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DE2725695A1 - Arzneipraeparate fuer eine orale verabreichung - Google Patents

Arzneipraeparate fuer eine orale verabreichung

Info

Publication number
DE2725695A1
DE2725695A1 DE19772725695 DE2725695A DE2725695A1 DE 2725695 A1 DE2725695 A1 DE 2725695A1 DE 19772725695 DE19772725695 DE 19772725695 DE 2725695 A DE2725695 A DE 2725695A DE 2725695 A1 DE2725695 A1 DE 2725695A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methicillin
medicinal preparations
ester
general formula
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772725695
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ferres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2725695A1 publication Critical patent/DE2725695A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Brentford, Middlesex / Großbritannien
Arzneipräparate für eine orale Verabreichung
beanspruchte
Priorität: 11. Juni I976 - Großbritannien - Nr. 24219/76
Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, die Penicillin-ester enthalten, die nach einer oralen Verabreichung vom Blut absorbiert werden, in dem sie hydrolysieren und das antibakteriell wirksame Stammpenicillin freisetzen.
Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit Arznei Präparaten, die substituierte Aminoalkylester des Penicillins Methicillin enthalten, welchletzteres die Formel (I) besitzt
OCH.
- NH
OCH.
CH.
CH.
CO2H
(D
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Der Diäthylaminoäthylester des Benzylpenicillin ist eine bekannte Verbindung, die bei der Behandlung von Rindermastitis Verwendung findet. Obwohl mit diesem Ester im Vergleich zu Benzylpenicillin selbst bessere "Gewebedurchdringungs"-Eigenschaften erreicht werden, wird er auf oralem Wege in keinem nennenswerten Ausmaß absorbiert.
In der GB-PS 2 4γ Ο 154 ist eine Klasse von Penicillin-dialkylatninoalky!estern der allgemeinen Formel (II)
S CH3
(CH2)n - CO.NH
-CH-
CO.O-(CH2)r-N
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R* einen Alkylrest bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und r einen Zahlenwert von 1 bis 10 besitzt, für die Behandlung von Mastitis beschrieben. Obwohl diese Patentschrift Dialkylaminoalkylester von Methicillin umfaßt, insbesondere den Diäthylaminoäthylester, ist jedoch kein Hinweis darüber zu finden, daß derartige Ester wirksam sind, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.
Es ist jetzt eine Klasse von substituierten Aminoalkylestern von Methicillin mit guten oralen Absorptionseigenschaften gefunden worden.
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2 7 ? R 6 9 5
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Arzneipräparate für eine orale Verabreichung an Menschen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methicillin-estern der allgemeinen Formel (III)
OCH.
CH.
CO-NH
-N
-CH.
CO-O-A-N.
(III)
in der
A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine oder mehrere Methyl- und/oder Äthylgruppen substituiert sein kann, und
1 2
R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis
1 2 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei auch R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden können,
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und an pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Ve rdünnungsm i 11 e1η.
Beispiele geeigneter Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind anorganische Salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und Borate, ferner Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide, des weiteren organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Methansulfo- nate, p-Toluolsulfonate und Trifluoracetate.
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Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrojodide. Der Rest A ist vorzugsweise die Äthylengruppe.
1 2 Beispiele für geeignete Alkylreste bei den Resten R und R sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- und die n-, Iso-, sek,-
1 2 und tert.-Butylgruppe. Vorzugsweise haben R und R die gleiche Bedeutung und sind entweder Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn die
1 2
Reste R und R einen heterocyclischen Ring vervollständigen, stellen sie vorzugsweise eine Alkylenkette dar, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist, Beispiele derartiger Ringe sind
- N
wobei Br ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist
Geeignete Verbindungen vorliegender Erfindung sind der Methicillin-diäthylaminoäthylester, der Methicillin-dimethylaminoäthylester und der Methicillin-2-N-morpholinoäthylester.
Die Tatsache, daß eine kleine Klasse von Methicillin-estern der allgemeinen Formel (III) auf oralem Wege gut absorbierbar sind, ist aus dem vorstehend genannten Stand der Technik nicht vorhersehbar, bei dem kein Hinweis auf eine orale Verwendung zu
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finden ist. Darüber hinaus besitzen die entsprechenden Ester ähnlicher Penicilline keine oralen Absorptionseigenschaften. Aus den am Ende der Beschreibung befindlichen Tabellen I und II ist ersichtlich, daß der Methicillin-diäthylaminoäthylester im Blut einen hohen Spiegel an dem Stammpenicillin erzeugt, nachdem der Ester oral an Mäuse und Totenkopfäffchen verabreicht worden ist, im Vergleich zu den gleichen Estern des nahe verwandten Benzylpenicillins bzw. des Cloxacillins, bei denen die Absorption gegenüber den Stammpenicillinen schlechter ist.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate sind für eine orale Verabreichung an Menschen angepaßt. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons, Sirupen oder Elixieren vorliegen.
Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosierungen vorliegen und können übliche Exzipientien, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidone, des weiteren Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin, des weiteren Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, darüber hinaus Zerfallhilfsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke, und/oder pharmakologisch verträgliche Netzmittel, beispielsweise Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis an sich bekannten Verfahren umhüllt sein. Flüssige oral zu verabreichende Arzneipräparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Sirupen oder Elixieren vorliegen. Derartige flüssige Präparate
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können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Olucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, ferner Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nicht-wäßrige Vehikel, einschließlich Speiseöle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester des Glycerins, des Propylenglykols oder des Äthanols, darüber hinaus Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten.
Die Präparate können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Aktivsubstanz je nach der Verabreichungsmethode enthalten. Im Falle von Einzeldosierungen enthält Jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die für eine Behandlung Erwachsener angewendete Dosierungsmenge liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis ^000 mg Je Tag, beispielsweise bei 1500 mg täglich, in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die Ester der allgemeinen Formel (III) können in den Arznei präparate vorliegender Erfindung als einziger Wirkstoff oder auch zusammen mit anderen Wirkstoffen vorliegen. Mit Vorteil kann man ein synergistisch wirkendes Präparat erzeugen, indem man einen ß-Lactam-Inhibitor der allgemeinen Formel (IV)
CH.CH X
(IV)
CO5H
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in der X ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester in die Arzneipräparate einarbeitet.
Vorzugsweise stellt die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) die Clavulansäure der nachstehenden Formel (V) dar:
(V)
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) ist in den BE-Patentschriften 827 926 und 8j54 652 sowie in der DT-OS 26 16 088 beschrieben.
Die Ester der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannte Verbindungen und können nach üblichen Verfahren hergestellt wer den. Vorzugsweise setzt man hierbei Methicillin der eingangs genannten Formel (I) oder dessen reaktionsfähiges veresterbares Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähiges veresterbares Derivat um
1 2
in der A, R und R die bei der allgemeinen Formel (III) angege benen Bedeutungen besitzen.
Der in Verbindung mit den Formeln (I) und (VI) verwendete Ausdruck "reaktionsfähiges veresterbares Derivat" bedeutet Derivate
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der Verbindungen der Formeln (I) und (VI), die - wenn sie miteinander reagieren - eine Kondensationsrealction mit der anschließenden Bildung einer Esterbindung
-CO-O-A-N
\ 2
eingehen.
Aus der Literatur sind zahlreiche Veresterungsmethoden unter Anwendung der unterschiedlichsten Kombinationen von reaktionsfähigen veresterbaren Derivaten bekannt. Beispielsweise kann man die vorstehend beschriebene Veresterung durch Umsetzen eines aktivierten Esters des Methicillins mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (VI) erreichen. Bevorzugte aktivierte Estergruppen sind gemischte Anhydride, doch umfassen andere aktivierte Estergruppen Säurehalogenide, wie Säurechloride, und reaktionsfähige Zwischenprodukte, die mit Carbodiimiden oder Carbonyldiimidazolen gebildet sind.
Gegebenenfalls kann Methicillin oder dessen Salz, vorzugsweise dessen Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Halogenid oder einem Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-ester, wie dem Methansulfonyl- oder dem p-Toluolsulfonyl-ester, einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) lassen sich auch durch eine N-Acylierung des entsprechenden veresterten 6-Aminopenams herstellen, d.h. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
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CH,
ην
(VII)
0 CO-O-A-N
1 2
in der A, R und R die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren am Stickstoffatom geschützte Derivate mit einem reaktionsfähigen N-acylierenden Derivat der Verbindung der Formel (VIII)
OCH-}
(VIII) CO - OH
Da die substituierte Aminoestergruppe in der allgemeinen Formel (III) chemisch leicht hydrolysierbar ist, sollte die vorstehend genannte Reaktion in einem wasserfreiem Medium stattfinden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen 1 bis 3 ist die Herstellung einiger Ester der allgemeinen Formel (III) beschrieben, und das Beispiel 4 veranschaulicht Arznei Präparate nach vorliegender Erfindung.
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Beispiel 1
2,6-Dlmethoxybenzarnido-penicillansäure-g-N^r-diäthylatninoäthylester-hydrojodid
4,20 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der 2,6-Dimethoxybenzamidopenicillansäure werden unter Rühren in einem Temperaturbereich von -10 bis -15 C in 75 rol wasserfreiem Methylendichlorid suspendiert, währenddessen 1,36 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureisobutylester auf einmal zusammen mit 2 bis 3 Tropfen Pyridin zugegeben werden. Nach ^Ominütiger Umsetzung unter fortwährendem Rühren und Beibehalten einer Temperatur von -100C wird die Lösung, die das Penicillin-isobutoxyameisensäureanhydrid enthält, auf -12°C gekühlt und filtriert, um ausgefallenes Natriumchlorid zu entfernen. Das klare blaßgelbe FiItrat wird bei -10°C gerührt, währenddessen eine Lösung von 1,17 g (0,01 Mol) Diäthylaminoäthanol in 25 ml Methylenchlorid auf einmal zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne weitere Außenkühlung 120 bis 150 Minuten weiter gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in 100 ml Xthylacetat gelöst und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen öl wird das Hydrojodidsalz des Penicillinesters in der Weise hergestellt, daß man eine Lösung der freien öligen Base in etwa 2 ml Essigsäure und 10 bis 15 ml Wasser bei 00C bildet und zu der Lösung 2,0 g Natriumiodid in 1 ml Wasser zufügt. Nach 15minütigem Rühren bei O0C fällt eine gummiartige Substanz aus, die mit Wasser gewaschen und in 20 ml Methylendichlorid gelöst wird. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf etwa ein Fünftel ihres Volumens eingeengt. Dann rührt man die Lösung langsam und vor-
sichtig in Diäthyläther von 00C ein. Das Hydrojodid fällt als
weißer amorpher Niederschlag aus. Ausbeute: 1,62 g (= 27 # der Theorie). Fp. 99°C (Zersetzung).
Analyse für C23H3^JN3O5S: C (#) H (%) N (#) S {%)
ber.: 45,5 5,6 6,9 5,3
gef.: 46,2 5,8 6,6 5,4
IR-Spektrum (KBr): ^ max 3^00 (breit), I778, 1748, I667, 1594,
1473, 1255 und II08 cm"1.
NMR-Spektrum in (CD3)2S0:<f = 1,20 (t) und 3,12 (q) (CH3CH2);
1,46 (s) und 1,62 (s) (gem. Dimethylgruppen)j 3,^5 (m) und
4,36 (m) (CH2CH2O); 3,71 (s) (2 χ OCH^); 5,5 - 5,9 (m) (ß-Lactam-Protonen); 6,62 (d) und 7,28 (m) (C6H,); 8,87 (d) (CONH).
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser): Rf = 0,68.
Beispiel 2
2,6-Dimethoxybenzamido-penicillansäure-2-NJJ-dimethylaminoathylester-hydrojodid
r-^v /CH
COOCH2CH2N(CH3 )2. H J
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- ver-
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß das gemischte Anhydrid des Methicillins durch Umsetzen mit tert.-Butyl-carbonylchlorid anstelle von Chlorameisensäure-isobutylester gebildet wird. Es wird in einem 0,005-molaren Verhältnis der Reaktionsteilnehmer gearbeitet. Ausbeute: 45 % der Theorie.
IR-Spektrum (KBr): ti mav 34ΟΟ (breit), I780, I75O, I66O, 1595,
UJcLX
1475, 1300, I255 und 1110 cm"1.
NMR-Spektrum in (CD5)2S0:«f = 1,46 (s) und 1,63 (s) (gem. Dimethylgruppen)j 2,66 (s) (-N(CHj)2); 3,73 (s) (2 χ OCH^)j 4,38 (breit) (-CH2OCO-)] 4,40 (s) (C^-Proton); 5,75 (m) (ß-Lactam-Protonen); 6,68 (d) und 7,32 (m) (aromatische Protonen); 8,8 (d) (CONH+). +' austauschbar gegen DpO.
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser) Zone).
= 0,65 (einzige
Beispiel 3
2,6-Dimethoxybenzamido-penicillansäure-g-N-tnorpholinoäthylester-hydrojodid
r\
.0.HJ
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Diese Verbindung wird in analoger Weise nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es wird in einem 0,005-molaren Verhältnis der Reaktionsteilnehmer gearbeitet. Ausbeute: 16 % der Theorie.
IR-Spektrum (KBr) \J: 3^50 (breit), I780, 1750, I665, 1595,
IfIdJt.
1475, I255 und II05 cm"1.
NMR-Spektrum in (CDO2SO: <f= 1,50 (s) und 1,64 (s) (gem. Dimethylgruppen); 3,2 (m) (CO2CH2Ch2NC^:); 3,75 (s) (2 χ OCH3); 3,8 (m) (I§^2^0); 4,42 (s) (CProton); 4,5 (m) (CO2CH2CH2N ); 5*75 ("Ο (ß-Lactam-Protonen); 6,68 (d) und 7,35 (m) (aromatische Protonen); 8,88 (d) (CONH+). + ' austauschbar gegen D3O.
Biochrotnatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser): R-, = 0,88 (einzige Zone).
Beispiel 4
Es werden die nachstehenden Arzneipräfcarateals orale Formulierun gen mit einem Gehalt an einer Verbindung des Beispiels 1, die als Verbindung Nr. 1 bezeichnet wird, hergestellt:
(a) Kapseln Gehalt je Kapsel
Verbindung Nr. 1, entsprechend einem Methicillin-Äquivalent 250 mg
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 5 mg
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Gehalt je Gehalt je (b) Sirup 5 ml-Dosis 100 ml-Flasche
Verbindung Nr. 1, entsprechend einem Methicillin-Äquivalent 250 mg 5*0 g
Natriumbenzoat (Konservierungsmittel) 5 mg 0,1 g
GesehnacXsstoffe
Farbstoffe " "
Sucrose ad 3*35 g ad 67 g
Die pulverformige Verbindung wird rekonstituiert, indem sie durch gleichzeitiges Zugeben von 60 ml Wasser je 100 ml-Flasche dispergiert und bis zur Homogenität geschüttelt wird.
Gehalt je (c) Tabletten Tablette
Verbindung Nr. 1, entsprechend einem Methicillin-Äquivalent 250 mg
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 5 mg
Zerfallhilfsmittel ("Primogel") 7 mg
getrocknete mikrokristalline Cellulose (Trägerstoff) ad 36O mg
In analoger V/eise werden auch für die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 Arzneipräparate (a), (b) und (c) hergestellt.
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Biologische Daten Experiment Nr. 1
In-vivo-Absorptionsdaten: Es werden die Blutspiegel bei Totenkopfäffchen nach einer oralen Verabreichung einer Dosis von 100 mg je kg Körpergewicht bestimmt, bezogen auf das entsprechende Äquivalent der freien Säure des Penicillins (Kreuz-Resistenz-Studien) .
Die nachstehende Tabelle I zeigt einen Vergleich der Absorptionseigenschaften des Hydrojodidsalzes des Diäthylaminoäthylesters von Penicillin G, des Hydrochloridsalzes des Diäthylaminoäthylesters von Cloxacillin und des Hydrojodidsalzes des Diäthylaminoäthylesters von Methicillin mit den Stammpenicillinen in Form ihrer Natriumsalze.
Tabelle I
Verbindung durchschnittliche Konzentrationen der Stamm
penicilline in ug/ml in Std. nach Verabreichung		 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0
!Penicillin
iG-Ester
-Säure		 0,25 2,1
7,8 		i,3i
4,9		 0,36
0,50		 0,077
0,24		 0,022
0,10
Cloxacillin-Ester
-Säure		 2,2
8,5		 1,2
15,4		 1,7
5,32		 0,52
1,85		 <0,4
<0,5		 <0,4
<0,5
Methicillin-Ester
-Säure		 <0,4
9,4		 14,0
2,3		 11,4
1,4		 6,1
0,67		 2,0
0,15		 0,43
<0,10
14,1
1,6
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß bei den Totenkopfäffchen die Diäthylaminoäthylester von Methicillin bedeutend besser absorbiert werden als Methicillin selbst, während die entsprechenden Ester von Penicillin G und Cloxacillin erheblich weniger gut absorbiert werden als die freie Säure selbst.
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Experiment Nr. 2
In-vivo-Absorptionsdaten: Blutspiegel bei Mäusen nach einer oralen Verabreichung einer Dosierung von 50 mg je kg Körpergewicht.
(a) Vergleich der Absorptionseigenschaften der Hydrojodidsalze der Diäthylaminoäthylester von Penicillin G, von Cloxacillin und von Methicillin mit den Stammpenicillinen in Form ihrer Natriumsalze.
Tabelle II
Verbindung durchschnittliche Konzentrationen der Stamm
penicilline in ug/ml in Min. nach Verabrei
chung		 20 30 60 120
Penicillin
G-Ester
-Säure		 10 1,08
1,07		 0,52
0,56		 0,18
0,22		 0,019
0,08
Cloxacillin-Ester
-Säure		 1,93
1,13		 1,1
5,01		 0,46
3,3		 0,19
2,25		 <0,l
0,43
Methicillin-Ester
-Säure		 0,57
2,08		 4,4
0,035		 2,4
0,067		 0,6
0,11		 <0,l
<0,05
5,35
0,036
Aus Tabelle II ist eine bemerkenswerte Verbesserung hinsichtlich der oralen Absorption des Diäthylaminoäthylesters von Methicillin bei Mäusen im Vergleich zu Methicillin selbst ersichtlich, wohingegen der entsprechende Ester von Penicillin G keine erkennbare Verbesserung gegenüber Penicillin G selbst zeigt und der entsprechende Ester von Cloxacillin erheblich weniger gut absorbiert wird als Cloxacillin.
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(b) Die Tabelle III zeigt die Blutspiegel bei Mäusen für jede der Verbindungen der Beispiele 1 bis 3.
Tabelle III Blutspiegel bei Mäusen nach einer oralen Verabreichung
Verbindung
des
3eispiels		 durchschnittliche Konzentrationen von Methicillin
in pg/ml in Min. nach einer oralen Verabreichung		 20 30 60 120
1 10 4,4 2,4 0,6 <o,i
2 5,35 4,6 0,75 0,25 <0,l
3
Natriumsalz
des
Methicillin 		3,84 6,7
0,035		 2,1
0,067		 0,51
0,11		 <0,l
<0,l
5,9
0,036
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Experiment Nr. 3
In-vitro-Daten: In-vitro-Hydrolysegeschwindigkeiten von Methicillin-alkylaminoalkylestern gegenüber Methicillin in Blut und in gepufferter Kochsalzlösung vom pH 7,4.
Tabelle IV
verbindung
pes
Beispiels		 Hydrolyse-
System		 prozentuale Hydrolyse zu
Methicillin bei verschiede
nen Zeiten (in Minuten)		 30 45 60 47
90 #iges menschliches
Blut		 15 64 . 75 100
9 #iges menschliches
Blut aus dem Dünn
darm		 58 94 100 100 100
1 0,9 #ige menschliche
Leber		 43 70 95 100 100
90 #iges Blut von Mäusen 45 100 100 100 65
9 Jiiges Blut von Mäusen 100 100 100 94 90
0,9 #iges Blut von Mäusen 96 63 nicht untersucht
90 #iges Blut von Toten-
kopfäffchen		 50 32 46
gepufferte Kochsalz
lösung vom pH 7,4		 25 100 100
2 90 Jßiges menschliches
Blut		 68 84 94
gepufferte Kochsalz
lösung vom pH 7,4		 59 88 98
3 90 #iges menschliches
Blut		 68 50 63
gepufferte Kochsalz
lösung vom pH 7,4		 23 64 72
24
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Arzneipräparate für eine orale Verabreichung an Menschen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methicillinestern der allgemeinen Formel (III)
    OCH.
    CO-NH
    OCH:
    CH.
    (IH)
    -CH.
    CO-O-A-N
    in der
    A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch
    eine oder mehrere Methyl- und/oder Äthylgruppen substituiert
    sein kann und
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis
    1 2
    6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei auch R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring
    bilden können,
    oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und an pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder
    Verdünnungsmi t teln.
    2. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form ihres
    Hydrojodidsalzes vorliegt.
    j5. Arzneipräparate nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
    gekennzeichnet, daß der Rest A bei der allgemeinen Formel (III)
    die Äthylengruppe ist.
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    ORJGlNAL JNSPECTED
    •ο
    4. Arzneipräparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methicillin-diäthylaminoKthylester.
    5. Arzneipräparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methicillin-dimethylamincäthylester .
    6. Arzneipräparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methicillin-morpholinoäthylester.
    709851/0959
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