)-dihydro-

hcpten.

29. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropylideni-9-chlordihydrohepten (Dioxalat).

30. 4-aza-5-(4-Piperidy!)-dihydrohepten.

31. 4-aza-5-(N-Methyi-4-piperidyl)-dihydro-hepten.

32. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyl)-dihydrohepten.

33. 4-aza-5-(p'-Dimethylaminoäthyl )-dihydrohep'.en.

34. 4-aza-5-(.i'-Methyl-;-diniethylaminopropyl)-dihydro-hepten.

35. 4-aza-5-(.-;-Pyrroiidino-äthyl)-dihydrohepten (Maleat)

36. 4-aza-5-[-^r-(4-Meth\i-piperazinol-propyl]-dihydrohepten (DimaieaU.

37. 4-a/a-5-(rf-Dimethylaminoäthyl|-hepten (Dimaleat).

38. 4-aza-5-(;<-i-Piperidinuäthyl)-dihydrohepicn (Maleat),

39. 4-aza-5-[,S-(N-Morpholino)-äthyl]-dihydrohepten (Maleat).

40. 4-aza-5-{ii-Dimethylaminoäthyr!-8-chlordihydrohepten (Maleat).

41. 4-aza-5-(N-Methyl-5-piperidyliden)-dihydrohepten,

42. 4--aza-5-(r>'-Dirnethylarninoäihyl)-hepten-

dimaleat.

Von diesen Verbindungen wird das 4-aza-5-{N-Methyl-4-piperidyliden)-10,l 1 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten ganz besonders bevorzugt.

Die Erfindung wird anschließend an einigen Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:

5-<N-Methyl-4-piperidyliden)-

4-aza-1OJ1 -dihydro-5 H-di-

benzo-[a,d]-cyclohepten 5.0 g

Citronensäure 5,0 g Natriumeitrat 1,0 g Natriumbenzoat 1,0 e Tinctura aurantii dulcis (»Sweet

orange peel tincture«) 50,0 ε

Saccharose 800,0 g Destilliertes Wasser, q.s.ad 1,01

Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden nacheinander das 5-tN-Methyl- - piperidyliden) - 4 - aza - 10. Π - dihydro - 5 H- - dibenzo-[a,d]-cyclohepten. die Citronensäure, das Natriuincitnit. das Natriumbenzoal und die Saccharose in einer genügenden Menge Wasser gelöst, um ungefähr 90OmWu ergeben. Dann wird die Tinctura aurantii dulcis und so viel Wasser zugegeben, daß das Produkt 1 1 ergibt. Es wird geschüttelt, bis das Produkt homogen fst. Dann wird filtriert, wobei falls erforderlich eine geeignete Filierhilfe verwendet wird, bis das Produkt klar ist.

Beispiel 2

Eine Injektionslösung zur intravenösen Verabreichung, die 10 mg aktives Ingredienz ml enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:

5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-;.za-lCü l-dihydro-~5H-dibcnzo-[a.d]-cyclohepten
'

10.0 g

[]yp
Natriumchlorid.' U.S. P 9.0 g

1.8 g 0,2 g

p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester

Benzylalkohol (pro analysi) 9.0 g

Wasser für Injektionszwecke q.s.ad 1.0 1

Um die Injektionslösung aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden der p-Hydroxy-

benzoesäure-methyl- und -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird zu so viel Wasser für Injektionszwecke gegeben, daß sich 90% des gewünschten Endvolumens ergeben, und durch Schütteln aufgelöst. Das Natrium-

is chlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das 5-(N-Methyl-4-Viperidylidenf-4-aza-10.11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclopenten zugegeben und gelöst. Schließlich wird so "viel Wasser für lnjek'.ionsz\veck>zugegeben. daß sich ein Endvolumen von 1 1 ergibt.

Es wird aseptisch durch ein geeignetes Sterilisationsfilter filtriert. Es wird aseptfsch~in 10 ml große mit Gummistopfen verschlossene Fläschchen abgefüllt.

