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DE2707268A1 - Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2707268A1
DE2707268A1 DE19772707268 DE2707268A DE2707268A1 DE 2707268 A1 DE2707268 A1 DE 2707268A1 DE 19772707268 DE19772707268 DE 19772707268 DE 2707268 A DE2707268 A DE 2707268A DE 2707268 A1 DE2707268 A1 DE 2707268A1
Authority
DE
Germany
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formula
phenyl
alkyl
radical
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772707268
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English (en)
Inventor
Wilhelm Dipl Chem Dr Bartmann
Ernold Dipl Chem Dr Dr Granzer
Rudolf Dipl Chem Dr Lattrell
Josef Dr Musil
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19772707268 priority Critical patent/DE2707268A1/de
Publication of DE2707268A1 publication Critical patent/DE2707268A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • INDOL-3-CARBALDEHYD-OXIME UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Indol-3-carbaldehyd-oxime, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie deren pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurde gefunden, daß in 2-Stellung substituierte Indol-3-carbaldehyd-oxime wertvolle pharmakologische, insbesondere harnsäuresenkende Eigenschaften aufweisen.
  • Gegenstaner Erfindung sind daher Indol-3-carbaldehyd-oxime der Formel I worin bedeuten: R1 ein Halogenatom, eine Xthergruppe der Formel - OR5, worin R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-, die ihrerseits durch C1 - C4 -Alkyloxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert sein können,oder mit einer C1 C C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Cl- C5-Alkyloxycarbonyl-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, C1-C3-Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe; oder worin 5 einen Heteroarylrest darstellt; eine Thioäthergruppe der Formel -SR6 worin R6 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann, oder einen Heteroarylrest darstellt; eine Aminogruppe der Formel worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylresteauch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können und worin eins der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann durch eine Cl -C4-Alkylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann mit der Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Dialkylamino-, Äthylendioxy-, Trimethylendioxy- oder den gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest; durch eine C3-C6-Alkenyloxy-carbonyl-, C3-C6-Alkinyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituierten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe; durch den Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann oder durch den Rest - COR9, worin R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest oder Heteroaryl bedeutet, oder durch einen C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylrest, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, den Acylrest -COR10, worin R10 C1-C6-Alkyl oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest bedeutet R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzyloxygruppe, m 1, 2 oder 3 R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den Phenylrest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht: Für R : Chlor, Brom, eine Athergruppe der Formel -OR5, worin R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Xthoxy, Isopropoxy, Butoxy, einen Phenylrest, einen C1-C4-Alkylphenyl, z.B.
  • Tolyl, einen mit Halogen substituierten Phenylrest, z.B.
  • 4-Chlor-, 2,4-Dichlorphenyl einen C1-C4-Alkoxyphenyl, z.B.
  • 3-Methoxyphenyl, einen C1-C4-Alkyloxycarbonylmethylphenyl, z.B. Methoxycarbonylmethylphenyl, tert. Butoxycarbonylmethylphenyl, einen C1-C4-Alkyloxycarbonylphenyl, z.B. p-Methoxycarbonylphenyl, p-tert. Butoxycarbonylphenyl bedeuten; eine Thioäthergruppe der Formel -SR6, worin R6 einen geradkettigen Alkylrest, z.B. Methyl, Methyl, einen Phenylrest der wie oben substituiert sein kann oder einen Heteroarylrest, z.B. 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Thiazolinyl, 3-(1H,1,2,4)-Triazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Purinyl bedeuten; eine Aminogruppe der Formel worin R7 und R8 gleiche Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, z.B. Methyl, und worin R und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein N- oder O-Atom ersetzt sein kann, z.B.
  • der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethlenimino-, Morpholino und der 1-Piperzinylrest worin Y Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, B-Hydroxyäthyl, 2-(1,3- 3-Dioxolan-2-yl)-äthyl, 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl, Alkyl, 2-Methylallyl, Propargyl, durch Phenyl substituierte Alkylgruppen, z.B. -1-Phenyläthyl, -2-Phenyläthyl, Benzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 2-Furoyl, 2-Thenoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl, C1 -C3-Alkoxycarbonyl, bedeutet, wobei der Alkylrest in letzterem durch Hydroxy substituiert sein kann Für R2:Wasserstoff, Methyl, den Acylrest -COR10 worin R10 C1-C4-Alkyl, z.B. Acetyl, oder Phenyl, z.B. Benzoyl sein kann; Für R3:Wasserstoff, C1-C4-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe Für m: 1 oder 2 Für R4: Wasserstoff, die Methyl-, Benzyl-, Phenyl- oder die durch Methoxy substituierte Phenylgruppe.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) eine Verbindung der Formel II worin Hal, Chlor oder Brom, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel HOR5 oder einem Thiol der Formel HSR6 oder einem Amin der Formel worin R5, R6, R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindungen der Formel III worin R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung und R1 die zur Formel I genannte Bedeutung außer Halogen haben, mit einem Oxim der allgemeinen Formel H2NOR2, worin R2 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder (B) eine Verbindung der Formel II mit einem Oxim der allgemeinen Formel H2NOR2, worin R2 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV worin Hal Chlor oder Brom, R21 R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel HOR5, einen Thiol der Formel HSR6 oder einen Amin der Formel worin R5, R6 R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt oder (C) eine Verbindung der Formel V worin R3, R4 R5 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel HOR5 oder mit Thiolen der Formel HSR6 oder einem Amin der Formel umsetzt,und die so erhaltenen Verbindungen VI worin R1 , R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Oximen H2NOR2 umsetzt oder (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R1, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Acylierungsmitteln wie Carbonsäurechloriden R10 COCl bzw. Anhydriden (R10CO)20, wobei R10 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind der deutschen Patentanmeldung P 25 57 342.6 die Ausgangsverbindunqen der Formel III, worin und R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in der deutschen Patentanmeldung P 25 57 341.5 beschrieben. Bei der Verfahrensweise A) werden die Verbindungen II mit mindestens äquimolaren Mengen Alkohol HOR5 bzw. Thioalkohol HSR6 zur Reaktion gebracht. Zur Reaktionsbeschleunigung ist es oft von Vorteil, die Alkohole bzw. Thioalkohole in Form ihrer Alkoholate bzw. Thiolate einzusetzen.
  • Die Reaktion mit Aminen ist in der deutschen Patentanmeldung P 25 57 341.5 beschrieben. Als Lösungsmittel kommen, sofern sie zur Umsetzung verwendet werden, indifferente wasserfreie organische Lösungsmittel wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan,-Diäthylenglykol-dimethyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, N'N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid aber auch die vorgenannten Lösungsmitteln unter Zusatz von Wasser in Fragel soweit sie mit Wasser mischbar sind. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 und 2200C, vorzugsweise zwischen 50 und 1800C ausgeführt.
  • Anschließend werden die Aldehyde II nach an sich bekannten Methoden (O. Bayer in Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1954, S. 471 ff) mit Hydroxylamin oder alkylierten Hydroxylaminen H2NOR2 umgesetzt.
  • Nach dem Verfahren B wird wie bei Verfahren A gearbeitet, nur daß zuerst die Oxime IV gebildet werden und sodann das Halogen ausgetauscht wird.
  • Nach dem Verfahren C)wird grundsätzlich wie bei Verfahren A gearbeitet. Das Verfahren hat besondere Bedeutung für die Herstellung von Verbindungen mit R = -O-C1-C4Alkyl, wobei zur Umätherung vorteilhaft mit einem größeren Überschuß des Alkohols HO-C2-C4-Alkyl (mindestens 10 Äquivalente bzw. in dem betreffendem Alkohol als.Lösungsmittel) gearbeitet wird.
  • Nach der Verfahrensweise D) werden die Oxime VII nach an sich bekannten Methoden mit reaktiven Säurederivaten, z.B. Säurechloriden bzw. Säureanhydriden umgesetzt.
  • Werden nach den Verfahrensvarianten A), B) und C) Verbindungen I, die eine sekundäre Aminfunktion enthalten, dargestellt, so läßt sich diese nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Alkylierung oder Acylierung in andere erfindungsgemäße Verbindungen überführen.
  • So ist z.B. der Darstellung der Verbindungen III mit aus den entsprechenden Verbindungen mit in der deutschen Patentanmeldung P 25 57 341.5 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in freier Form oder als Salz isoliert, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen.
  • Salze können nach üblichen Methoden, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Die freien Basen können nach Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Aminosalicylsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die geeignet sind als chemische Zwischenprodukte und als pharmakologische Mittel. Als pharmakologische Mittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene Wirkungen, z.B.
  • analgetische- und antiphlogistische, hypoglykämische und Herz-Kreislauf-Wirksamkeit, die sich insbesondere in einer antiarrhytmischen Aktivität äußern. Besonders wertvoll sind die harnsäuresenkenden Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl urikosurische als auch urikostatische Wirksamkeit, die in Einzelfällen mit diuretischer Wirksamkeit gekoppelt ist und eigenen sich deshalb zur Therapie von Hyperurikämien verschiedener Genese.
  • Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden: sie können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspension oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte'Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei känn die Zubereitung sowohl als Trocken-oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische'öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.-Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.
  • Beispiel 1t 2-Chlorindol.3-carbaldehyd-oxim Ein Gemisch aus 36 g (0,2. mol) 2-Chlorindol-3-carbaldehyd, 28 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, 28 g wasserfreien Natriumacetat und 350 ml Äthanol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in 1 1 Wasser gegossen, der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
  • Farblose Kristalle vom Schmp. 154 - 1550C.
  • Beispiel 2s 1 Phenyl-2-piperazino-indol-3-carbaldehyd-ozim (A) Ein Gemisch aus 15,2 g (0,05 Mol) 1-Phenyl-2-piperazino-indol.
  • 3-carbaldehyd, 17,5 g (0,25 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid.
  • 100 ml Alkohol und 100 ml Pyridin werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Lösung wird in 500 ml Wasser gegoseen, das Gemisch dreimal mit Methylendichlorid extrailiert und der Auszug zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom Schmp. 230 - 2320.
  • Eine Probe wird in Methylendichlorid/Methanol (ist) geldst und mit einem geringen Überschuß an 5 n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristalline Rückstand mit kaltem Aceton digeriert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 2900C unter Zersetzung.
  • Beispiel 31 5-Methoxy-1-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd.oxim Ein Gemisch aus 14,4 g (0,05 Mol) 5-Methoxy.1-methyl-2.(4-methyl.
  • l-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd, 35 g (0,5 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, 20 g wasserfreier Natriumacetat, 100 ml Pyridin und 100 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rtickfluß erhitzt.
  • Es wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, das Rohprodukt aus Alkohol t Wasser (2 2 1) umkristallisiert.
  • Schmp. 180°C. Monohydrochlorid, Schmp. 160 - 162 C.
  • Beispiel 4t +-(3-Hethoxyphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd-oxim Aus 3,5 g (10 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-indol-3-carbaldehyd und 5,6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 25 ml Pyridin und 25 ml Äthanol. Nach 1 Stunde Rückfluß wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet, das Rohprodukt aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 107°C.
  • Monohydrochlorids Schmp. 2440 C unter Zersetzung Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 werden die Indol-3-carbaldehyd-oxime der Tabelle 1 aus den entsprechenden Aldehyden und Hydroxylamin dargestellt TABELLE 1
    Beispiel- R1 Schmp. OC Salz
    Nr (wakristallisiert aas (Schmp. °c)
    5 Cl 154-155 -
    (Isopropanol)
    6 CH 0- 1410
    3 (Methanol)
    7 C6H50- 150 - 1510
    8 cH,ooc (DiisoproEyläther)
    8 CH300CCH2 zu 0 160 - 161'
    (Äthanol)
    9 (CH ),COOCCH- 133 1360
    3 (Äthanol)
    10 HOOCCH. 171 - 1730 Na-Salz
    2 (Äthanol/Wasser))2300/Zers)
    168 (CH3)?COOC - 169
    11 (CH3)3cOOc o (thãnol)
    12 HOOC t 0 23 - 2350 Na-Salz
    (Äfhanol/Wasser) (>1 800/Zers.)
    13 C,H S- 170 - 1720
    (Äthanol)
    14 Q S- 203 - 2040
    (Äthanol)0
    5 U 246 - 2470
    (Äthanol)
    16 1 DN- (thinol)
    (Äthanol)
    17 239 - 2400
    (Äthanol)
    Beispiel- R1 Schmp. OC Salz
    Nr. (""kristallisiert (Schmp. C)
    aus)
    18 (0H)N- 191 - 1920
    32 (Äthanol)
    118
    19 CH3 n N- 118° Hydrochlorid
    3\-} (246 (246 - 2480)
    20 HOCH CH n N- 226 - 2270 Hydrochlorid
    2 2 ~y (Äthanol) (240 - 2420)
    21 CH-N'n- 220 - 2220 Hydrochlorid
    5 5 U (Äthanol) ()2500/Zers)
    Die für die Verbindungen.der Tabelle 1 verwendeten Ausgangsverbindungen III werden wie folgt dargestellt (Beispiele 22 -35 und 39 - 47).
  • Beispiel 22s 2-Methozy-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd Verfahrensweise A) I) Ein Gemisch aus 5,1 g (20 mmol) 2.Ohlor-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 1,35 g (25 mmol) Natriummethylat und 30 nl Dioxan werden 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit Wasser versetzt, mit Toluol dreimal extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol ukkristallisiert. Bräunliche Kristalle vom Schmp. 142 - 1440 Verfahrensweise C) II) 18,5 g (0,05 Mol) 4-(3-Formyl-1-phenyl-indol-2-yl)-oxybenzoesäuremethylester werden in 300 ml Methanol gelöst, 2,58 g Natriumhydroxid, gelöst in 25 ml Wasser, zugegeben und 3 Stunden unter Rilckfluß erhitzt.
  • Nach Zugabe von Wasser wird dreimal mit Methylendichlorid extrahiert, der Auszug mit verdünnter Salzsäure, sowie mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Feststoff wird mit Äther verrieben, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 143 - 14400.
  • Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn 4-(3-Formyl-1-phenyl-indol-2-yl)-oxy-phenylesaigsäuremothylester als Ausgangsverbindung verwendet wird.
  • Beispiel 23: 2-Phenoxy-l -phenyl-indol-3-carbaldehyd Zu einem Gemisch aus 13,2 g (0,14 Mol) Phenol und 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 6 g Natriumhydrid (60 proz. in Mineralöl 0,13 Mol) unter Rühren gegeben und nach dem Ende der Gasentwicklung 28 g (0,11 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-lndol-3-carbaldehyd. Die Mischung wird 3 Stunden bei 550 gerührt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Je 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbliche Kristalle vom Schmp. 15000.
  • In Analogie zu Beispiel 23 werden die Verbindungen der Beispiele der Tabelle 2 aus 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und den entsprechend substituierten Phenolen dargestellt.
  • Die freien Säuren der Beispiele 28 und 29 werden durch Verseifung der tert. Butylester (Beispiel 25,27) in Eisessig/ konz. Schwefelsäure (80kl) bei Raumtemperatur erhalten.
  • TABELLE 2
    Beispiel- R1 Schmp.OC (umkristallisiert
    Nr. aus)
    24 CH300CCH2 0- 1370 (Methanol/Vasser)
    25 (CH3)3C00CcH2 0- 1120 (Äthanol)
    26 CH3OOC t0- 140 (Äthanol/Wasser)
    27 (H3)3COOC - t30- 142 - 1430 (Äthanol)
    28 HOOCCH2<0- 158-159° (Eisessig/Wass8r)
    Na-Salz (Schmp. 130-132 )
    Na-Salz
    29 liOOC\- 2120 (Eisessig/Vasser
    Na-Salz (Schmp. > 300 /Zers)
    Beispiel 30t 1-Phenyl-2-phenylthio-indol-3-carbaldehyd Ein Gemisch aus 25,6g(0,1 Mol) 2-Chlor-l-phenyl-indol-3-carbaldehyd, 23 ml (0,11 Mol) Thiophenyl, 8 g NaOH, 80 ml Wasser und 160 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden 5 Stunden unter Rühren bei 900C gehalten, Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, viermal mit einem Gemisch aus Toluol/Äthylacetat (1s1) extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
  • Schmp. 141 - 14200.
  • Beispiel 31: l-Phenyl-2-(2-pyridylthio)-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-l-phenyl-indol-3-carbaldehyd, 13,3 g (0,12 Mol) 2-Mercaptopyridin und 6 g NaOH in 40 ml Wasser und 150 ml N,N-Dimethyl-formamid während 2 Stunden bei 95°. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 36 wird das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 142 - 14300.
  • Beispiel 32s 2-Dimethylamino-1 phenyl-indol-3-carbaldehyd Ein Gemisch aus 25,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 45 g (1 Mol) Dimethylamin und 200 ml Dioxan werden 24 Stunden bei 1000 im Autoclaven gehalten. Das Getisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt, der ausgeschiedene Feststoff abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmp. 157 - 158q.
  • Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man ein Gemisch von 25,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 6 g NaOH in 150 ml N ,N-Dimethylformamid und 20 ml Wasser während 8 Stunden bei 1000 erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Schmp. 156 - 1580C.
  • Beispiel 33s 2-Morpholino-1 phenylindol-3-carbaldehyd Aus 65 g (0,25 Mol) 2-Chior-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 110 ml (1,25 Mol) Morpholin in 400 ml Dioxan während 20 Stunden unter Rückfluß.
  • Es wird analog Beispiel 23 aufgearbeitet. Schmp. 2130C nach umkristallisieren aus Äthanol.
  • Beispiel 34t 2-Pyrrolidino-1 -phenyl-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6 g 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 36 g Pyrrolidin in 150 ml Dioxan analog Beispiel 33. Gelbe Kristalle vom Schmp. 207 - 2080 nach umkristallisieren aus Äthanol.
  • Beispiel 35s 2-Piperidino-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd Aus 25,6 g 2-Chlor-l-phenyl-indol-3-carbaldehyd und 43 g Piperidin in 150 ml Dioxan analog Beispiel 33. Gelbe Kristalle vom Schmp. 181 - 1820 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
  • Beispiel 36s 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-1 phenyl-indol-3-carbaldehyd-oxim-O-methyläther 3,2 g (10 mmol) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-indol-3 carbaldehyd, 4 g (50 mmol) Hydroxylamin-O-Methyläther-Hydrochlorid und 4 g Natriumacetat in 20 ml Äthanol und 20 ml Pyridin werden 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 18700. Das Hydrochlorid wird analog Beispiel 2 hergestellt. Schmp. 222 - 2250 unter Zersetzung.
  • Beispiel 37t 2-Chlor-1 -phenylindol-3-carbaldehyd-oxim-acetat 14 g (0,072 mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd-oxim werden im Eisbad unter Rühren mit 30 ml Acetonhydrid versetzt.
  • Unter Erwärmung auf 40°C entsteht eine klare Lösung aus der sich allmählich ein kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach 20 Stunden wird abgesaugt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Schmp. 16400.
  • Beispiel 38 1 -Phenyl-2-piperazino-indol-3-carbaldehyd-oxim (B) (Herstellung der gleichen Verbindung nach Verfahrensweise A siehe Beispiel 2) Ein Gemisch aus 2 g (0.01 Mol) 2-Chlor-indol-3-carbaldehyd-oxim (Beispiel 1) und 8.6 g (0.1 Mol) Piperazin in 20 ml Dioxan werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird mit Methylendichlorid und Wasser aufgearbeitet, der Rückstand der organischen Phase in Aceton gelöst und mit einem geringen Überschuß an 5 n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Schmp.
  • 2900C unter Zersetzung.
  • Beispiel 39 a) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbaldehyd der Formel II Zu 130 ml N'N-Dimethylformamid werden 130 ml Phosphoroxichlorid unter Kühlen so zugetropft, daß die Temperatur +250C nicht übersteigt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, 400 ml trockenes Toluol zugegeben und sodann portionsweise 209og (1 Mol) N-Phenyloxindol unter Kühlen so eingetragen, daß die Temperatur zwischen 30 und 350C bleibt. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, 1 1 Chloroform zugegeben und mehrmals mit Wasser, zuletzt mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristallene Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen. Es werden 230 g braungefärbtes 3-Dimethylaminomethylen-1-phenyl-2-indolinon vom Schmp. 130 - 1320C erhalten.
  • Das Produkt wird in einem Gemisch aus 450 ml Chloroform und 225 ml Phosphoroxichlorid während 6 Stunden zum Sieden erhitzt, die erkaltete Lösung mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand schmilzt nach Waschen mit Diisopropyläther bei 132 - 13400.
  • Beispiel 40 a) 2-Chlor-5-methoxy-t-methyl-indol-3-carbaldehyd der Zu einem Gemisch aus 33 ml N'N-Dimethylformamid und 30 ml Chloroform werden unter Eiskühlung 22 ml Phosphoroxichlorid zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 20 g 5-Methoxy-1-methyl-oxindol in 30 ml Chloroform so zugetropft, daß die Temperatur zwischen 25 und 300C bleibt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen und sodann die Mischung in 400 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt. Die organische Phase wird abyetrennt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkelrote ölige Rückstand wird über Kieselgel 60 (0,06 - 0,2 mm, desaktiviert mit 10 proz. Wasser, 3,5 x 80 cm - Säule) und Toluol/Äthylacetat, 8 : 1, chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 200 ml wird die Titelverbindung eluiert. 11 g hellgelbe Kristalle vom Schmp. 1150C.
  • Beispiel 41 2-Chlor-1 - (3-methoxyphenyl) -indol-3-carbaldehyd der Formel II a) 1- (3-Hydroxyphenyl)-2-indolinon Zur gerührten Mischung aus 415 g (1,5 Mol) N-Phenyl-N-(3-methoxyphenyl)-chloressigsäureamid und 630 ml o-Dichlorbenzol werden bei Raumtemperatur 300 g AlCl3 gegeben. Nach Abklingen der oxothermen Reaktion, wobei die Temp. auf 1000C steigt, werden weitere 300 g AlCl3 zugegeben. Es wird zum Sieden erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temp. <18O0C) belassen. Der Inhalt wird sodann auf Eis gegeben, der Niederschlag mehrmals mit Wasser ausgerührt und nach Zugabe von 500 ml Äther abgesaugt. Es wird mit Äther und Äthanol gewaschen.
  • 300 g (86 %) dunkelgraue Kristalle, Schmp. 206 - 2070C.
  • Nach Umkristallisieren aus Äthanol: Schmp. 2140C.
  • b) 1- (3-Methoxyphenyl) -2-indolinon Eine Lösung von 45 g (0,2 Mol) 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-indolinon in 150 ml 2 n NaOH und 50 ml Wasser wird mit 23 ml (0,24 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise versetzt. Durch Kühlen wird die Temperatur zwischen 25 und 300C gehalten. Es wird 17 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral und sodann 2 x mit je. 20 ml Äther gewaschen.
  • Ausbeute 32 g (68 % d.Th.), Schmp. 104 - 1060C.
  • c) 2-Chlor-1 (3-methoxyphenyl)-indol-3-carbaldehyd Zu dem aus 30 ml N'N-Dimethylformamid und 30 ml Phosphoroxichlorid in Analogie zu Beispiel 40 bereiteten Vilsmeier-Reagenz werden 80 ml trockenes Toluol gegeben und sodann unter Rühren portionsweise 48 g (0,2 Mol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-indolinon derart, daß die Temperatur unter schwachem Kühlen zwischen 25 und 300C bleibt. Es wird 30 Minuten nachgerührt, mit 500 ml Chloroform verdünnt und die Lösung mehrmals mit Wasser sowie wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittel im Vakuum hinterbleibt 3-Dimethylaminomethylen-1(3-methoxyphenyl)-2-indolinon als kristalliner Rückstand vom Schmp. 98 - 990C.
  • Das kristalline Produkt wird in 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 70 ml Phosphoroxichlorid 45 Minuten bei 750C gerührt. Zur Lösung werden nach dem Abkühlen 500 g Eis und 300 ml Eiswasser auf einmal zugegeben, wobei unter Rühren die Temp. der Mischung nach 10 Minuten 550C erreicht. Der gleichzeitig entstandene Kristallbrei wird nach Zugabe von 100 ml Äther abgesaugt, mit Wasser neutral sowie 2 x mit Äther gewaschen.
  • Ausbeute 29 g, Schmp. 167°C. Aus der organischen Mutterlauge werden nach Einengen weitere 9 g vom Schmp. 166 - 167"C isoliert.
  • Beispiel 42 1-Phenyl-2-piperazino-3-indolcarbaldehyd der Formel III Ein Gemisch aus 51.2 g (0,2 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-3-indolcarbaldehyd und 172 g (2 Mol) wasserfreiem Piperazin in 500 ml peroxidfreiemDioxan werden 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt, der abgeschiedene Kristallbrei nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 46 g (75 % d. Th) gelbliche Kristalle, Schmp. 176 - 1780C, Hydrochlorid Schmp. 2600C.
  • Wie vorstehend werden die 2-substituierten Indol-3-aldehydderivate der Beispiele in Tab. 3 aus dem 2-Chlor-indol-3-carbaldehyd und den entsprechenden Basen dargestellt.
  • Tabelle 3
    Beispiel R1 R3 R4 Schmp.°C, Salz (Schmp.°C)
    43 -NNCH3 H C6H5 1800C; Hydrochlorid
    <240 - 2420C)
    44 -N N-CH2CH2OH H C6H5 Harze Hydrochlorid
    o - 216O>
    (214
    45 -NUC6B5 H C6H5 167 - 168"C
    n
    46 -N NCR3 H ffi C6 4 Amorph; Hydrochlorid
    J (230 - P4
    3 - 2320C)
    47 -N NCR 5-CH3O CH3 (Zers. 250°C)

Claims (5)

  1. PATENTANSPRUCHE: 1. Verbindungen der Formel I worin bedeuten: R1 ein Halogenatom, eine Äthergruppe der Formel -oR5, worin R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-, die ihrerseits durch C1-C4-Alkyloxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert sein kann oder worin R5 einen C1-C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, C1-C5-Alkyloxycarbonyl-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, C1 - C3-Dialkylamino- oder Trifluormethylrest darstellt; oder worin einen Heteroarylrest darstellt; eine Thioäthergruppe der Formel -SR6 worin R6 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann, oder einen Heteroarylrest darstellt; eine Aminogruppe der R7und Formel - N R8, worin R7 und R8 gleich oder verschieden uR8 sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann durch eine C1-C4-Alkylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann mit der Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Dialkylamino-, Äthylendioxy-, Trimethylendioxywerden gegebenenfalls wie oben angegebenen substituierten Phenylrest; oder durch eine C3-C6-Alkenyloxy-carbonyl , C3-C6-Alkinyloxyearbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituierten C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder durch den Phenylrest, der wie oben angegeben substituiert sein kann oder durch den Rest -COR9, worin R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest oder Heteroaryl bedeutet, oder durch einen C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylrest; R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, den Acylrest -COR10, worin R10 C1-C6-Alkyl oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest bedeutet R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzyloxygruppe, m 1, 2 oder 3 R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den Phenylrest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel II worin Hal, Chlor oder Brom, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel HOR5 oder einem Thiol der Formel HSR6 oder einem Amin der Formel worin R5, R6, R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel III worin R1, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Oxim der allgemeinen Formel H NOR2 2 2 worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder (B) eine Verbindung der Formel II mit einem Oxim der allgemeinen Formel H2NOR2, worin R2 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV worin Hal Chlor oder Brom, R2, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel HOR5, einen Thiol der Formel HSR6 oder einen Amin der Formel worin R5, R6, R7 und R8 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt oder (C) eine Verbindung der Formel V worin R3, R4, R5 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel HOR5 oder mit Thiolen der Formel HSR6 oder einem Amin der Formel umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen III worin R1, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Oximen H2NOR umsetzt, (D) eine Verbindung der FormelVII worin R1, R3, R4 und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit Acylierungsmitteln wie Carbonsäurechloriden R10 COCl bzw. Ahhydriden (R10CO)20, wobei R10 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  4. 4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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