[go: up one dir, main page]

DE2705639A1 - Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2705639A1
DE2705639A1 DE19772705639 DE2705639A DE2705639A1 DE 2705639 A1 DE2705639 A1 DE 2705639A1 DE 19772705639 DE19772705639 DE 19772705639 DE 2705639 A DE2705639 A DE 2705639A DE 2705639 A1 DE2705639 A1 DE 2705639A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
low molecular
general formula
molecular weight
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772705639
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Laubie
Georges Remond
Michel Vincent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2705639A1 publication Critical patent/DE2705639A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. \veickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/Sm
SCIENCE UNION ET Cie,
14 rue du VaI d'Or,
92150 Suresnes / Frankreich
Propylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Propylendiamine und insbesondere am Stickstoffatom durch eine Diarylessigsäure substituierte Propylendiamine, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Sie betrifft insbesondere die am Stickstoffatom substituierten Propylendiamine der allgemeinen Formel (I)
709833/0985
xi
CH
I X
CO-N -CH. - CH0 - CH0 NH ΚΙ 2 2 I S
Rl
in der
X1 und X., unabhängig voneinander niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen, )
X- und X4 gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen ,
A und B unabhängig voneinander Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wobei in diesem Fall die Gruppen X1, X-, X- und X4 zusätzlich Wasserstoff atome bedeuten und η und n' ganze Zahlen mit Werten von
1 bis 3 darstellen oder wenn die Gruppen X1, X9, X- und X. von Wasserstoff verschieden sind, η und n' die Werte 0, 1,
2 oder 3 aufweisen können,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, und R- eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder eine durch einen gesättigten Heterocyclus mit 3 bis 7 Kettengliedern, der seinerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe substituiert sein kann, substituierte Alkylgruppe bedeuten.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I1) bevorzugt, CH CH3
CH
(I1) CO-N-CH
709833/0985
in der
R1 und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Besonders bevorzugt sind:
N-/T( 2 , 6 ,2 * , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl)-acety 1/-3-N ' -äthylaminopropylamin,
N-/12,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acetyl7~3-N'-tert.-butylamino-propylamin und dessen Methanosulfonat, N-£~(2 ,6 ,2 * , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acetyl7~3-N' -2-phenylpropyl)-amino-propylamin und dessen Hydrochlorid und N-Z~( 2 ,6 , 2 ' , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acetyl7-3-N' -isopropylamino-propylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder der allgemeinen Formel (I1) sind basische Verbindungen, die in Salze überführt werden können. Die Salze dieser Verbindungen erhält man durch Addition einer anorganischen oder organischen Säure, einer Carbonsäure, einer Sulfonsäure oder einer Phosphorsäure, vorzugsweise einer therapeutisch verträglichen Säure an die genannten Verbindungen.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, beispielsweise für die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die see.-Butylgruppe, die Neopentylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die Hexylgruppe, die ß-Hydroxyäthylgruppe oder die Diäthylaminoäthylgruppe.
Der Begriff "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" steht für eine Alkyloxygruppe, deren Alkylgruppe der obigen Definition entspricht, beispielsweise für die Äthoxygruppe oder für die Isopropoxygruppe.
Die Definition "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte, einfach oder mehrfach unge-
709833/0985
sättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Allylgruppe, die Methallylgruppe, die Isopentenylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die Butenylgruppe oder die Triallylmethylgruppe.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Aralkylgruppe" steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach am Kern durch ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und der eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt. Beispiele für diese niedrigmolekulare Aralkylgruppe sind die Benzylgruppe, die Dimethoxybenzylgruppe, die Trifluormethylbenzylgruppe, die Of-Methylbenzylgruppe, die p-Chlorbenzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenylpropylgruppe oder die ß-Methylphenyläthylgruppe.
Der Heterocyclus mit 3 bis 7 Kettengliedern kann ein Stickstoffheterocyclus, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Hexamethylenimin sein. Er kann zusätzlich ein weiteres Heteroatom, beispielsweise ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, enthalten. Beispiele für solche Heterocyclen sind insbesondere Oxazolidin, Morpholin, Thiazolidin, Thiomorpholin, Piperazin oder Homomorpholin. Diese Heterocyclen können zusätzlich einen oder mehrere Alkylsubstituenten tragen. Beispiele für solche Heterocyclen sind insbesondere N-Hydroxyäthylpiperazin, N-Acetoxyäthylpiperazin, N-Äthylpiperazin oder ß-Sthoxy-ß-äthoxyäthylpiperazin, 3-Methylpiperazin und 3,5-Dimethylpiperidin.
