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DE2101595A1 - Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2101595A1
DE2101595A1 DE19712101595 DE2101595A DE2101595A1 DE 2101595 A1 DE2101595 A1 DE 2101595A1 DE 19712101595 DE19712101595 DE 19712101595 DE 2101595 A DE2101595 A DE 2101595A DE 2101595 A1 DE2101595 A1 DE 2101595A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
digoxin
general formula
given above
meaning given
digoxine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712101595
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr.; Merz Herbert Dr.; 6507 Ingelheim; Hoefke Wolfgang Dr. 6501 Budenheim; Traunecker Werner Dr. 6531 Münster-Sarmsheim Lösel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Priority to BG019442A priority patent/BG18190A3/xx
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Priority to PH13181A priority patent/PH10692A/en
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Priority to CH720075A priority patent/CH575435A5/xx
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Priority to RO7271661A priority patent/RO68217A/ro
Priority to FR7201256A priority patent/FR2121851B1/fr
Priority to RO7200069393A priority patent/RO62477A/ro
Priority to ES401836A priority patent/ES401836A1/es
Publication of DE2101595A1 publication Critical patent/DE2101595A1/de
Priority to US05/433,663 priority patent/US3932626A/en
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Case 1/402 Lö/Sch
CH. BOEHRINGER SOHN, INGEIHEIM AM RHEIN
Neue Aoylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin IL dit Gruppe
—D
OH H
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R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, die duroh Halogen,
einen AryIreet, vorzugsweise den Phenylreat oder einen Cyoloalkylrest substituiert ist} eine Alkylgruppe mit 2 - 12 C- i Atomen oder einen Cyoloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise daduroh hergestellt werden, daß man
a.) Verbindungen der allgemeinen formel II
II
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Orthoester der allgemeinen formel III
R2.-C(OR3)3
worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und R- niedere Alkylgruppen bedeuten in einen oycliiohen Orthoester der formel IV
/ 3
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I?
worin R1, Rg und R. die oben angeführten Bedeutungen haben, Überführt, und diesen in stereo selektiver Reaktion partiell Terseift oder
b.) daß aan Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Asylierungsaittel der allgemeinen Formel V
R2 - CO - I
worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Aoylgruppe oder einen anderen anionisch leicht abspaltbaren Rest bedeutet, umsetet und das Gemisch aus isomeren und/e4e* mehrfach aoylierten Digoxinderiraten in üblicher Welse auftrennt.
Die Herstellung des Orthoesters der allgemeinen Formel IV naoh .Verfahren a.) erfolgt in Gegenwart saurer Katalysatoren; dem , Reaktionsgemische kann gewünsohtenfalls ein inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder
BAD ORIGINAL /
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2101S 9 S
Methylenohlorid zugegeben werden. Als saure Katalysatoren sind anorganische und starke organische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trichloressigsäure; Lewis-Säuren, wie beispielsweise Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Bortrifluorid-Ätherat oder Kupfersulfat; sowie saure Ionenaustauscher, wie Amberlite IR 120 oder Dowex 50, verwendbar. Die Reaktion erfolgt zwischen O0C und der Rückflußtemperatur des- Reaktionsgemische, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Die anschließende partielle Hydrolyse des intermediär entstehenden cyclischen Orthoesters erfolgt, ggf. nach Wiederaufnahme in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat, in Gegenwart von wäßriger Säure. Als besonders günstig hat es sich erwiesen, das Reaktionsgemisch nach der Umesterung mit der wäßrigen Säure zu versetzen und die partielle Hydrolyse direkt anschlieeeend durchzuführen. Als wäßrige Säure kann eine beliebige wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von 4 oder kleiner verwendet werden. Die Reaktion verläuft stereoselektiv derart, daß man von den theoretisch möglichen Derivaten einheitlich das Produkt mit veresterter OH-Gruppe in 3'-Stellung erhält.
Die Acylierung naoh Verfahren b.) kann nach jedem Aoylierungsverfahren durchgeführt werden, soweit es die Stabilität der Verbindung II erlaubt. Sie kann mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure, beispielsweise einem Aoylhalogenid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid aus einer Säure und einem Kohlensäure monoester bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels erfolgen. Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Letztere, beispielsweise Pyridin, können dann, in einem entsprechenden Überschuß eingesetzt, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
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Das naoh Verfahren
b.) erhältliche Reaktionsprodukt besteht vorwiegend aus einem Gemisch von α- und ß-Acyldigoxin. Es kann naoh üblichen Verfahren, beispielsweise durch Säulenchromatografie, Craig-Verteilung und/oder Kristallisation aufgetrennt und gereinigt werden. Zur Erhöhung der Ausbeute läßt sich die unerwünschte ß-3?orm in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart saurer Katalysatoren, vorzugsweise einem sauren Adsorbens wie aktives Aluminiumoxid, isomerisieren.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere besitzen sie eine positiv inotrope Wirkung am isolierten Meersohweinchenvorhof sowie am Herz- Lungenpräparat, die die des g-Strophanthins bei wesentlich geringerer Toxizität übertrifft. Sie können zur Behandlung von Herzinsuffizienzen eingesetzt werden. Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise !Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verr dünnungsmitteln, wit Caloiumoarbonat, Caloiumphosphat oder Milohzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magntslumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseaoetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Sohichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragifeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Sohellaok,
/ 6
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Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saooharin, Cyolamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmaokverbesserndee Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyloellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise duroh Vermischen mit dafür Torgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
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Beispiel 1'
α-Propionyl-digoxin
3,22 g Digoxin wurden in 75 ml absolutem Pyridin gelöst. Nach Zusatz von 0,6 ml (1,1 molarer Übersohuß) Pröpionsäureanhydrid ließ man die Reaktionslösung über Nachtbei Raumtemperatur stehen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eintragen in die IO fache Menge Wasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Aus der Fällauge wurden duroh Extraktion mit Chloroform etwa "3 # nioht acyliertes Digoxin zurückgewonnen.
Die Fällung enthielt, neben Resten von Digoxin, hauptsächlich das gewünsohte ot-Propionyl-digoxin, sowie ß-Propionyldigoxin | und ein Gemisoh verschiedener hoher aoylierter Produkte.
Die Auftrennung des G-lykosidgemisches erfolgte durch wiederholte Säulenchromatografie an Kieeelgel ("Merck" 0,05 - 0,2 mm). Es wurde mit Chloroform eluiert, dem steigende Mengen an Mtthanol (1 - 10 $>) zugesetzt wurden.
Die Trennung wurde auf Kieselgelfertigplatten "Merok verfolgt, Chloroform-Methanol (90 : 10) als Fließmittel. Die Anfärbung erfolgte mit 20 #4ger Antimontriohloridlösung in Chloroform.
Ausbeute: 958 mg a-Propionyl-digoxin d.s. 27 % d. Th. Pp. 175 - 177° aus Chloroform/Methanol/Äther (15 : 3 : 70) 916 mg Digoxin wurden zurückgewonnen.
Beispiel 2 q-Propionyl-digoxin
2 g Digoxin wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 1 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 11/2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Hydrolyse des cyclischen Orthoesters gibt man anschließend 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 ml Wasser hinzu. Nach beendeter Spaltung neutralisiert man duroh Zugabe von Triäthylamin und dampft im
/ 8
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Vakuum bei 50° Badtemperatur zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser digeriert, abgesaugt und aus MethanoHJhloroform-Äther (1:1:5) umkristallisiert. Auebeute 1,95 g ^ 91 % ά.Th. Fp. 175 - 1790C
Beispiel 5 a-—Butyryl-digoxin
2 g Digoxin wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 1 ml Orthobuttersäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 1 1/?. Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösung wird mit Triäthylamin neutralisiert, im Vakuum bei Badtemperatur zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 20 ml 0,1 η Salzsäure kurz geschüttelt. Nach zweimaligem Waschen der organischen Phase trocknet man über waseerfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Chloroform-Äther (1 : 5) umkristallisiert·
Fp. 186 - 1890Cj Ausbeute: 1,90 g = 87 $ d.Th.
Gemäß den vorstehenden Beispielen wurden in analoger Weise folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 4
q-CChloracetyl)-digoxin aus Orthoohloressigaäure-triäthylester und Digoxin
Ausbeute: 72 #,· Fp. 190 - 1910C
Beispiel 5
q-(f'-Chlorbutyryl)-digoxin aus Ortho-(f-chlor)-buttersäuretriäthylester und Digoxin
Auebeute: 88 #; Fp. 176 - 179°C
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21Ö1S9S
Beispiel 6
q-CCyclopropylcarboxyl)-digoxin aus Ortho-cyclopropanoarbonsäuretriäthylester und Digoxin Ausbeute: 88 56; Pp. 157 - 1600C
Beispiel 7
q-CCyolopentyloarboxylj-digoxin aus Ortho-oyclopentanoarboneäuretrimethylester und Digoxin Ausbeute: 82 #; Pp. 171 - 173°C
Beispiel 8
α-(Oyclohexy!carboxyl)-digoxin aus Ortho-cyolohexyloarboneäuretriäthylester und Digoxin Ausbeute: 85 #j Pp. 204 - 2060C
Beispiel 9
a-(Cyolooctyloarboxyl)-äigoxin aus prtho-oyoloo.atyloarbonsäurt- tributylester und Digoxin Ausbeute: 87 #; Pp. 157 - 1580C
Beispiel 10
α-(Cyclopentylaoetyl)-digoxin aus Ortho-oyolopentyleasigsäuretrihexylester und Digoxin Ausbeute: 77 1>\ Pp. 2020C
Beispiel 11
q-(Cyclohexylacetyl)-digoxin aus Ortho-oyolohexyleeeigeäurttrimethylester und Digoxin Ausbeute: 83 $; Pp. 183 - 1860C
Beispiel 12
ci-(Phenvlaoetvl)-digoxin aus Ortho-phenyleesigeäure-trimethyltettr und Digoxin
Ausbeute: 87 1>\ Pp. 145 - 1550O /
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Beispiel 13
α-(ß'-Phenylpropionyl)-digoxin aus Ortho-(ß-phenyl)-propionsäuretiräthylester und Digoxin Ausbeute: 93 i>\ Pp. 197 - 1990O
Beispiel 14
Qc-(^'-PhenylbutyryD-digoxin aus Ortho-^-phenylJ-buttersauretriäthylester und Digoxin Ausbeute: 85 #;, Fp. 163 - 1690O
Beispiel 15
q-Lauroyldigoxin aus Qrtho-laurinsäure-trimethylester und Digoxin Ausbeute: 73 <t>\ Fp. 190 - 1910C
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- li -
Pharmazeutische Zubereitungen
A) Tabletten
1 Tablette enthält:
a-(Chloracetyl)-digoxin 0,25 mg
Milchzucker 85,75 mg
Kartoffelstärke 30,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Virksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker
intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem
restlichen Milchzuoker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 Jt-igen wäßrigen Lösung der Gelatine duroh Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 400C. Das getrocknete Granulat
wird nochmals duroh Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewioht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe·
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B) Dragees
1 Drageekern enthält:
a-Propionyl-digoxin 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 #-igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40 C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen gepreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekantem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewioht: 85 mg.
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G) Dragees
1 Drageekern enthält:
a-Butyryl-digoxin 0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0f5 mg *
50,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.
D) Tropfen
Zusammensetzungι
100 ml Tropflösung enthalten:
a-(^'-Chlorbutyryl)-digoxin 0,0125 g ι
Saooharin-Natrium 0,3 g
Sorbinsäure 0,1 g
Aethanol 30,0 g
Herrenliköressenz (Haarm, & Reimer) 1,0 g Dest, Wasser ad ΙΟΟ,υ g
/
2 0 9 8 3 1/112 9
Herstellungsverfahren:
Man mischt die Lösung der Wirk3ubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saooharin in Wasser und filtriert faserfrei. 1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) AmpuLlen
1 Ampulle enthält:
a_(^»-Phenylbutyryl)-digoxin 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600
Best. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren:
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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—Χ i5~
F) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
a-(Phenylacetyl)-digoxin · 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1695»0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milohzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 370C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfohengewioht: 1,7 g
G) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
a-(Cyclopentylformyl)-digoxin 0,125 mg
Milchzucker 4,875 mg
Zäpfohenmasse (z.B. Witepsol W 4!?) 1695*0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.
/ 16
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    1I.)/ Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worin R-^
    die Gruppe
    _O
    CH,,
    OH H
    eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, die duroh Halogen, einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest oder einen Cycloalkylrest substituiert ist; eine Alkylgruppe mit 2-12 C-Atomei^oder einen Cyoloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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    2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der !Formel I
    CH.
    H 3 R N H H ' HO \ H
    OCO H
    R,
    worin R-, und R2 die oben angeführte Bedeutung haben, daduroh gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH
    H H
    II
    OH H
    worin R die vorgenannte Bedeutung hat, duroh Umsetzung mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III
    R2 C(OR3).
    Ill
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    worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und R5 eine niedere Alky!gruppe bedeutet, zunächst in einen cyclischen Orthoester der allgemeinen Formel IY
    IY
    worin R-,, R„ und R., die oben angeführte Bedeutung haben» überführt, und diesen in stereoselektiver Reaktion partiell verseift oder
    b) daß man Verbindungen der !Formel II mit einem Acylierungs— mittel der allgemeinen Formel V
    R2CO - X
    worin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und Σ ein Halogenatom, eine Acylgruppe oder einen anderen anionisch leicht abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt, und das Gemisch aus isomeren und mehrfach acylierten Digoxin— derivaten in üblicher Weise auftrennt.
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    3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen der allgemeinen Pormel
    4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise formuliert.
    6.) a-(Chloracetyl)-digoxin 7.) a-Propionyldigoxin 8.) a-Butyryldigoxin
    9.) a-(y-*-Chlorbutyryl)-digoxin 10.) a-(^»-Phenylbutyryl)-digoxin 11.) a-(Phenylacetyl)-digoxin 12.) a-CCyclopentylJ-digoxin 13«) a-lauroyl-digoxin 14.) a-Cyclohexyloarboxyl-digoxin
    <*esj&stML
    fl
    209831/1
    OfttGINAL INSPECTED
DE19712101595 1971-01-14 1971-01-14 Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE2101595A1 (de)

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