Beispiel 3

₄ς Tabletten, von denen jede 25 mg aktives Ingredienz enthält, können aus den angegebenen Menger der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden

5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5 H-di-

benzo-[a.d]-cyclohepten 250.0 g

Lactose 1000,0 g

Maisstärke 680,0 g

Maisstärke als 10%iger Kleister 50,0 g

Maanesiumstearat 20.0 g

Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebene! Bestandteilen werden das 5 - (N - Methyl - 4 - piperi dyliden) - 4 - aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d] cyclohepten. die Lactose und 600 g der Maisstärk

gemischt und, falls erforderlich, durch eine Pulvei mühle gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mi dem Stärkekleister granuliert, wobei Wasser zugeset2 wird, falls dies zur Erzielung eines feuchten Grant lates erforderlich ist. Das Granulat wird durch ein Schlagmühle (»impact mill«) gegeben, um Körnche von 8 bis 12 mesh zu erhalten. Das Gemisch wir auf Tablaren ausgebreitet und in einem Windzugofe bei 35 bis 40° C getrocknet. Das getrocknete Granuli

wird auf eine Korngröße von 16 bis 24 mesh gebracht. Diese 1900 g »feuchtes« Granulat werden mit den übrigen 80,0 g Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat verschnitten, bis eine einheitliehe Mischung vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 200 mg gepreßt.

In den Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 wurde als aktives Ingredienz je die Verbindung 5-(N-Melhyl-4 - piperidyliden) - 4 - aza - 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[a,d]-cyclohepten erwähnt. Hs ist selbstverständlich, daß diese nur ein typisches Beispiel der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen ist und durch eines ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze oder durch eine andere wirksame Verbindung nach der allgemeinen Formel 1 (in Form der freien Base oder eines Salzes) ersetzt werden kann. Die Trägerstoffe dieser Zubereitungen können ebenfalls in der verschiedensten Weise abgewandelt werden, wie üblich.

Im folgenden werden Versuchsberichtc und therapeutische Daten beschrieben.

A. Antianaphylaktische Wirkung

1. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Werte in Tabelle A veranschaulicht. Diese Tabelle zeigt die antianaphylaktische Wirkung bestimmter Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung wobei die nachstehend beschriebene Methode von Kind angewandt wurde.

Antianaphylaklische Tests oder Antihistaminlests können bei dieser Methode unter Anwendung der vorherigen Sensibilisierung mit Pertussis-Vak/.ine (Kind. 1958) durchgeführt werden. Als Versuchstiere dienen 6 bis 8 Wochen ahe Carworth-Müuse vorn CFW-Stamm. Beide Geschlechter sind geeignet (Weibchen von 20 bis 24 g oder Männchen von 24 bis 28 g). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale Injektion (0,25 ml) eines Gemisches von Pferdeserum und Bodetella-Pertussis-Vakzine in einem Verhältnis von 1:4 sensibilisiert. Das Pferdeserum (Microbiological Assoc. Inc.. Belhesda. Maryland) wird bis zum Gebrauch gefroren gehalten. Die Pertussis-Vakzine enthält getötete Mikroorganismen in einer Verdünnung von 1:10 000 mit normaler Kochsalzlösung. 9 Tage nach der Sensibilisierung wird den Tieren über Nacht das Futter entzogen.

Tabelle A

Antianaphylaktische Wirkung bei der Maus

worauf sie am 10. Tag und 1 Stunde nach oraler Verabreichung von logarithmisch steigenden Dosen des Testpräparats intravenös entweder Pferdeserum oder Histamin erhalten. Die Zubereitungen werden s als Lösungen oder Suspensionen in Akaziengummi hergestellt. Tiere von gleichem Gewicht erhalten das Testpräparat in einem Volumen (ml), aas zweimal ihrem »Punktu-Körpergcwicht entspricht. 20 bis 30 Mäuse werden für jede von 3 bis 4 Dosierungen

ίο verwendet. Um den anaphylaktischen Schock zu bewirken, wird Pferdescrum weiblichen Mäusen (0,1 ml unverdünnt) und männlichen Mäusen (0,2 ml unverdünnt) verabreicht. Es kann notwendig sein, diese Mengen zu variieren, um eine Mortalität von

is etwa 80% zu erzielen. Wer η dies jedoch einmal erreicht ist, wird die Vorbehandlungsdosis konstant gehalten. Für eine tödliche Histaminzufuhr beträgt die Dosis 5 bis 25 mg kg Histaminhydrochlorid. Das Histamin wird in Kochsalzlösung gelöst und intravenös in einer Menge von 0,1 bis 0,2 ml injiziert. Die männlichen Ti :re benötigen eine höhere Dosis als die weiblichen T ere. Die PD₅₀-Werte werden durch Berechnung einer gewogenen linearen Regression oder Probit-Reaktion auf die log. Dosis ermittelt.

wobei die maximalen Wahrscheinlichkeitswerie des Parameters einer Toleranzverteilung erhalten werden (Fincy. 1964).