Die Oberführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Salze erfolgt durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder durch Zugabe einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Laurinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Glutaminsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, Glukose-1-
709833/0985
AO
phosphorsäure oder Embonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen. Sie entfalten keine neurodepressive Wirkung, wirken nicht antikonvulsiv und senken den Arterienblutdruck nicht.
Sie können daher für therapeutische Zwecke verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Tachykardien oder Herzrhythmusstörungen, die die Folge einer Digitalisvergiftung sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und übliche, pharmakologisch unbedenkliche Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich einen oder mehrere andere Wirkstoffe ähnlicher, ergänzender oder synergistischer Wirkung enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert mit dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Schwere der therapeutischen Indikation. Die Dosierung erstreckt sich insbesondere zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichung und zwischen 100 und 600 mg pro Tag beim Erwachsenen, wobei die Präparate überwiegend auf bukkalem Wege verabreicht werden.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel kann man insbesondere Tabletten, umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Granulate, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen vorliegen, Sublingualtabletten und Suppositorien nennen. Diese pharmazeutischen Formen erhält man unter Anwendung pharmacotechnisch üblicher Verfahren, insbesondere
709833/0985
durch Auflösen, Suspendieren oder Vermischen der Wirkstoffe mit einem für den angestrebten Verabreichungsweg geeigneten Lösungsmittel oder Bindemittel bzw. Trägermaterial.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(A)n,
J.
(D CO-N - CH - CH - NH - R
in der
X1 und X, unabhängig voneinander niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
X2 und X. unabhängig voneinander niedrigmolekulare Alkylgruppen,
A und B unabhängig voneinander Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wobei in diesem Fall die Gruppen X1, X~, X3 und X4 zusätzlich Wasserstoffatome bedeuten können und η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 1 bis 3 darstellen, oder, wenn die Gruppen X1, X», X3 und X4 von Wasserstoff verschieden sind, η und n1 die Werte 0, 1,2 oder 3 besitzen,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
R3 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder eine durch einen Heterocyclus mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann, substituierte Alkylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II)
709833/0985
(ID
in der die Substituenten A, B, Xw X3, Χ·, η und η1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einem Propandiamin der allgemeinen Formel (III)
HN - CH2 - CH2 - CH2 N-R3
(III)
in der die Substituenten R.. und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, zu einem Diarylacetamid der allgemeinen Formel
CH2 - CH2 N
kondensiert, in der die Substituenten X1, X3, X3, X., A, B, R1, R3, R3, η und n1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man,
wenn die Gruppe R- eine Benzylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse oder durch Hydrolyse in saurem Medium in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln kann, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, oder das man durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen kann.
709833/0985
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II) oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Cc/-substituierten Propanamin der allgemeinen Formel (IV)
R1 NH - CH2 - CH2 - CH2 Z (IV)
in der Z eine leicht abspaltbare Gruppe aus der Gruppe der Halogenatome, der Arylsulfonyloxygruppen, der Alkylsulfonyloxygruppen, der Trialkylsilyloxygruppen und der Hydroxygruppen bedeutet,
zu einem Diarylacetamid der allgemeinen Formel (V)
CO - N - CH2 - CH2 - CH2 - Z
(V)
kondensiert, worin die Substituenten A, B, X-, X-, X3, X., R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel (VI)
R3 NH2 (VI)
in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
Vorzugsweise führt man die erfindungsgemäßen Verfahren wie folgt durch:
Man verwendet als funktionelles Derivat der Diarylessigsäure ein Halogenid, wie das Chlorid und das Bromid/oder ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, wie das gemischte Anhydrid mit Ameisensäure oder Essigsäure, oder man verwendet in situ
709833/0985
Ak
durch Umsetzung mit einem Dicycloalkylcarbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Acetoxyacetylen oder Carbonyldiimidazol gebildete gemischte Anhydride.
Als funktionelles Derivat der Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II) kann man auch einen Alkyl- oder Aryl-Ester, beispielsweise den Methylester, den Äthylester, den Phenylester oder den Nitrophenylester verwenden.
Die Kondensation erfolgt in einem polaren oder nicht polaren inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, Pyridin, Dimethylformamid, 4-Dimethylaminopyridin oder Hexamethylphosphortriamid.
Die Hydrogenolyse erfolgt in Gegenwart eines Katalysators aus der Platingruppe, beispielsweise Platin oder Palladium.
Als (x>-substituiertes Propanamin der allgemeinen Formel (IV) setzt man vorzugsweise ein p-Toluolsulfonyloxyderivat, ein Benzolsulfonyloxyderivat, ein Chlorderivat, ein Bromderivat oder ein Methylsulfonyloxyderivat ein.
Die Reaktion des Diarylacetamids der allgemeinen Formel (V) mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) führt man in basischem Medium durch, beispielsweise in einem Trialkylamin, einer Pyridinbase, in Dimethylformamid oder in Dimethylacetamid.
Als Amin der allgemeinen Formel (VI) verwendet man vorzugsweise Pyrrolidylmethylamin, N-Äthylpyrrolidylmethylamin, N-Methylpiperazinyläthylamin, N-Hydroxyäthylpiperazinyläthylamin, N-Methylpiperidinyläthylamin oder Morpholyläthylamin.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
709833/0985
Beispiel 1
-yf-
ΐζ
3-N- (2,6,2 ' ,6 '-Tetramethyl-diphenylacetyD-i-tert.-butylaminopropylamin _____
Man beschickt einen Dreihalskolben mit 3,9 g N-tert.-Butyldiaminopropan in Form einer Lösung in 20 ml Äther und 4,12 ml Triäthylamin und kühlt die Mischung auf weniger als 100C ab. Dann gibt man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von +100C durch äußeres Kühlen eine Lösung von 8,6 g (2,6,2* ,ö'-Tetramethyl-diphenyD-essigsäurechlorid in 90 ml Äther zu. Man rührt während etwa weiterer 5 Stunden. Dann gibt man 37,5 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung zu und rührt während weiterer 2 Stunden. Man trennt eine geringe Menge eines Niederschlags ab und dekantiert die Ätherphase ab. Man wäscht sie mit Wasser, dann mit einer 2n-Natriumhydroxidlösung und schließlich zweimal mit Wasser, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und zur Trockne eindampft. In dieser Weise erhält man 9,6 g eines trocknen Rückstandes, den man mit Isopropyläther aufnimmt. Durch Einengen kristallisiert das Produkt aus Isopropyläther aus. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht in mit wenig eisgekühltem Isopropyläther und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz. Ausbeute = 6,1 g.
Man reinigt das Produkt durch Umwandlung in das Methansulfonat und durch Alkalischstellen, wobei das 3-N-(2,6,2',6'-Tetramethy ldipheny1-acety1)-1-tert.-butylamino-propylamin ausfällt. Man filtriert es ab, saugt es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das reine Produkt, das bei 144°C schmilzt, mit einer Ausbeute von 5,6 g.
Beispiel 2
3-N-/"(2,6,2 ' ,6 '-Tetramethyldiphenyl)-acety 17-1-isopropylaminopropylamin und desssen Hydrochlorid.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3,8 g N-Isopropyl-propylendiamin und 8,6 g 2,6,2',6'-
709833/0985
Tetramethyl-diphenyl-essigsätirechlorid 7,7 g N-£(2,6,2' ,6 *- Tetramethyl-diphenyl)-acety^-S-isopropylamino-propylamin, das man durch Umwandlung in das Hydrochlorid reinigt. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,5 g Ν-/Ί(2,6,-2 ' , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acety17-3-isopropylamino-propylamin-hydrochlorid, das bei 220 bis 222°C schmilzt.
Beispiel 3
3-Ν-/Ί2,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acety17-1-(2-phenylpropylamino)-propylamin und dessen Hydrochlorid.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 8,6 g 2,6,2',ö'-Tetramethyl-diphenyl-essigsäurechlorid und 5,75 g N-(2-Phenylpropyl)-propylendiamin 13,9 g U-/J.2 , 6 ,2 ' , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acety 17-1 - (2-phenylpropylamino)-propylamin, das man nach der Umkristallisation aus Äther in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid schmilzt bei
Beispiel 4
3-N-/12,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acetyl/-1-äthylamino-
propylamin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 8,6 g 2,6,2',ö'-Tetramethyldiphenyl-essigsäurechlorid und 3,9g 3-Äthylamino-propylamin 7,7 g 3-N-/"( 2,6 ,2 ' , 6 ' Tetramethyl-diphenyl)-acety17-1-äthylamino-propylamin, das nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 1160C schmilzt.
Beispiel 5
In der gleichen Weise erhält man ausgehend von Bis-(2,4-ditert.-butyl-6-isopropylphenyl)-essigsäure und N-Isopropylpropylendiamin 3-N-^Bis(2,4-ditert.-butyl-6-isopropylphenyl)-acetyl/-3-isopropylamino-propylamin.
709833/0985
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 4,4'-Difluordiphenylessigsäureäthylester und N-Isopropyl-propylendiamin 3-N-£l4,4'-difluordiphenyl)-acetyl/^-isopropylamino-propylamin.
In gleicher Weise erhält man ausgehend von (3',5'-Dichlor-2,2', 6',4-tetramethoxy-4',6-dimethyl-diphenyl)-essigsäure, die man ihrerseits nach dem Verfahren von N. Azfal et Coll. (J. Chem. Soc. (1969) (Section C) 1721) erhält, und n-tert.-Butyl-propylendiamin 3-N-/~(3' ,5'-Dichlor-2,2' ,6' , 4-tetramethoxy-4 ' ,6-dimethyldiphenyl) -acetyl7~3-tert.-butylamino-propylendiamin.
Beispiel 6 Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
1) Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes Rockland mit einem Gewicht von jeweils etwa 20 g untersucht, denen man die zu untersuchende Verbindung in wachsenden Dosierungen auf intraperitonealem Wege oder auf bukkalem Wege in Form einer Suspension in einem wäßrigen Lösungsmittel verabreichte. Nach acht Beobachtungstagen, während denen man die Anzahl der verendeten Tiere zählt, wird die mittlere letale Dosis graphisch berechnet.
In Abhängigkeit von den Produkten liegt die mittlere letale Dosis zwischen 50 und 100 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 500 mg und 1 g/kg bei bukkaler Verabreichung.
2) Neurologische Wirkung
In Dosierungen von 25 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus eine geringfügige Erniedrigung der Motorik.
709833/0985
In Dosierungen von 50 mg/kg wird eine Erniedrigung der Motorik und dann eine verzögerte Mortalität verursacht. Diese Symptome sind schwach und manifestieren sich in subletalen Dosierungen nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben keinerlei Schutzwirkung auf Krämpfe aus, die durch Elektroschock oder durch Cardiazol verursacht sind.
3) Herzregulierende Wirkung
Die Untersuchung der herzregulierenden Wirkung wurde an Gruppen von Hunden untersucht, die durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital betäubt worden sind.
Zu diesem Zweck wird das Elektrokardiogramm in der Ableitung D~ aufgezeichnet. Danach injiziert man Ouabain auf intravenösem Wege in einer Dosis von 0,05 mg/kg. Anschließend injiziert man alle 15 Minuten eine erneute Dosis von 0,010 mg/kg Ouabain bis zum Auftreten einer Ventrikel-Tachykardie, die während mindestens 15 Minuten stabil ist. Die für das Auftreten dieser Tachykardie erforderliche mittlere Gesamtdosis beträgt im allgemeinen 0,070 mg/kg. Die zu untersuchenden Substanzen werden auf intravenösem Wege in Abhängigkeit von den Gruppen der Hunde in Dosierungen von 0,5 mg/kg bis 5 mg/kg verabreicht.
In dieser Weise kann man die Dosis des untersuchten Produkts bestimmen, die eine definitive Rückkehr zu einem normalen Sinusrhythmus verursacht.
Diese Dosis beträgt im allgemeinen 2 mg/kg und bei gewissen Produkten sogar lediglich 1 mg/kg. Die Dauer der Wirkung variiert mit den Produkten und in Abhängigkeit von den Dosierungen zwischen 10 Minuten bis 90 Minuten und mehr.
Bei den untersuchten Dosierungen üben die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung auf den Arterienblutdruck aus.
7 0 9833/09 85

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    CO-N- CH0 - CH_ - ClL NH - R_
    ι ί i. /. J
    in der
    und X, unabhängig voneinander niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
    und X4 gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen,
    und B unabhängig voneinander Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wobei in diesem Fall die Gruppen X^ , X2/ X3 und X4 auch Wasserstoffatome bedeuten können und η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 1 bis 3 bedeuten, oder wenn die Gruppen X1, X , X3 und X4 von Wasserstoff verschieden sind, η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3 darstellen, ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
    eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder eine durch einen gesättigten Heterozyklus mit 3 bis 7 Kettengliedern, der seinerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe, eine niedrig-
    709833/0985
    ORIGINAL INSPECTED
    molekulare Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe substituiert sein kann, substituier te Alkylgruppe bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I1)
    CH3. (I'
    CO - N - CfL - ClL - CH. NM R
    N - CH2 - CH2 - CH2 Nil R3
    Rl
    in der die Gruppen R.. und R-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. . N-/~( 2 ,6 ,2 ' , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acetyl7-3-N' -äthylaminopropylamin.
  5. 5. N-^2,6,21 ,6 '-Tetramethyl-diphenyl )-acetyl7-3-N'-tert.-butylamino-propylamin und dessen Methansulfonat.
  6. . N-/I2,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acetyl/-3-N'-(2-phenylpropyl)-amino-propylamin und dessen Hydrochlorid.
  7. . 3-N-ZK2,6,2',6 *-Tetramethyl-diphenyl)-acetyl/-3-N'-isopropyl amino-propylamin.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II)
    709833/09*5
    (II)
    COOH
    in der die Substituenten A, B, X-, X», X3, X., η und n1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einem Propylendiamin der allgemeinen Formel (III)
    R1-NH- CH2 - CH2 - CH2 N
    (III)
    in der die Substituenten R1 und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, zu einem Diarylacetamin der allgemeinen Formel
    CO - N - CH2 - CH2 - CH2 N^
    kondensiert, in der die Substituenten X.., X2, X-, X., A, B, n, n1, R1, R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    das man
    wenn die Gruppe R2 eine Benzylgruppe darstellt, durch eine Hydrogenolyse oder eine Hydrolyse in saurem Medium in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln kann oder
    das man durch Zugabe einer anorganischen oder organischen
    709833/0985
    - yf -
    Säure in ein Salz überführen kann.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Diarylessigsäure der allgemeinen Formel(II) oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Oj -substituierten Propanamin der allgemeinen Formel (IV)
    NH - CH2 - CH2 - CH2 Z
    (IV)
    in der Z für eine leicht abspaltbare Gruppe aus der Gruppe der Halogenatome, der Arylsulfonyloxygruppen, der Alkylsulfonyloxygruppen, der Trialkylsilyloxygruppen und der Hydroxygruppen steht,
    zu einem Diarylacetamid der allgemeinen Formel (V)
    (B) 4
    CO - N - CH„ - CII
    cn2 - ζ
    (V)
    kondensiert, in der die Substituenten A, B,
    η und n1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z die oben angegebene Bedeutung aufweist, das man mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel
    R3 NH2
    (VI)
    in der R., die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
    709833/0985
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff und inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen, für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  11. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 200 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
    709833/0985
DE19772705639 1976-02-13 1977-02-10 Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2705639A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7603929A FR2340724A2 (fr) 1976-02-13 1976-02-13 Nouveaux diarylacetamides substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2705639A1 true DE2705639A1 (de) 1977-08-18

Family

ID=9169055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772705639 Withdrawn DE2705639A1 (de) 1976-02-13 1977-02-10 Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS52105156A (de)
AU (1) AU2222277A (de)
BE (1) BE851372A (de)
CA (1) CA1093582A (de)
CH (1) CH620906A5 (de)
DE (1) DE2705639A1 (de)
ES (1) ES455870A1 (de)
FR (1) FR2340724A2 (de)
GB (1) GB1574046A (de)
IL (1) IL51425A0 (de)
NL (1) NL7701509A (de)
PT (1) PT66182B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236956A (en) * 1988-11-04 1993-08-17 Kabi Pharmacia Aktiebolag Compounds for the treatment of urinary incontinence
SE8804003D0 (sv) * 1988-11-04 1988-11-04 Pharmacia Ab Compounds for the treatment of urinary incontinence
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
US5192779A (en) * 1989-02-14 1993-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL51425A0 (en) 1977-04-29
FR2340724B2 (de) 1980-05-23
PT66182B (fr) 1978-07-11
ES455870A1 (es) 1978-01-16
JPS52105156A (en) 1977-09-03
BE851372A (fr) 1977-08-11
CH620906A5 (en) 1980-12-31
FR2340724A2 (fr) 1977-09-09
CA1093582A (fr) 1981-01-13
AU2222277A (en) 1978-08-17
NL7701509A (nl) 1977-08-16
GB1574046A (en) 1980-09-03
PT66182A (fr) 1977-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3144183A1 (de) "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel"
DE2336130A1 (de) Tricyclische verbindungen
DE2719211A1 (de) Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1695111B1 (de) Indolderivate
DE2705639A1 (de) Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2303427C3 (de) Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
DE1075620B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten
DE1695812A1 (de) Neue Derivate von c,f-Dibenzo-1,2-thiazepin und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH616650A5 (de)
DE2003744C2 (de) In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE2833892A1 (de) 12h-dibenzo eckige klammer auf d,g eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,6 eckige klammer zu dioxazocinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2433837C3 (de) 1-Amidino-3-phenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen
DE1095836B (de) Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten
DE2167258C2 (de) s-Triazolyl-benzophenon-Derivate
DE2116160A1 (de) Aminopropionanilide und Verfahren zu deren Herstellung
CH658656A5 (de) Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3040085A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze
DE938017C (de) Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen von 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesaeurealkylestern
DE1620281C (de) Substituierte 10 (omega Piperazinopropyl) phenothiazine und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben
CH615181A5 (en) Process for the preparation of novel ergolene derivatives
AT295516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee