DE2726571A1 - Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
Aus der DE-OS 2 428 792 ist es bereits bekannt, dass bestimmte Bispidinderivate gute Antiarrhythmika sind. Es wurden nun neue Derivate des Bispidins gefunden, die die bekannten in ihrer Wirkung übertreffen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Bispidinderivate der allgemeinen Formel I
I
worin R[tief]1 - R[tief]4 Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder Hydroxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und
R[tief]5 - R[tief]6 Wasserstoffatome oder Phenylgruppen darstellen, wobei jedoch R[tief]1 - R[tief]6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, welches darin besteht, dass man Bispidin, N-Benzylbispidin oder N-Benzhydrylbispidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R[tief]3 und R[tief]4 die obengenannte Bedeutung besitzen und R[tief]7 die Bedeutung von R[tief]5 oder R[tief]6 hat, umsetzt und gegebenenfalls Alkoxygruppen hydrolysiert, sowie die so erhaltenen Verbindungen falls gewünscht in ihre Salze überführt.
Schließlich betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen z. B. in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Diamidosulfonsäure.
Die Umsetzung des Bispidins bzw. des Monobenzylbispidins mit den Verbindungen II kann beispielsweise mit Natriumhydrid in Dimethylformamid; Natriumhydroxid in Wasser oder Äthanol; Natriumcarbonat in Butanol oder Amylalkohol; Kaliumcarbonat in Wasser, Methanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Aceton, Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran; Natriummethylat in Methanol; Natriumisopropylat in Isopropanol; Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid; Natriumamid in Toluol oder Xylol u. a. durchgeführt werden.
Am besten gelingt die Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid. Sie wird in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die neuen Verbindungen und deren Salze zeigen gute antiarrhythmische, calciumantagonistische und antiphlogistische Wirkungen. Darüber hinaus besitzen sie sehr gute thrombocytenaggregationshemmende Eigenschaften. Sie werden gut resorbiert und sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 1 - 20 mg/kg bei oraler Gabe und bei etwa 0,05 - 1,0 mg/kg bei intravenöser oder intramuskulärer Gabe. Zur Applikation eignen sich z. B. Tabletten, Dragees und Lösungen.
Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsmaterials:
153,2 g (0,5 MoI) N,N'-Dibenzylbispidin (vgl. DE-OS 2 428 792) wurden in 500 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5 g 5% Pd/C in einem 2 l-Kolben unter Rühren hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und destilliert. Man erhielt 93,2 g (86,3%) Monobenzylbispidin, Kp = 98 - 103°C/0,06 Torr.
b) Herstellung des Endprodukts:
Zu einer Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) Monobenzylbispidin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,4 g (0,055 Mol) einer 55%igen Natriumhydridsuspension gegeben. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 8,1 g (0,05 Mol) 3-Chlorbenzylchlorid zugetropft und weitere drei Stunden gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde mit Methanol zersetzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol/Essigsäureäthylester gelöst und mit 6 g Fumarsäure versetzt. Beim Abkühlen
der Lösung kristallisierten 18,4 g (= 81,7%) N-Benzyl-N'-(3-chlorbenzyl)-bispidin-fumarat aus, Fp = 181 - 183°C.
Dasselbe Ergebnis wurde bei Verwendung von 3-Chlorbenzylbromid anstelle von 3-Chlorbenzylchlorid erhalten.
Analog wurden hergestellt:
N-Benzyl-N'-(4-chlorbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 137 - 139°C, Ausbeute 82,4%
N-Benzyl-N'-(4-methoxybenzyl)-bispidin-sulfat,
Fp = 214 - 217°C, Ausbeute 74,6%
N-Benzyl-N'-(3-methoxybenzyl)-bispidin-sulfat,
Fp = 184 - 187°C, Ausbeute 80,0%
N-Benzyl-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 208 - 210°C, Ausbeute 84,2%
N-Benzyl-N'-(4-fluorbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 170°C, Ausbeute 86,8%
N-Benzyl-N'-(4-methylbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 166°C, Ausbeute 80,7%
N-Benzyl-N'-(3-trifluormethylbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 110°C, Ausbeute 75,5%
N-Benzyl-N'-(3,4-dichlorbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 104°C, Ausbeute 72,1%
N-Benzyl-N'-(4-nitrobenzyl)-bispidin-fumarat x C[tief]2H[tief]5OH,
Fp = 129°C, Ausbeute 54%
N-Benzyl-N'-benzhydryl-bispidin-fumarat,
Fp = 195°C, Ausbeute 86,7%
Beispiel 2
Analog Beispiel 1b erhält man aus Bispidin durch Umsetzen mit der doppelten molaren Menge an 55%iger Natriumhydridsuspension und substituiertem Benzylchlorid folgende Verbindungen:
N,N'-Bis-3,4-dichlorbenzyl-bispidin-fumarat,
Fp = 182 - 185°C, Ausbeute 76%
N,N'-Bis-3-chlorbenzyl-bispidin-fumarat,
Fp = 174°C, Ausbeute 75%
N,N'-Bis-4-methoxybenzyl-bispidin-fumarat,
Fp = 207°C, Ausbeute 83%
N,N'-Bis-3,4-dimethoxybenzyl-bispidin-fumarat x i-C[tief]3H[tief]7OH,
Fp = 133°C, Ausbeute 72%
N,N'-Bis-3-methoxybenzyl-bispidin-fumarat,
Fp = 123°C, Ausbeute 72%
N,N'-Bis-benzhydryl-bispidin,
Fp = 170°C, Ausbeute 85%
N,N'-Bis-(4-chlorbenzyl)-bispidin-fumarat,
Fp = 174°C, Ausbeute 75%
Beispiel 3
8,7 g (0,02 Mol) N-Benzyl-N'-(4-methoxybenzyl)-bispidin-sulfat wurden in Wasser aufgenommen, mit 40 ml 1 N Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden zur Trockne eingeengt und mit einer Mischung aus 10 ml reiner Essigsäure und 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden unter Rückfluß am Sieden gehalten. Danach wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3,9 g (48,3%) N-Benzyl-N'-(4-hydroxybenzyl)-bispidin-hydrobromid, Fp = 251 - 252°C (Zersetzung).
Analog wurde hergestellt:
N-Benzyl-N'-(3-hydroxybenzyl)-bispidin-hydrobromid,
Fp = 249 - 251°C (Zersetzung), Ausbeute 63,2%
Claims (26)
1. Bispidinderivate der allgemeinen Formel I
I
worin R[tief]1 - R[tief]4 Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und
R[tief]5 - R[tief]6 Wasserstoffatome oder Phenylgruppen darstellen, wobei jedoch R[tief]1 - R[tief]6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 und R[tief]3 Chloratome und R[tief]2, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoffatome sind.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 und R[tief]2 Chloratome und R[tief]3 - R[tief]6 Wasserstoffatome sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 - R[tief]4 Chloratome und R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoffatome sind.
5. N-Benzyl-N'-(3-chlorbenzyl)-bispidin
6. N-Benzyl-N'-(4-chlorbenzyl)-bispidin
7. N-Benzyl-N'-(4-methoxybenzyl)-bispidin
8. N-Benzyl-N'-(3-methoxybenzyl)-bispidin
9. N-Benzyl-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-bispidin
10. N-Benzyl-N'-(4-fluorbenzyl)-bispidin
11. N-Benzyl-N'-(4-methylbenzyl)-bispidin
12. N-Benzyl-N'-(3-trifluormethylbenzyl)-bispidin
13. N-Benzyl-N'-(3,4-dichlorbenzyl)-bispidin
14. N-Benzyl-N'-(4-nitrobenzyl)-bispidin
15. N-Benzyl-N'-benzhydryl-bispidin
16. N,N'-Bis-3,4-dichlorbenzyl-bispidin
17. N,N'-Bis-3-chIorbenzyl-bispidin
18. N,N'-Bis-4-methoxybenzyl-bispidin
19. N,N'-Bis-3,4-dimethoxybenzyl-bispidin
20. N,N'-Bis-3-methoxybenzyl-bispidin
21. N,N'-Bis-benzhydryl-bispidin
22. N,N'-Bis-(4-chlorbenzyl)-bispidin
23. N-Benzyl-N'-(4-hydroxybenzyl)-bispidin
24. N-Benzyl-N'-(3-hydroxybenzyl)-bispidin
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bispidin, N-Benzylbispidin oder N-Benzhydrylbispidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R[tief]3 und R[tief]4 die obengenannte Bedeutung besitzen und R[tief]7 die Bedeutung von R[tief]5 oder R[tief]6 hat, umsetzt und gegebenenfalls Alkoxygruppen hydrolysiert sowie die so erhaltenen Verbindungen falls gewünscht in ihre Salze überführt.
26. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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