Die in Tabelle A genannten LD_S0-Werte wurden nach Standardmethoden ermittelt (Labelle. A.

und Ti si ο w, R., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 113, 72 [1955]). Bei der Bestimmung der in Tabelle A genannten Werte der »akuten Toxizität« erhielten die Tiere Dosen von beispielsweise 0,1. 0.3. 1,0. 30. 100 und 300 mg kg.

Die »akute Toxizilät« oder »Mindestlctaldosis« ist die niedrigste Dosis, die zum Tode aller Tiere führt. Die Werte in Tabelle A veranschaulichen die allgemeine Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispielsweise zeigen die Werte, daß die Verbindung H 3.5mal wirksamer ist als die entsprechende Des-Azaverbindung, die Verbindung M. Das 10.11-Dihydroderivat der Verbindung H, die Verbindung C. ist sechsmal wirksamer als die Verbindung M. Die Verbindung L hat die 13fache Wirksamkeit ihres Des-Azaderivats, der Verbindung N Für Vergleichszwccke sind die Werte für Chlorpheniramin in Tabelle A einbezogen.

Verbindung

A 5-Hydroxy-5-{N-methyM-piperidyl)-4-aza-10.1 l-dihydro-

5 H-dibenzo-[a,d]-cyciohepten B S-Hydroxy-S-iN-methyM-piperidylH-aza-T-chlor-

10,11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten C 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-

5 H-dibenzo-[a,d]-cycIohepten D 5-(4-Piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten

PD50	Akute	LD50	Ver	Ver
	Toxi		hältnis	hältnis
	zität		von	LD50/
			akuter	PD50
			Toxi
			zität/
(mg kg)	frag/kg)	(mg/kg)	PD50
1.8	1000	—	556	—
0.86	>300	—	>35O	—
0,014	120	92	8560	6570
0,23	>300		>1300

Fortsetzung

Verbindung

5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-8-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a.d]-cyc!ohepten

5-(/<-Dimethy1aminoälhyliden)-4-aza-10.11 -dihy dro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat)

5-(y-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-5H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten

5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Dimaleat)

5-(N-Methy]-4-piperidyl)-4-aza-10.11-dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
5-(/^-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10.11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten

5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-8-chlor-10.11-dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat)

S-l/i-DimethylaminoäthylH-aza-SH-dibenzo-fa.dl-cyclohepten (Maleat)

5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-<1ibenzo-[a.d]-cvcloheptcn (allgemein als Cyrproheptadin bekannt); dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung H und das
ungesättigte 4-Des-aza-lO.l 1-Analoge der Verbindung C 5-(//-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo-[a.d]-cyclohepten: dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung L Chlorpheniraminmaleat

Die Verbindungen M, N und O sind für Vergleichs/wecke einbezogen.

IM),,; (mg kg| 0.05	Akule To.xi- /itäl (mg kg) > 300	LlX0 (mg kg ι 260	Ver hältnis von aku'er Toxi- zilät I'D,,, 6(KX)	Ver hältnis [ DM1 ph«, 5200
0.125	300		1600
0.25	100		400
0.025	100		4(KK)
0.038	300		8000
0.2 ί	3(K")	75	1200	300
0.08	> 300	167	>375O	2100
0.27	3(K)		1130
0.085	135	61	1600	718

> H)(K) 140

>400

56

II. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindung C (von Tabelle Λ) in vivo bei oraler Verabreichung im Vergleich zur Verbindung M (von Tabelle A) wurde ebenfalls nach einer ähnlichen Methode ermittelt, wie sie von A. L a b e 11 e und R. T i s 1 ο w in »The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, 113, 72 (1955), beschrieben wir.d. Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt :

Meerschweinchen werden durch zwei intraperitoncalc Injektionen von 0.5 ml Pferdeserum in einem Abstand von 48 Stunden sensibilisiert. 14 Taue nach der ersten Injektion werden die Testverbindun«cn den Tieren, die vorher kein Futter erhalten haben, oral 1 Stunde vor der Reinjektion, bei der 1.0 ml Pferdeserum schnell injiziert wird, verabreicht. Meerschweinchen, die 30 Minuten nach der Injektion des Pferdeserums überleben, gelten als geschützt.

Die Ergebnisse, die bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten werden, sind nachstehend zusammengestellt

Tabelle B

Ver- Zahl bin- der dung Tiere

PD₅₀ oral (95-%-Konfidcnzgrenze)

Relative Wirksamkeil (95-%-Konfidcnzgrenze)

₄₅

C 29 0,024 (0,008—0,065) 8,5 (3,0—50,0)
M 28 0,21 (0,045—2,2) 1,0 (definiert)

Vcrgleichstiere: 9 von 10 unbchandelten Vergieichslieren gingen innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung des Antigens ein.

Wie diese Werte zeigen, hatte die Verbindung C die 8.5fachc Wirksamkeit der Verbindung M.

B. Antihistaminwirkung in vivo bei oraler
Verabreichung

Die Antihistaminwirkung der obengenannten Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung wurden nach einer Methode ermittelt, die der Methode ahnlich ist. die von A. Labelle und R. T i s 1 ο w i'¹

<o >Thc Journal of Pharmacology and Experiment;!! Therapeutics«. 113, 72 (1955), beschrieben wird. Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, normale Meerschweinchen gegen den Tod zu schützen

der durch intravenöse Injektion von 1,1 mgkg Histamindihydrochlorid (2fache LD₉₉) verursacht wird Die Testverbindungen werden den Tieren, denen das Futter entzogen worden war, 1 Stunde vor der Injektion von Histamin oral verabreicht. Die Erfolgswerte

für die Dosierungen werden zur Bestimmung dei Dosis verwendet, die 50% der Tiere tPD₅₀) gegen den Tod schützt.

Die in Tabelle A genannten Verbindungen A. C und L wurden zusammen mit ihren Des-aza-Analoger erprobt. Die Verbindungen J und K wurden eben falls zusammen mit Chlorpheniramin als Vergleichs verbindung (Verbindung O) erprobt. Die Ergebnisse sind in Tabelle C

Die Versuche wurden auf die in der Tabelle gezeigte Weise in Gruppen eingeteilt. Die Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung (Verbindungen A, C, L, J und K) wurden im Verhältnis zu den Vergleichsverbindungen (M, N, O und dem Desaza-Analogen der Verbindung A) bestimmt.

Tabelle C

Verbindung

Zahl

der

Tiere

PD₅₀ oral

(95-%-Konfidenz-

grenzen)

(mg/kg)

Relati\e Wirksamkeit (95-%-Konfidenzgrenze)

Des-aza-Analoges der
Verbindung A
C

30 0,23

(0,08-0,37) 30 0,92

(0,57-1,39)

29 0,0091

(0,0061—0,017)

29 0,067
(0,037-0,10)

30 0,013
(0,008—0,021)

30 0,780

(0,53—1,15) 30 0,025

(0,019—0,033) 30 0,037

(0,022—0,063) 30 0,100

(0,072—0,168)

4,0

1,0

(Standard)

7,4

1,0

(Standard)

60

(Standard) 4.4

3,0

1,0 (Standard)

Vergleichsversuch: 9 von 10 unbehandelten Vergleichstieren gingen innerhalb einer Stunde nach der Histamin-Injektion ein.

C. Antihistaminwirkung in vitro

Die Verbindungen A und L (aus Tabelle A) wurden mit ihren Des-aza-Analogen nach der folgenden Methode verglichen:

Die Testverbindungen werden auf ihre Fähigkeit bewertet, durch Histamin (200 μg/l) bewirkte Kontraktionen getrennter Ileumstücke des Meerschweinchens nach der klassischen isotonischen Methode von Magnus zu hemmen. Frisch geschnittene Ileumstücke von 2 cm werden aus männlichen Meerschweinchen (300 bis 500 g) entnommen und in 5-ml-Perfusionsbädern suspendiert, die Tyrode-Lösung (pro Liter 8,0 g NaCl₁ 0,2 g KCl, 0,2 g MgCl₂-6H₂O, 0,1 g CaCl₂ (wasserfrei), 0,06 g NaH₂PO₄ · H₂O, 1,0 g Dextrose und 1,0 g NaHCO₃) enthalten, auf 32° C erwärmt sind und ständig mit 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet werden. Unter Verwendung von 3 bis 4 logarithmisch abgestuften Dosen des Testmedikaments wird eine abgestufte Hemmung der Reaktion der glatten Muskulatur auf Histamin oder Acetylcholin erzielt, indem die Dosis des Agonisten (1 Minute im Bad) mit unterschiedlichen Dosen des Antagonisten (3 Minuten im Bad) abgewechselt wird.

Wenigstens fünf getrennte Ansprechweisen auf die Dosis werden bei jeder Dosierung des Medikaments unter Verwendung von 2 bis 3 Ileumstücken erreicht. Die durchschnittliche prozentuale Hemmung des Agonisten bei allen Versuchen wird dann in Abhängigkeit von den jeweiligen Dosen graphisch dargestellt. Die erhaltenen Kurven dienen zur Ermittlung der Dosis, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten erzeugte Kontraktion um 50% zu hemmen (ED₅₀). Dieser Rechnung liegt die Methode von Litchfield und Wilcoxon (1949) zugrunde. Die erhaltenen Ergebnisse und die relative Wirksamkeit der Verbindungen A und L im Vergleich zu ίο ihren Des-aza-Analogen sind in Tabelle D angegeben.

Tabelle D

	Verbindunü	Ermittelte	Relative	Histaminzufuhr ein.
'S		ED50	Wirksamkeit
		(με/1)
	A	1,35	42,0
20	Des-aza-Analopen der	57,0	1,0 (Standard)
	Verbindung A
	L	2,8	75.0
	N-(Des-aza-Analogon	210,0	1,0 (Standard)
■>ff	der Verbindung L)
	Kontrolle: \on H) unbchandelten Kontrolltieren gingen 9 inner
	halb \on einer Stunde nach der

D. Dauer der Schutzwirkung gegen Histaminletalität bei Meerschweinchen bei oraler Verabreichung

Die Verbindungen J und K (in Tabelle A bezeichnet) wurden mit Chlorpheniramin (Verbindung O) bezüglich der Dauer der Antihistaminwirkung bei oraler Verabfolgung in einer Reihe von Versuchen verglichen, bei denen die Versuchtstiere in gewählten Zeitabständen nach der Verabreichung des Medikaments intravenös 1,1 mg/kg Histamindihydrochlorid erhielten. Der Prozentsatz der überlebenden Meerschweinchen wurde notiert. Die Dosierungen der Testmedikamente wurden bis über ihren jeweiligen Einstunden- PD₅₀-Wert (s. Testergebnisse in Tabelle C) bei diesen Untersuchungen gesteigert, um die Dauer der Schutzwirkung herzustellen. Verständlicherweise wurden daher für alle mit Stundenabständen getesteten Verbindungen ein größerer Schutz als üblich beobachtet. (10 oder 8 Tiere werden für jeden Zeitraum getestet.)

Die Ergebnisse, die beim vorstehend beschriebenen Test jeweils unter Verwendung des Maleats der angegebenen Verbindungen erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle E zusammengestellt.

Tabelle	E	Zahl der Tiere	Orale Dosis (mg/kg)	Prozentualer Schutz gegen Histaminzufuhr nach 1 Std. 2 Std. 4 Sld. 6 S	0 — 100 90 0 —
Verbin dung	30 30 30	50 50 200	70 40 70 100 63
J K O

E. Blockierung der Freigabe von anaphylaktischem Histamin in vitro

Die Verbindung C (in Tabelle A genannt) wurde mit Cyproheptadin (Verbindung M) verglichen. Die folgende Methode wurde angewandt:

Zerschnittene Meerschweinchenlunge

Lungengewebe wurde von Meerschweinchen entnommen, die 4 bis 6 Wochen früher mit 10% Albumin von Eiern, das subkutan und intraperiioneal 5 injiziert worden war, sensibiiisiert worden waren. Die Lungenschnitte wurden gewogen, gewaschen und in vitro in Tyrode-Lösung inkubiert, worauf das Antigen zugesetzt wurde, um eine anaphylaktische Freigabe von Histamin auszulösen. Der Histamingehalt der Schnitte wurde vor und nach der Zufuhr von Antigen in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindungen (die dem Inkubationsmedium 15 Minuten vor dem Antigen zugesetzt wurden) chemisch bestimmt (Methode von Schore, Burkhalter und C ο h η. Amer. J our. Pharmacol and Exper. Therap., 117, 182, 1959). Auf diese Weise konnten die Wirkungen der Testverbindungen (bei Konzentrationen von 0,1 und 1,0 Millimol) auf die Induktion oder Blockierung der Histaminbildung im sensibilisierten Gewebe bestimmt werden. (Da vorher festgestellt wurde, daß Maleinsäure selbst Histamin freigibt, wurden die Verbindungen bei diesen Versuchen als Dihydrochloride verwendet, um die möglichen Effekte von Maleinsäure auszuschalten.)

Die Verbindungen C und M wurden auf Induktion oder Blockierung von Histamin nach der oben beschriebenen Methode getestet. Als Schluf3folgerung

Tabelle F

der Versuche erscheint es offensichtlich, daß beide Medikamente bei 1,0 Millimol die vom Antigen induzierte Histaminfreigabe gleich wirksam verhindern (p 0,001 für die Verbindung M und 0,0! ρ 0,02 fur die Verbindung C). Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß erheblich weniger Histamin Tür die Freigabe in den mit der Verbindung M behandelten Proben verfügbar war, bedingt durch die innewohnende Histaminfreigabewirkung (bei 1.0 Millimol. 0.001 ρ 0,01) dieses Medikaments, die vor der Zufuhr des Antigens induziert wurde. Die Hemmung der Histaminfreigabe durch die Verbindung M mag somit nur das Fehlen von verfügbarem Histamin widerspiegeln, das freigegeben werden konnte. Die Blokkierung der anaphylaktischen Histaminfreigabe durch Antihistamine ist keine ungewöhnliche Wirkung bei diesem Typ von ln-vitro-TestsySternen. Der kritische Faktor ist jedoch der Index, der die Dosis eines Medikaments darstellt, die die Freigabe oberhalb der Dosis induziert, die die Freigabe des Histamins nach der Zufuhr des Antigens blockiert. Bei beiden angewandten Konzentrationen und bei jedem Einzelversuch setzte die Verbindung M immer erhebliche Mengen des Histamins vor der Zufuhr des Antigens frei, während die Verbindung C diese Wirkung nicht im wesentlichen Maße zeigte. Die Ergebnisse, die bei der vorstehend beschriebenen Methode erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle F genannt.

η c ϊι h h h

Testvcrbindimu

Konzentration

ImM)

Histamingchalt

\or der Antigen/ufuhi nach der Anlicen/ufuhr

—	0,1	42,5	± 7,9
Verbindung C*)	1,0	41,0	±9,2
Verbindung C*)		37,7	± 6.4
....	0,1	22,5	± 3,5
Verbindung M	1,0	17.3	± 3,6
Verbindung M		9.5	± 1,6
*) Dihydrochlond.	im Gewehe.
**l Erhöhte Konzentration

Mikrogramm/g Gewebe ± s.e.

28.5 ± 5.2

32.2 ± 9.5

39.3 ± 5,7

14.6 ± 2.6 12,5 ± 4,5

9.0 ±

Durch das Antigen I rci-

frciiicsetzies Histamin (.'csclztes
I list.mim

("öl

3.4	±	3,5	31,6
8,8	±	2,0	21.5
2,6	±	39,**)	0
7,9	±	2,0	36
3,6	±	1.4	22,4
0.5	±	0,05	5.3

Die Werte in Tabelle F stellen Durchschnitte von 10 oder mehr Bestimmungen für jede Behandlungsgruppe dar.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung C gemäß der Erfindung im Gegensatz zur Verbindung M in vitro die Histaminfreisetzung aus Lungenschnitten bei Konzentrationen, die keine Hislaminfrcisetzung verursachen, zu verhindern vermag.

F. Kardiovaskuläre Bewertung in vivo

Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptadien (Verbindung M) verglichen.

Um einen ziemlich deutlichen qualitativen Unterschied zwischen diesen Verbindungen bezüglich ihrer akuten Wirkungen auf Blutdruck und Atmung zu veranschaulichen, wurden speziell hierauf zugeschnittene Untersuchungen durchgeführt, um die früheren Beobachtungen zu erhärten, bei denen in mehr routinemaßißer Analvse offensichtliche toxische Wirkungen der Verbindung M beobachtet wurden. Es ist zu bemerken, daß bei diesen Vergleichsuntersuchungen die Wahrscheinlichkeit, daß die Verbindung C ungünstige Wirkungen hervorbringt, berücksichtigt wurde, da das Medikament in den gleichen Dosierungen.

aber in ungefähr der 2- bis 7fachen Konzentration, die für die Verbindung M angewandt wurde, verabreicht wurde. Die Höhe der Verabreichung war bei allen nachstehend beschriebenen Vergleichen die gleiche.

Die folgende allgemeine Methode wurde zur Bewertung des kardiovaskulären Effekts der Verbindungen angewandt:

Bastardhundc wurden mit einem Barbital-Pentobarnital-Gemisch anästhesiert, worauf chirurgisch die Vorkehrungen für die kymographische Aufzeichnung von Blutdruck und Atemzugvolumen getroffen wurden. Herzfrequenz und Atemfrequenz in entsprechenden Intervallen vor, während und nach der intra-

venösen Injektion der I estverbindungen wurden aufgezeichnet, wobei die Verbindung M als Hydrochlorid und die Verbindung C als Dimaleat verwendet wurde. Die Dosierungen der Verbindungen sind jeweils als freie Basen ausgedrückt

Bei diesen Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Hund A erhielt eine langsam innerhalb von 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung M (etwa 0,3%). Es fand ein sofortiger zweiphasiger mäßiger Abfall des Blutdrucks sowie eine deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz statt. Das Atemzugvolumen wurde unmittelbar und stark verringert und die Atemfrequenz erheblich gesteigert.

Hund B erhielt eine ebenfalls langsam über 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung C (etwa 2%). Wesentliche Wirkungen wurden auf keinen der gemessenen Parameter festgestellt.

Hund Γ erhielt zuerst 5,0 mg /kg der Verbindung M (1%). die über 2 Minuten injiziert wurde. Er reagierte mit einem deutlichen Abfall des Blutdrucks. Es fand ein Anstieg und anschließend ein Abfall der Herzfrequenz statt. Die Atmungsamplitude wurde stark herabgesetzt und die Atemfrequenz stark erhöht, beides nur für eine kurze Zeit. Im Gegensatz hierzu brachte eine anschließende Injektion (etwa ^l , Stunde später) von 5,0 mg der Verbindung C pro Kilogramm (2%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, keine bedeutsamen Veränderungen hervor. In ungefähr einer weiteren halben Stunde wurde die Verbindung M in einer Dosierung von 10,0 mg kg (1%) über eine Zeit von 2 Minuten injiziert. Der Blutdruck fiel sofort mäßig, und das Tier starb fast sofort bei einem Abfall der Herzfrequenz auf einen gefährlich niedrigen Wert. Die Atmungsamplitude wurde stark herabgedrückt und die Atemfrequenz stark erhöht. Das Tier konnte sich von diesen Wirkungen der Verbindungen nicht erholen und starb kurz darauf im Atmungsstillstand.

Hund D erhielt zunächst die Verbindung C in einer Dosjs von 5,0 mg/kg (2%) als Injektion über eine Zeit von 2 Minuten. Die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz waren vernachlässigbar gering. Es fand eine vorübergehende Verlangsamung der Atmungsfrequenz ungefähr während der Dauer der Injektion zusammen mit einer erhöhten Amplitude statt, die etwa 1 Stunde anhielt. Zu dieser Zeit erzeugte die Verbindung M in einer Dosis von 5,0 mg kg (1%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, einen sofortigen mäßigen Abfall des Blutdrucks mit einer Herzfrequenz, die vorübergehend stieg und dann unter den Kontrollwert fiel. Auch hier war die Atmung während der Injektion stark herabgesetzt und ging dann bezüglich der Tiefe wieder auf etwa V₄ der Kontrollamplitude für wenigstens eine halbe Stunde herauf. Die Atemfrequenz wurde für wenigstens 10 Minuten deutlich gesteigert und ging dann allmählich innerhalb von einer halben Stunde wieder auf den Kontrollwert zurück. Nach einer Erholungszeit von etwa einer Stunde wurde die Verbindung C in einer Dosis von 10,0 mg/kg über eine Zeit von 2 Minuten injiziert. Es fand ein leichter Abfall des Drucks statt, der in etwa einer halben Stunde allmählich wieder zum Wert vor der Injektion zurückkehrte. Die Herzfrequenz war unbeeinflußt. Die Atmungsamplitude wurde für eine halbe Stunde leicht herabgedrückt, und die Atemfrequenz war während der gleichen Zeitdauer leicht erhöht. Mehr als eine halbe Stunde später wurde die Verbindung M in einer Dosis von 10,0 mg/kg (1%) während der üblichen Zeit von 2 Minuten injiziert. Der Blutdruck fiel in wenigen Minuten auf den Schockwert, und die Atmung war S stark herabgedrückt. Gleichzeitig fand der übliche starke Anstieg der Atemfrequenz statt. Das Tier starb in etwa 10 Minuten nach der Injektion in vollständigem Atem- und Herzkollaps.

Hund E erhielt nur eine über eine Zeit von 2 Minuten injizierte Einzeldosis von 5,0 mg/kg (2%) der Verbindung M und ging kurz darauf im typischen kardiovaskulären Kollaps mit starker respiratorischer Depression ein. Offensichtlich konnte eine Konzentration der Verbindung M von 2% selbst bei verhältnismäßig langsamer Injektion nicht vertragen werden.

Aus der vorstehenden Bewertung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß die intravenöse Injektion der Verbindung M zu ernster kardiovaskulärer und

2ü respiratorischer Toxizität bei diesen Dosierungen rührt, während die Verbindung C zeigte, daß sie. wenn überhaupt, verhältnismäßig milde Wirkungen hervorbringt.

Eine weitere Unterstreichung dieses Unterschieds ist die Tatsache, daß die Verbindung C als Antihistamin und anaphylaktisches Mittel um ein Vielfaches wirksamer ist als die Verbindung M. Die Verbindung C wurde zwar in konzentrierterer Lösung als die Verbindung M gegeben, jedoch ist es ganz offcnsiehtlieh, daß die Verbindung C Milligramm für Milligramm weniger toxisch ist als die Verbindung M.

Die vorstehenden Werte zeigen, daß die Verbindung C überraschend weniger toxisch auf Blutdruck und Atmung wirkt als die Verbindung M. wenn sie anästhesierten Hunden in den gleichen Dosierungen und mit der gleichen Injektionsdauer, aber in höheren Konzentrationen intravenös verabreicht wird.

G. Wirkungen auf die Glucosekonzentrationen des Plasmas von Ratten

Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptidin (Verbindung M) unter Anwendung der folgenden Methode verglichen:

Männliche Mäuse vom Stamm Charles River CD. die ein Gewicht zwischen 180 und 220 g hatten. erhielten als intraperitoncale Injektion die Verbindung C oder M in einer Dosis von 20 mg kg bei beiden Verbindungen. 1 Stunde später ließ man die Tiere ausbluten. Die behandelten Tiere wurden mit Äther anästhesiert. Das Blut wurde aus dem Bauchbereich abgezogen. Das Plasma wurde nach Zentrifugierung abgetrennt und der Glucosegehalt nach der Technicon Autonalyzer-Modifikation der Methode von W. S. Hoffman, J. Biol. Chcm.. 120. 51, 1937. bestimmt.

Am Schluß des vorstehend beschriebenen Versuchs wurde durch Differcnzanalysen und Tukeys Multiple Range Test gefunden, daß nach einer Stunde die Gruppe von Ratten, die die Verbindung M erhalten halten, wesentlich höhere Glucosekonzentrationen im Plasma hatten als die Tiere, die die Verbindung C erhielten, oder die Kontrolltiere (p0,01), und daß kein wesentlicher Unterschied zwischen der Verbindung C und der Kontrolle besteht (p0,10). Die Ergebnisse, die, bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle G zusammengestellt.

22

Tabelle G

Verbindung

Kontrolle

Dosis
(mg/kg)

20 20

Zeil

(Stunden)

1
1
1

Glucose (mg%l

363'
158'
183'

Die Ergebnisse von 2 Versuchen wurden kombiniert (10 Ratten pro Gruppe).

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung M eine nachteilige Wirkung auf die Glucosekonzentrationen im Plasma hat, während die Verbindung C diese ungünstige Wirkung nicht hat.

Wirkung der Verbindungen auf die Blutzuckerkonzentration im Plasma bei gefütterten Ratten

Folgender Test wurde durchgeführt: Gefütterten Ratten (Männchen vom Stamm Charles River (D mit 200 g Körpergewicht) wurde eine Dosis von 20 mg/kg der jeweiligen Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine äquivalente Menge von nur physiologischer Kochsalzlösung. Die Tiere wurden nach einer Stunde mit Äther betäubt, Blut wurde aus der Aorta abdominalis entnommen zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration im Plasma. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Iabelle aufgerührt:

Verbindung

Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung)

2'-Dimethylaminoäthylidin-4-aza-10:ll-dihydro-H-dibenzo[a,d]cyclohepten

5(l-Methyl-4-piperidyl)4-aza-1,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d>
cyclohepten

5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10:11-dihydro-

5 H-dibenzo-[a,d]-cycloiu pten
5-[4'-N-Methylpiperidyliden]-4-aza-dibenzocyclohepten dimaleat
5-Hydroxy-5-[4-N-methylpiperidyl]-

4-aza-10:ll-dihydro-

H-dibenzo-[a.d j-cycloheptL-n

Cycloheptadin

Blui/uckerkon/cniration im Plasma

I mg KXI mil

185 164

153

177

152 149

Eine H)O"(.ige Steigerung über die Vergleichsblutzuckerwerte

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Arzneimittel zur erteraien oder parenteralen Verabreichung, geeignet für die Behandlung allergischer Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie in 5-Stellung substituierte 4 - Aza - dibenzo - cycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel