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DE2714561A1 - Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2714561A1
DE2714561A1 DE19772714561 DE2714561A DE2714561A1 DE 2714561 A1 DE2714561 A1 DE 2714561A1 DE 19772714561 DE19772714561 DE 19772714561 DE 2714561 A DE2714561 A DE 2714561A DE 2714561 A1 DE2714561 A1 DE 2714561A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
formula
atom
compound
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772714561
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Falconnet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SERDEX SAS
Original Assignee
SERDEX SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SERDEX SAS filed Critical SERDEX SAS
Publication of DE2714561A1 publication Critical patent/DE2714561A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
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Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
G 27U561
PATENTANWÄLTE Dr.-Iny. von Kiuisler "|~ 1973
Dr.-Iny. K. Schonwald, Köln
Dr.-Iny. Th. Muyui, Köln
Dr.-Inrj. K. W. Lishüld, Bad Soden
Dr. J. F. FuL-5, Köln
Dipl.-Chem. Aluk von Kreislur, Köln
Dipl.-Cliem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Infj. G. Selling, Köln
5 KDLN 1
[.'IKILV-Z-IIHIIAUj AM MAUfI L^-IIUIlOt
3o. März 1977 AvK/IM
SERDEX - SOCIETE D1ETUDES, DE RECHERCHES, DE DIFFUSION ET D'EXPLOITATION
Tour Beau, 2o Rue Jean-Jaures
Puteaux, Frankreich
Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
709842/0807
TuMon: 102211 23 45 41-4 ■ TuIn : 8Ö3 2307 dopa J TtI, .jrurmn: Dumpuknl K. In
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderi vate, Verfahren zu ihrer Herstellung sov/ie sie enthal tende Arzneimittel und ihre Anwendung in der Therapie
1o
2o
25
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
die Substituenten R. unabhängig voneinander ein Wasser stoff atom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen C--Cg Alkylrest, einen C..-C, Hydroxyalkylrest, einen C1-Cg Alkoxyrest, einen Alkylcarbonylrest mit
1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Cyclo- alkylcarbonylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen im Cyclo- alkylrest bedeuten oder zwei der Substituenten mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen anderen Benzolring bilden,
R2 ein Wasserstoff atom oder ein C.-C-. Alkylrest ist, die Substituenten R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen C1-C6 Alkylrest bedeuten, die Reste R4 unabhängig vonein ander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen C|-Cg Alkylrest oder einen C1-C, Alkoxyrest bedeuten, R5 einen C.-Cg Alkylrest oder einen Rest der Formel
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27U561
darstellt, worin Rg die für R1 angegebene Bedeutung hat, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, η eine ganze Zahl von 1 - 3 ist, Z ein Wasserstoffatom und
Y ein Hydroxyrest, C1-Cg Alkoxyrest oder C1-Cg Alkanoyl-
oxyrest ist, oder
Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel (I) ist die der Verbindungen der Formel
X-(CH.) -CH-N 2n ,
(Ia)
in der die Substituenten R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-C6 Alkylrest, einen C1-Cg Hydroxyalkylrest, einen C1-C6 Alkoxyrest, einen Alkylcarbonylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, R- ein Wasserstoffatom oder ein C1-C6 Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, ein Trifluormethylrest oder ein C1-C6 Alkoxyrest ist,
Rc ein C1-C6 Alkylrest oder ein Phenylrest ist, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, η eine ganze Zahl von 1-3 ist,
Z Wasserstoff ist und
Y ein Hydroxyrest, C1-Cg Alkoxyrest oder ein C1-Cß Alkanoyloxyrest ist oder
Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbare^ Säureadditionssalze.
709842/'
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Die Säureadditionssalze können insbesondere diejenigen sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure und Citronensäure gebildet werden.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 0^-Bromketon der Formel
CH-CO-R5
in der R. und R,- die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Piperazinderivat der Formel
N N-H (in)
R2 \ /
in der R1, R_, R, und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, und gegebenenfalls die so erhaltene Ketonverbindung zum entsprechenden Alkohol reduziert, v/obei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der Z ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxylgruppe sind, und gewünschtenfalls den so erhaltenen Alkohol in den alkoholischen Äther oder den entsprechenden Ester umwandelt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, kann man als Variante so vorgehen, daß man ein .Λ-Bromketon der Formel (II) mit einem Piperazinderivat der Formel
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40
HO-(CH2)-CH-
•Λ
N-H
(IV)
in der R2, R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (V)
HO-(CH0) -CH-N
CUl
R2
(V)
zu erhalten, dann die Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid umsetzt, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten
(VI)
Oi-< V3
und dann die Verbindung der Formel (VI) mit einem Phenol * oder Thiophenyl der Formel
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Al
(VII)
in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in denen X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und Y und Z zusam- men ein Sauerstoffatom darstellen.
Man kann anschließend die erhaltene Verbindung in die anderen Verbindungen der Formel (II) gemäss den oben be schriebenen Verfahren umwandeln.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) können auf klassische Weise durch Ein wirkung von Brom auf eine Verbindung der Formel
(viii)
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können auf klassische Weise durch Umsetzen eines Derivats der Formel
X— (CH2)n-CH-A (IX)
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in der Λ ein Halogenatom oder eine Methansulfonatgruppe darstellt, mit einem Piperazin der Formel
H-N N-H 00
erhalten werden.
Die Reaktion des A-Bromketons (II) mit den Piperazinderivaten (III) oder (IV) kann in einem Lösungsmittel wie z.B. Benzol, einem Alkohol oder einem Keton durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkalicarbonats.
Die Reduktion der Ketoverbindungen in ihre ALkohole kann nach klassischen Methoden durchgeführt werden, z.B. mit BH4K in wasserfreiem Methanol oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit Thionylchlorid kann nach üblichen Verfahren erfolgen.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit den Phenolen in Gegenv/art einer Base kann insbesondere in Wasser und/oder einem Alkohol, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemassen Verbindungen der Formel (I).
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Beispiel 1
a) Herstellung von 1-Brom-i-phenylaceton
Zu 1 Mol Phenylaceton, das in 800 ml trockenem Benzol gelöst ist, gibt man tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde und bei Umgebungstemperatur 1 Mol Brom zu.
In einigen Minuten geht das anfänglich gefärbte Milieu in blasses gelb über. Nach Beendigung der Zugabe wird die organische Phase mit geeistem VJasser bis auf neutralen pH gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und schließlich wird das Benzol auf dem Wasserbad unter Vakuum abgetrieben. Man erhält ein grünes öl, das man destillieren kann. Siedepunkt 125°C/o,2 mm Hg.
Zur Fortsetzung der Synthese verwendet man die benzolische Lösung nach dem Trocknen.
b) Herstellung von 1-(N-ß-Hydroxyäthylpiperazino)-1-phenylaceton
Zu einer Lösung von 1 Mol 1-Brom-1-phenylaceton in 800 ml trockenem Benzol gibt man 1 Mol wasser-freies Kaliumcarbonat und 1 Mol N-ß-Hydroxyäthylpiperazin. Man erhitzt unter Rühren während 2o Stunden am Rückfluss.
Nach Abkühlen wird die benzolische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt. Man erhält ein kastanienfarbenes Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen wird und das man dann mit VJasser extrahiert, das mit HCl angesäuert ist. Die wässrige Phase wird unter Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt und man erhält eine Fällung, die in siedendem Äthanol aufgenommen wird, wozu man Wasser bis zur vollständigen Auflösung gibt. Durch Abkühlen erhält man
hydro
weisse Kristalle (DiJbnlorid), die nach Abnutschen und Trocknen unter Vakuum bei 24o°C schmelzen.
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c) Herstellung von 1-(N-ß-Chloräthylpiperazino)-1-phenylaceton
Zu 1 Mol 1-(N-ß-Hydroxyäthylpiperazino)-1-phenylaceton, das in 2 1 Methylenchlorid gelöst ist, gibt man bei O0C tropfenv/eise unter Rühren 2 Mol Thionylchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis und gibt 3 Mol Natriumhydroxyd zu. Man wäscht die organische Phase mit V/asser bis zum neutralen pH. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein viskoses, kastanienbraunes Öl, das in der rohen Form für die weitere Synthese verwendet wird.
d) Herstellung von 1-/N-(2-Phenoxy-1-äthyl)-piperazino7~ 1-phenylaceton
Nachdem 1 Mol Phenol und 1 Mol Natriumhydroxyd in 1,5 1 Wasser gelöst worden sind, gibt man 1 Mol 1-(N-ß-chloräthylpiperazino)-phenylaceton, das in 3oo ml Äthanol gelöst ist, zu und erhitzt unter heftigem Rühren während 24 Stunden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, das man dann zwei mal mit v/ässrigem N/1o Natriumhydroxyd und dann mit Wasser bis zum neutralen pH wäscht. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man ein viskoses öl erhält, das in wässriger Chlorwasserstoffsäure und Äthyläther aufgenommen wird. Man wäscht die wässrige Phase zwei mal mit Äthyläther und engt die wässrige Phase ein. Man erhält eine Fällung, die in siedendem Äthanol aufgenommen wird, zu dem man Wasser bis zur vollständigen Auflösung zugibt. Durch Abkühlen erhält man weisse Kristalle (Dihvdro-
chlorid), die nach Abnutsehen und Trocknen unter Vakuum 4o C schmelzen. I
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bei 137 - 14o°C schmelzen. NMR: stimmt überein.
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Beispiel 2
Herstellung von 1-/N- (2-Phenoxy-i-äthyl)-piperazino/-1-phenyl-2-propanol
Zu 1 Mol 1-(N-2-Phenoxyäthylpiperazino)-1-phenylaceton, das in 1 1 wasserfreiem Methanol gelöst war, gibt man unter Rühren bei 00C 1 Mol BH.K in kleinen Anteilen. Nach Beendigung der Zugabe (1 Stunde) lässt man 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren stehen. Man treibt das Methanol unter Vakuum auf dem Wasserbad ab und nimmt in Methylenchlorid auf, das man mit V7asser bis zum neutralen pH wäscht. Nach Einengen erhält man v/eis se K:
überein.
v/eis se Kristalle, die bei 1oo°C schmelzen. NMR: stimmt
Man löst das Produkt in absolutem Äthanol, zu dem man unter Rühren ätherische Chlorwasserstoffsäure bis zum sauren pH zugibt. Man erhält weisse Kristalle (Dihydrochlorid), die bei 197 - 2oo°C schmelzen. NMR: stimmt übxein.
Beispiel 3
a) 2-(2-Methyl-1-phenoxy)-1-bromäthan
In 5oo ml Wasser gibt man 1 Mol o-Kresol, 1 Mol Natriumhydroxyd und 4 Mol 1,2-Dibromäthan. Man erhitzt am Rückfluss unter heftigem Rühren v/ährend 24 Stunden. Nach Abkühlen dekantiert man die organische Phase, die man dann mit einer 5 %igen Natriumhydroxydlösung und anschließend mit Wasser bis auf neutralen pH wäscht. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert. Siedepunkt 12o°C/15 mm Hg.
b) N-^2-(2-Methy1-1-phenoxy)-1-äthyl7piperazin
Man mischt in 1ooo ml Methyläthylketon 1 Mol 2-(2-Methy1· 1-phenoxy)-1-bromäthan, 1 Mol Natriumjodid und 4 Mol
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-Vsr- Ah
wasserfreies Piperazin. Man erhitzt unter Rühren während 2o Stunden am Rückfluss. Man treibt das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Der Rückstand v/ird in Wasser aufgenommen und 1 Mol Natriumhydroxyd zugesetzt. Man extrahiert die wässrige Phase mit Äther und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man treibt das Lösungsmittel ab und destilliert das erhaltene Öl. Siedepunkt 1800C/ 15 mm Hg.
c) 1-/N'(2-(2-Methyl-1-phenoxy)-1-äthyl \ -piperazinoy-i-ο pheny1-2-butanondihydrochlorid
Zu 1 Mol in I000 ml Methylethylketon gelöstem N-2-(2-Methyl-1-phenoxy)-äthylpiperazin gibt man 2 Mol v/asserfreies Natriumcarbonat und 1 Mol 1-Brom-1-phenyl-2-butanon. Man erhitzt am Rückfluss unter Rühren während 5 Stunden. Man dampft das Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zu neutralem pH und gibt wässrige Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zu. Durch Dekantieren erhält man eine ölige Zwischenphase zwischen dem Methylenchlorid und der wässrigen Chlorwasserstoffsäure. Diese ölige Phase wird nach Abtrennung in warmem Aceton aufgenommen. Durch Abkühlen erhält man Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äthylalkohol bei 95°C weisse Kristalle ergeben, die bei 1$7 - 19o°C schmelzen. NMR: stimmt überein.
B
eispiel 4
1-^Ni2-(2-Methyl-1-phenoxy)-1-äthyl l, -piperazinoy-i-phenyl-2-butanoldihydrochlorid
Zu 1 Mol in I000 ml Methanol gelöstem 1-/[N { -2- (2-Methyl-1 -phenoxy) -1-äthyl / -piperazinoy-i-phenyl^-butanol gibt man in kleinen Anteilen und bei O0C 1 Mol BH4K unter
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Rühren. Man lässt bei Umgebungstemperatur während 24 Stunden unter Rühren stehen. Man treibt das Methanol unter Vakuum auf dem Wasserbad ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äthyläther auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält eine weisse Fällung, die in Äthanol aufgenommen wird, dem ätherische Chlorv/asserstoffsäure zugegeben war, wobei weisse Kristalle erhalten werden, die nach dem Trocknen bei 247 - 25o°C schmelzen.
Beispiel 5
a) 1-Phenoxy-2-propanol
Zu 1 Mol in 5oo ml Methanol gelöstem Phenoxyaceton gibt man in kleinen Teilen und bei O0C 1 Mi BH4K. Man lässt unter Rühren bei Umgebungstemperatur 24 Stunden stehen. Man treibt das Methanol unter Vakuum auf dem Viasserbad ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Man v/äscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH, trocknet und destilliert das zurückbleibende öl nachdem das Lösungsmittel abgetrieben worden ist. Siedepunkt 139°C/2o mm Hg.
b) i-Phenoxy-2-propylmethansulfonat
Zu 1 Mol in 5oo ml Pyridin gelöstem 1-Phenoxy-2-propanol gibt man unter Rühren 1 Mol Methansulfochlorid mit einer solchen GEschv/indigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediums auf 4o - 5o°C steigt. Vienn die Zugabe beendet ist, verschließt man hermetisch und lässt 48 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis. Man extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit verdünnter Schwefelsäure und dann mit Wasser bis zum neutralen pH, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält ein öl, das kristallisiert. Man nimmt in
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27H561 /I*
Äther unter Rühren auf und nutscht eine weisse Fällung ab; Schmelzpunkt 58°C.
c) N-(1-Phenoxy-2-propyl)piperazin
In 1ooo ml Methyläthylketon mischt man 1 Mol 1-Phenoxy-2-propylmethansulfonat, 4 Mol v/asserfreies Piperazin und 2 Mol Kaliumcarbonat. Man erhitzt unter Rühren während 45 Stunden am Rückfluss. Man treibt das Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Man behandelt die ätherische Phase mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und dampft die wässrige Phase ab. Das erhaltene öl wird mit einer minimalen Menge Wasser aufgenommen. Man gibt 3o g Natriumhydroxyd zu und extrahiert 2 mal mit Äther. Man treibt den Äther ab und destilliert das zurückbleibende öl. Siedepunkt 1o4 - 1o5°C/o,1 mm Hg . NMR: stimmt überein.
d) 1-/N(1-Phenoxy-2-propyl)piperazino7~1-phenyl-aceton
Zu 1 Mol in I000 ml Methyläthylketon gelöstem N-(1-Phenoxy-2-propyl)piperazin gibt man 2 Mol trockenes Kaliumcarbonat und 1 Mol 1-Brom-i-phenylaceton. Man erhitzt unter Rühren während 5 Stunden am Rückfluss. Man dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH.Man extrahiert die organische Phase mit wässriger Chlorwasserstoffsäure, die man dann auf dem Wasserbad unter Vakuum einengt. Das erhaltene öl v/ird in Äthylalkohol bei 95°C beim Sieden aufgenommen und man erhält weisse Kristalle durch Abkühlen. Schmelzpunkt 177 - 18o°C. NMR: stimmt überein.
Beispiel 6
1-/N(1-Phenoxy-2-propyl)piperazing7~1-phenyl-2-propanoldihydrochlorid
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27H561
Zu 1 Mol 1-^N(1-Phenoxy-2-propyl)piperazino7~1-phenylaceton, das in 1ooo ml Methanol gelöst ist, gibt man bei O0C und in kleinen Teilen 1 Hol BH4K. Man lässt unter Rühren und bei Umgebungstemperatur während 2 4 Stunden stehen. Man treibt das Methanol unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther und in Wasser auf. Man wäscht den Äther mit Wasser bis zum neutralen pH. Man dampft den Äther ab. Die erhaltene weisse Fällung wirrt in Äthanol aufgenommen, dem man ätherische Chlorv/asserstoffsäure zugibt. Die nach Umkristallisieren aus Äthanol erhaltenen weissen Kristalle schmelzen bei 237 bis 24o°C.
Beispiel 7
a) 3-Phenoxy-i-chlorpropan
Eine Mischung von 1 Mol Phenol, 1 Mol Natriumhydroxyd und 2 Mol 3-Brom-1-chlorpropan in I000 ml Wasser und 25o ml Äthylalkohol wird unter Rühren v/ährend 2o Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man zum Reaktionsgemisch 3o g Natriumhydroxyd und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH. Man trocknet über Natriumsulfat und engt auf dem Wasserbad unter Vakuum ein und destilliert das als Rückstand erhaltene öl. Siedepunkt 118 - 12o°C/15 mm Hg.
b) N(3-Phenoxy-1-propy1)piperazin
Man mischt in I000 ml Methyläthylketon 1 Mol 3-Phenoxy-1-chlorpropan, 1 Mol Natriumjodid und 4 Mol wasserfreies Piperazin. Man erhitzt unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss. Man treibt das Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad ab und gießt den Rückstand in Wasser. Man extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht 2 mal mit Wasser, treibt das Lösungsmittel ab und destilliert das zurückbleibende öl. Siedepunkt
709842/080 7
27H561
to
115°C/o,o5 mm Hg.
c) 1 -/N (3-Phenoxy-1 -propyl) piperazi.no/-1 -phenyl-aceton
Man mischt in 1ooo ml Methyläthylketon 1 MoI N(3-Phenoxy-1-propyl)piperazin, 2 Mol trockenes Kaliumcarbonat und 1 Mol 1-Brom-1-phenylaceton. Man erhitzt unter Rühren während 5 Stunden am Rückfluss. Man treibt das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH und extrahiert mit wässriger Chlorwasserstoffsäure. Man wäscht die wässrige Phase mit Methylenchlorid und engt im Vakuum ein. Man erhält ein festes Produkt, das,aus Äthanol bei 95°C umkristallisiert, nach dem Abnutschen und Trocknen Kristalle ergibt. Schmelzpunkt 177 - 18o°C. NMR: stimmt überein.
Beispiel 8
1-/N(3-Phenoxy-1-propyl)piperazino7~1-phenyl-2-propanol
Zu 1 Mol 1-/N(3-Phenoxy-1-propyl)piperazino7~1-phenylaceton, das in 5oo ml Methanol gelöst ist, gibt man bei O0C in kleinen Anteilen 1 Mol BH4K. Man lässt dann unter Rühren bei Umgebungstemperatur während 24 Stunden stehen. Man treibt das Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH und dampft das Lösungsmittel ab. Der erhaltene feste Rückstand wird in Äthanol gelöst, dem ätherische Chlorwasserstoff säure zugegeben worden ist. Die erhaltene Fällung wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 177 - 18o°. NMR: stimmt überein.
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Beispiel 9
a) 3-Phenylthio-i-chlorpropan
Eine Mischung von 1 Mol Thiophenol, 1 Mol Natriumhydroxyd und 2 Mol 3-Brom-i-chlorpropan in 1ooo ml Wasser und 25o ml Äthanol wird unter Rühren während 2o Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen gibt man zum Reaktionsgemisch 3o g Natriumhydroxyd und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zum neutralen pH. Man trocknet über Natriumsulfat, engt ein und destilliert. Siedepunkt 165°C/15 mm Hg. NMR: stimmt überein.
b) N(3-Phenylthio-i-propyl)piperazin
In 1000 ml Methylethylketon mischt man 1 Mol 3-Phenylthio-1-chlor-propan, 1 Mol Natriumjodid und 4 Mol wasserfreies Piperazin. Man erhitzt unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss. Man dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf und wäscht den Äther mit Wasser, worauf man trocknet und einengt. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Siedepunkt 14o°C/o,o5 mm Hg. NMR: stimmt überein.
1-/N(3-Phenylthio-1-propyl)piperazino7~1-phenyl-2-pentanondihydrochlorid
In 1ooo ml Methyläthylketon mischt man 1 Mol N(3-Phenylthio-1-propy1)piperazin, 2 Mol trockenes Kaliumcarbonat und 1 Mol 1-Brom-1-phenyl-2-pentanon. Man erhitzt unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss. Man treibt das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Wasser, worauf man mit wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die man unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch umkristallisiert, worauf man weisse Kristalle erhält. Schmelzpunkt
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2o7 - 21o°C.
Beispiel Io
1-/N(3-Phenylthio-1-propyl)piperazing7-1-phenyl-2-pentanoldihydrochlorid
Diese Verbindung wird durch Reduktion mit BH4K unter den gleichen Bedingungen vie in Beispiel 8, ausgehend von der Verbindung des Beispiels 9, erhalten. Schmelzpunkt 252 - 255°C.
Beispiel 11
ο 1-/N (2-Phenoxy-1-äthyl)piperazing7~1-phenyl-2-propylacetat-dih y drochlorid
Man erhitzt während 1 Stunde auf 800C 1 Mol 1-^N(2-Phenoxy-1-äthyl)piperazino?-1-phenyl-2-propanol, das in 5oo ml Essigsäureanhydrid gelöst ist. Man dampft dann unter Vakuum auf dem Wasserbad ein und nimmt den Rückstand in Äther auf, zu dem man ätherische Chlorwasserstoff säure gibt. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 157 - 16o°C. NMR: stimmt überein.
In der nachstehenden Tabelle sind die CharakterJstika von Dihydrochloriden von Verbindungen der Formel (I) der Beispiele 1-11 sowie von anderen Dihydrochloriden angegeben, die auf analoge Weise hergestellt worden sind.
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Tabelle
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Beisp ηι R2 R3 I "4I R5 3 3 3 X Y 0 OH 0 OH 0 OH 0 OH Γ OH C OH Z ) H H 3 H Π H Q η 1 I FUC
1 H H H H a]3 ™3 CH I 01 0 CH COU ( ' H I 1 1 137-140°
2 H H H H Q13 Ol m3 0 H ) I
0		 ο 1 177-200°
3 2-CH3 H H H C2H5 m3 CH 0 OH I I 1 1Ü7-1CX3°
4 2-Ql3 H H H C2H5 QH U 3 0 H Ü 1 247-250°
5 H •m3 H H 013 m3 0 ι 1 177-100°
6 H «J
m3 		H H m3 I Ol 0 H ι
0		 1 237-240°
7 H H H H m3 U13 0 I 2 177-103°
θ H H Ή H CH3 I Ol 0 H I
0		 2 177-100°
9 H H H H C3H7 I m2 S 2 207-210°
10 H H H H C3H7 S 2 252-255°
11 H H H H m3 0 1 157-160°
12 4-CH-O H H I H I ^3 0 1 ία: 195°
13 H H H H C6H5 0 197-200°
14 H H H H C6H5 0 OH 1 102-105°
CH 0 1 137-140°
15 H H H 3-CF3
16 H H H 3-CF3 0 1 1!32-155°
I uj Q 1 107-190°
17 3-CH-O H H ι π W
I LJ η 1 227-230°
10 2-Cl H H I LJ
I ui η 1 227-230°
19 4-Cl H H I
I LJ η 1 232-235°
20 4-CH_C0 H H I
O 1 L-I η 1 207-210°
21 3-CH3CO
4-Cl 		H H I '
22 H H H 0 1
f		 237-240°
3|4-0cnz I Li υ ι
ι 1 		227-230°
23 H H I 1 -
4-CH3 I ι» η 217-220°
24 H H I ι ϋ
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Beis^ ni n2
25 2-QH3 H
2G 2-Qi3 H
27 3-CH O H
28 3,4-Πβπζ H
M) 31 32 33 34 35 36 37 3Θ 39
2-Cl 4-LJ
-C2H4O 2-Cl
2-Ql3 3,4 ,5-(LH 2,6-(CH3)
3)2
Ί H
'H H H H H
2,6-(OLL ! H
'3'2
3,4,S-(CH3O)J
H 2-CH.
2,6-(mA 2,6-(CH-)
3 '2
2,6-(CH-)
3 '2
2,6-(CH3),
,4,5-(OLO)J H H
Π3 R4 R5 X Y ( OH C
1		 OH ( OH 0
I 		Z 0 H D Il D H η 1 F0C
H H ^3 0 OH I
0		 OH H H f H 1 1 107-190°
H H m3 0 OH C OH H H ) H 1 1 267-270°
H H m3 0 OM C
I 		OH ) H 1 1 237-240°
H H ^3 0 OH I
C
I 		OH ) H 1 1 227-230°
H I H CGH5 0 I
C		 ) 1 2Ί7-2ϋΟ°
Il Il m3 (J UM 1 ;'??-;> Ίηη
H H m3 0 OH H 1 197-200°!
H H C6H5 0 OH H 1 262-265°
H m3° CH3 0 1 247-250°
H H CGH5 0 H 1 217-220°
H H C6H5 0 1 232-235°
H H C6H5 Q 1 237-240°
■ Η H m3 0 1 217-220°
H H Oi-CH 0 1 177-180°
H H C6H5 Q 1 247-250°
H 4-CI-LC m3 0 1 247-250°
H H C6H5 0 1 242-245»
H H C6H5 0 1 257-260»
H H C2H5 0 1 267-270°
H H m3 S 1 157-160»
H H C2H5 0 227-230°
• Η H ™3 0 2 252-255°
H H C2H5 0 267-270°
H H m3 0 177-180°
H H m3 3 227-230°
H H C6H5 0 237-240°
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-34-
51
52
53
'SA
Ü5
56
57
56
η.
H 4-Cl
H 4-Cl
H 4-Cl
H 4-Cl
4-Cl 4-Cl
2-OJ3 2-CH3 2-CH3 2-CH3
n3 n4 C6H5
H H m3
H H C6H5
H H C2H5
H H Q13
H H C6H5
H H C2H5
H H C2H5
H H QH3
H H C6H5
H H C6H5
H H
H H C2H5
H H C3H7
H H C3H7
H H C3H7
H H C2H5
H H
H H C3H7
H H C3H7
H H
OH
0
0
Ü
I
Q-I
QH
OH
OH
OH
OH
0
0
H
H
0
I
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
F0C
257-260° 227-230° 247-250° 207-210° 177-100° 227-230° 1L77--2OO0 247-250° 2Ί2-2450 242-245° 257-260° 247-250° 227-230° 157-170° 197-200° 207-210° 222-225° 237-240° 247-250° 217-220°
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Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze haben vasodilatorische Eigenschaften und können in der Therapie verwendet werden, insbesondere tür Regelung des kardiovaskulären Systems und speziell als periphere Vasodilatatoren.
Nachstehend werden die Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Studien angegeben, die diese Eigenschaften beweisen.
I. Vasodilatorische Wirkung
1.1 Material und Methode
Der Versuch wird am mit Pentobarbital (35 mg/kg/i.v.) anästhesierten Hund durchgeführt, der künstlich beatmet und eine Pentobarbitalperfusion von 5 mg/kg/Std. erhält.
Der Druck der Karotisarterie wird mit Hilfe einer elektromagnetischen Kapsel gemessen, die an die Karotisarterie angebracht ist. Ausgehend von dieser Messung wurden der mittlere arterielle Druck, der systolische Druck, der diastolische Druck und der differentielle Druck gemessen.
Die Durchflussmenge der Femoralarterie wurde mit Hilfe eines elektromagnetischen Durchflussmessers aufgezeichnet, der um die Femoralarterie angebracht war. Ausgehend von diesen Parametern wurde die periphere lokale Resistenz berechnet.
1.2 Ergebnisse
Die Verbindungen der Formel (I) wurden intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg in 2 Versuchen pro Verbindung verabreicht. Sie zeigten alle mit mehr oder weniger Intensität und Dauer der Wirkung eine periphere vasodilatorische Wirksamkeit. Unter diesen Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 4 besonders
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interessant. Nachstehend werden detaillierte Ergebnisse über diese Verbindungen gegeben.
II. Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 4 2.1 Periphere Wirkung
Die drei Verbindungen zeigten eine fühlbare vasodilatorische Wirksamkeit, die bei einer Dosis von 2,5 mg/kg relativ stark und von Dauer war.
Verbindung Durchflussmenge peripherer lokaler der Femoralarterie Widerstand
Beisp. 4 > 3o % 1 Stunde \ 3o % bei 3o Min.
" 1 >25 % 1 Stunde ^1 2o % bei 3o Min.
11 2 >1oo % Injektion ^i 15 % bei 3o Min. >15 % 3o Min.
Man beobachtet eine flüchtige Verringerung des arteriellen Drucks bei der Injektion. Der lokale periphere Widerstand verringert sich mit einer gleichzeitigen Vermehrung der Durchflussmenge der Femoralarterie während wenigstens 3oMinuten.
2.2 Untersuchungen auf das autonome Nervensystem
An anästhesierten (Pentobarbital 35 mg/kg i.V.), bivagotomisierten und nicht vagotomisierten Hunden wurde die Wirkung der Verbindungen (2,5 mg/kg i.v.) gegenüber den Spannungswirkungen der Occlusion der Karotiden, der Stimulierung auf den zentralen oder peripheren Bereich des Vagus, gegenüber Acetylcholin, Noradrenalin, Adrenalin und Isoprenalin getestet. Die drei Verbindungen zeigen eine starke adrenolytische Wirkung, die mehr als 5o % der hypotensiven Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin hemmt.
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a*
2.3 Untersuchung der spasmolytischen Wirkung
Am isolierten Organ wurde die Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber cholinergischen Kontraktionen und gegenüber BaCl- am Duodenum der Ratte und histaminischen Kontraktionen am Ileum des Meerschweinchens studiert.
Die drei Verbindungen haben eine spasmolytische Wirkung, die nicht spezifisch mukulotrop und neurotrop in Dosen zwischen 1o und 1o M ist.
2.4 Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung an männliche Ratten Sprague Dawley untersucht, die am Vorabend des Versuchs fasten gelassen und in gleichmässige Gruppen von 1o Tieren eingeteilt waren. Die Tiere erhielten eine einzige Gabe der zu prüfenden Verbindungen und werden während 14 Tage überwacht. Die DL1. wird am Ende von 14 Tagen mit einer Wahrscheinlichkeitsschwelle ρ = o,o5 gemäss der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Verbindungen DL1. mg/kg
Beispiel 4 7oo (6oo - 8oo)
1 8oo (5oo - 1200)
2 25o (15o - 4oo)
Die vorliegende Erfindung umfasst daher Arzneimittelzubereitungen, die wenigstens eine Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon enthalten, insbesondere in Mischung mit einem üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoff. Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können bei Menschen, insbesondere oral oder parenteral verabreicht werden.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Injektionslösungen vorliegen. Diese können etwa 1 - 6o % des Wirkstoffs, entsprechend der Verab-
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reichungsform enthalten.
Die tägliche Dosis beim Erwachsenen kann zwischen 5o und 2000 mg Wirkstoff liegen.
709842/0807 ORIGINAL INSPECTEO

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    /1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    <tya
    Y Z
    R2
    * Γ"
    X-(CII2)n-CH-Mv N-CII-O-R5 (I)
    in der
    die Substituenten R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen C1-C, Alkylrest, einen C1-C, Hydroxyalkylrest, einen C..-C,- Alkoxyrest, einen Alkylcarbonylrest mit
    1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Cycloalkylcarbonylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest bedeuten oder zwei der Substituenten mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen anderen Benzolring bilden,
    R~ ein Wasserstoffatom oder ein C1-C, Alkylrest ist, die Substituenten R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen C1-C, Alkylrest bedeuten, die Reste R. unabhängig vonein ander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen C..-C, Alkylrest oder einen C1-C, Alkoxyrest bedeuten, R- einen C1-C6 Alkylrest oder einen Rest der Formel
    709842/0807
    darstellt, worin Rg die für R, angegebene Bedeutung hat, X ein Sauerstoffatom oder Schv/efelatom ist, η eine ganze Zahl von 1 - 3 ist, Z ein Wasserstoffatom und
    Y ein Hydroxyrest, C.-C, Alkoxyrest oder C1-C, Alkanoyloxyrest ist, oder
    Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
    (R1J3
    X-(CH0) -CH-N 2 η ι
    (Ia)
    in der die Substituenten R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-Cg Alkylrest, einen C1-C- Hydroxyalkylrest, einenC1-Cg Alkoxyrest, einen Alkylcarbonylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, R„ ein Wasserstoffatom oder ein C1-Cg Alkylrest, R. ein Wasserstoffatom, ein Trifluormethylrest oder ein C1-C^ Alkoxyrest ist,
    I D
    Rr ein C1-Cg Alkylrest oder ein Phenylrest ist, X ein Sauerstoffatom oder ein Schv/ef elatom ist, η eine ganze Zahl von 1-3 ist,
    Z Wasserstoff ist und
    Y ein Hydroxyrest, C1-Cg Alkoxyrest oder ein C1-Cg Alkanoyloxyrest ist oder
    Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie
    ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 709842/0807
    ~3' 27U561
  3. 3. 1-/N(2-Phenoxy-1-äthyl)piperazino/1-phenyl-
    aceton und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  4. 4. 1-/N-(2-Phenoxy-1-äthyl)piperazino/-1-phenyl-2-propanol und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  5. 5. 1-/NJ2-(2-Methyl-1-phenoxy)-1-äthylj piperazino/- 1-phenyl-2-butanol und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    ''--Bromketon der Formel
    CH-CO-R5
    in der R. und R_ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der Formel
    X-(CH2)n-CH-N N-H (in)
    in der R-., R„, R_ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, und gegebenenfalls die so erhaltene Ketonverbindung zum entsprechenden Alkohol reduziert, v/obei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der Z ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxylgruppe sind, und gewünschtenfalls den so erhaltenen alkohol in den alkoholischen Äther oder den entsprechenden Ester umv/an-
    deit. 709842/0807
    27U561
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man als Variante ein O^-Bromketon der Formel (II) nach Anspruch 6 mit einem Piperazinderivat der Formel
    HO-(CH0)-CH-
    2'ni
    (IV)
    in der R„, R, und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (V)
    H0-(CHo)-CH-N R2
    (V)
    zu erhalten, dann die Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid umsetzt, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten
    (VI)
    und dann die Verbindung der Formel (VI) mit einem Phenol oder Thiophenyl der Formel
    709842/0807
    (VII)
    in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in denen X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und Y und Z zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend wenistens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-5, gegebenenfalls zusammen mit therapeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen.
    709842/0807
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