DE2558022A1 - Tetrazol-5-yl-thiomethylcephalosporine - Google Patents
Tetrazol-5-yl-thiomethylcephalosporineInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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-
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
11 Tetrazol-S-yl-thioraethylcephalosporine "
Priorität: 27. Dezember 197'», V.St.A., Nr. 536 760
Priorität: 27. Dezember 197'», V.St.A., Nr. 536 760
Die Erfindung betrifft Tetrazol-S-ylthiomethylcephalosporine
der allgemeinen Formel I
(D
(CHRbn-COR2
in der R ein V/assers toff atom oder einen niederen Alkylrest,
R eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, eine Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R
einen Acylrest der allgemeinen Formel ·
x-p-c-
O Y-CH2-C-
oder
6098 2 8/1012
bedeutet, wobei X eine Thienyl-, Dihydrophenyl-, eine gegebenenfalls
durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formaraido-, Ureido-,
oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenyl- oder eine 3-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-
oder SuIfonatgruppe, Y eine Cyano-, Sydnon- oder Arainomethylphenylgruppe
und Z eine Methyl-, Trif luormethyl-,. Trifluoräthyl-' oder Pyridylgrupp»/n eine ganze Zahl von 1 bis 10
ist, und m den Wert O, 1 oder 2 hat, und ihre Salze.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest"
bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann in an sich bekannter Weise verestert v/erden. Als Ester kommen beispielsweise einfache Alkyl- oder Arylester
sowie leicht spaltbare Ester, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-,
Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-,
Phenylglycyloxymethyl- oder Thienylglycyloxymethylester,
in Frage. Wenn A eine Carboxylgruppe darstellt, kann sie ebenfalls in ähnlicher Weise verestert v/erden. Die Erfindung betrifft
auch diese Ester.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I be-
1 2
vorzugt, in der R ein Wasserstoffatom, R eine Hydroxyl-, Amino-, nieder-Alkylamino- oder Di-(nieder)-aikylaminogruppe
und R einen Acylrest der allgemeinen Formel
.0 0 0
X-CH-C-, Y-CH2-C- oder Z-S(O)m-CH2-C-
609828/1012
bedeutet, X eine Thienyl-, Dihydrophenyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido-
oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenyl- oder eine
3-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-
oder SuIfonatgruppe, Y eine Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe
und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von
1 bis 5 ist und m den Wert O, 1 oder 2 hat.
Erfindungsgemäß sind ferner Verbindungen der allgemeinen For-
1 2
mel I bevorzugt, in der R ein Wasserstoffatom, R eine
Hydroxyl-, Amino-, nieder-Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe,
R einen Acylrest der allgemeinen Formel
0 0
X-CH-C- oder Z-S(0)m-CH2~C-
X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, A eine Amino- oder
Hydroxylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und m den
Wert O, 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2
in der R ein Wasserstoffatom, R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, R einen Acylrest der allgemeinen Formel
0 0
X-CH-C- oder Z-S(0)m-CH2-C-A
X eine Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe, A eine Amino- oder
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Hydroxylgruppe und Z eine Trifluormethylgruppe bedeutet, η eine'
ganze Zahl von 1 bis 5 ist und m den Wert 0 hat.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Acylamidoreste in der 7-Stellung' der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
a-Hydroxyphenylacetamido-,
oc-Aminophenylacetamido-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-,
Trifluormethylmercaptoacetamido-, Methylmercaptoacetamido-,
2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido-,
Cyanoacetamido-,
a-Carboxythienylacetamido-,
a-Carboxyphenylacetamido-, a-Sulfophenylacetamido-,
Methylsulfonyl&cetamido-,
a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetamido-,
a-Amino-^-fluor-^hydroxyphenylacetamido-,
3-Sydnonacetamido-, 4-Pyridylthioacetamido- und
2-Aminomethylphenylacetamidogruppe.
Besonders bevorzugte substituierte Tetrazolylgruppen sind die
1-Carboxymethyltetrazolyl-, 1-Carbamoylmethyltetrazolyl-,
1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazolyl-, · . ' ■ *
1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazolyl-,
609828/1012
1-(3-Carboxypropyl)-tetrazolyl-,
1-(3-Carbamoylpropyl)-tetrazolyl-,
1-(4-Carboxybutyl)-tetrazolyl-,
1-(4-Carbamoylbutyl)-tetrazolyl-,
1-(5-Carboxypentyl)-tetrazolyl- und
1-(5-Carbamoylpentyl)-tetrazolylgruppe.
1-(3-Carbamoylpropyl)-tetrazolyl-,
1-(4-Carboxybutyl)-tetrazolyl-,
1-(4-Carbamoylbutyl)-tetrazolyl-,
1-(5-Carboxypentyl)-tetrazolyl- und
1-(5-Carbamoylpentyl)-tetrazolylgruppe.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
7-D-Mandelainido-3-0-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-(i-carbamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-/i-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-/:i-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4—
carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-Z:i-(3-carbamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3~
cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-/i -(3-carboxypropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-/1 -(5-carboxypentyl)-tetrazol-5-ylthiome-■üiyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-/i-(5-carbamoylpentyl)-tetrazol-5-ylthioaethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (D-a-Amino-4-hydroxyphenylace tamido) - 3- (1 - carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7_ (D-a-Ajnino-4-hydroxyphenylacetamido )-3- (1 -carbaraoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
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. — 6 —
7-Trif luormethylmercaptoacetamido-3- (1 -carbamoylraethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-/i - (2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
zol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure und
7-Trif luormethylmercaptoacetamido-3-Ζΐ- (3-carbamoylpropyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
Cephalosporinderivate rait Acylsubstituenten in der 7-Stellung
sind bekannt. Die Substitution mit einer substituierten S-heterocyclischen Thiomethylgruppe (-CH2 3116*) in der 3-Stellung
des Cephemgerüstes ist ebenfalls bekannt. In der NL-OS 69.16
ist der Rest Het unter anderem als eine Tetrazolylgruppe beschrieben, die unter anderem durch eine Carboxyl-, Carbalkoxy-,
Alkoxyalkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylgruppe
substituiert ist. In der JA-PS 7205550 ist der Rest Het als Tetrazolylgruppe beschrieben, die durch einen Rest
der allgemeinen Formel -(CH2)J1R substituiert ist, wobei η den
Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und R^ eine Alkoxycarbonyl-, Carboxyl- 1
N-Alkoxyalkylcarbamoyl- und Dialkylaminogruppe bedeutet. Die
Verbindungen gemäß NL-OS 69.I6 I5I haben jedoch eine ähnlich
substituierte heterocyclische Acetamidogruppe in der 7-Stellung, während die Verbindungen gemäß JA-PS 7205550 eine 7-Thienyl-
US-PS 3 819 623 sind Cephalosporine mit einer Heterocycle*
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acetamido- oder Heterocyclothioalkylacetamidogruppe in der
7-Stellung und unter anderem mit einer Thiomethyltetrazolylgruppe
in der 3-Stellung, beschrieben, die durch eine Carboxyl-,
Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Älkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylalkylgruppe
substituiert ist. Es ist keine Verbindung beschrieben, die sowohl einen Acylrest in der
7-Stellung als auch eine substituierte Tetrazolylthiomethylgruppe in der 3-Stellung entsprechend den Verbindungen der allgemeinen
Formel I enthält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
12 4
in der R , R und η die vorstehende Bedeutung haben und R
ein Wasserstoffatorn oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Iv
X-CH-COOH Y-CH2-COOH oder Z-S(0)m-CH2-C00H
(iV-a) (IV-b) (IV-c)
oder ihrem reaktionsfähigen Derivat oder
809 828/1012
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V) OOH
in der R-^ die vorstehende Bedeutung hat, oder ihr Salz, die
gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
,N-N
Il (III)
(CHR1)n-COR2
1 2
in der R , R und η die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt
und anschließend gegebenenfalls durch Ansäuern die Schutzgruppe(n) abspaltet und gegebenenfalls die nach (a)
oder (b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels wird mit üblichen Methoden,
wie durch Umwandlung zu einem gemischten Anhydrid, Säurechlorid oder aktivierten Ester, aktiviert. Wenn die Carboxylgruppe
am Cephemgerüst mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie einer Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-,
Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-,
p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe, geschützt ist,
kann zusätzlich ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid
oder Carbonyldiimidazol, verwendet werden. Wenn A eine
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Aminogruppe ist, wird die α-Aminogruppe des Acylierungsmittels
vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, wie der tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonylgruppe, dem Addukt des Acetessigsäuremethylesters
oder ähnlichen Gruppen, die üblicherweise zur Herstellung von Peptiden verwendet werden, in üblicher Weise
geschützt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Gemäß der Ausführungsform (b) können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I dadurch hergestellt werden, daß man die 7-Aminocephalosporansäure mit einem geschützten Acylierungsmittel
der vorstehend beschriebenen Art acyliert, die 3-Acetoxygruppe
durch das entsprechende Mercaptotetrazol ersetzt und anschließend die Schutzgruppen entfernt. Die substituierten Mercaptotetrazole
der allgemeinen Formel III
N—N
(CHR1On-COR2
1 2
in der R , η und R die vorstehende Bedeutung haben, sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung.
Die Schutzgruppen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise
mit Trifluoressigsäure bei Vorliegen einer tert.-Butyl-
oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, abgespalten werden. Das erhaltene
Salz wird in das zwitterionische Produkt oder in die freie
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Säure mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschharzes, wie eines
Polystyrol-Ammoniumionenaustauschharzes (Amberlite IR-45),
oder durch Zugabe einer Base zu einer wäßrigen Lösung des Salzes umgewandelt.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittel sind entweder
'be&anrit ■öder"'könn0n/lu*än'i"sich*vbek'änn:fc6r Weise· herg^stellHr wer-·
den.
Die verfahrensgemäß eingesetzten, in der 3-Stellung substituierten
T-Arainotetrazolylthiomethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen
Formel II werden durch Umsetzen der 7—Aminocephalospo* ransäure mit einem substituierten Mercaptotetrazol der allgemeinen
Formel III hergestellt.
Die substituierten Mercaptotetrazole der allgemeinen Formel III,
in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzen eines Isothiocyanats, wie des Isothiocyanoessigsäureäthylesters,
oder eines N-Alkyldithiocarbaminsäureesters, wie 2-Carboxyäthyldithiocarbarainsäuremethylester,
mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der
R einen niederen Alkoxyrest darstellt, werden in an sich bekannter
Weise durch Verestern der entsprechenden Mercaptotetra-
2
zole, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexyl« carbodiimid hergestellt. Mercaptotetrazole der allgemeinen Former1 ΠΙ·;'vin·der'-R2·'eine·' -Amino-Γm£dor^Acylamino-· 'OtXe'?'Di- ·'- '· (nieder)-alkylaminogruppe bedeutet, werden in an sich bekannter
zole, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexyl« carbodiimid hergestellt. Mercaptotetrazole der allgemeinen Former1 ΠΙ·;'vin·der'-R2·'eine·' -Amino-Γm£dor^Acylamino-· 'OtXe'?'Di- ·'- '· (nieder)-alkylaminogruppe bedeutet, werden in an sich bekannter
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Weise aus den entsprechenden Mercaptotetrazolen der allgemei-
nen Formel III, in der R eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt, daß man wie bei der Herstellung von Amiden
aus Carbonsäuren, beispielsweise das Mercaptotetrazol der allgemeinen Formel III, in der R eine Hydroxylgruppe darstellt,
entweder mit 1,1-Carbonyldiimidazol und einem Amin der allgemeinen
Formel
NHR5R6
5 6
in der R^ und R jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, umsetzt oder in das entsprechende Säurechlorid umwandelt und dieses anschließend mit dem vorstehenden Amin umsetzt. Die Mercaptotetrazole der allgemeinen Formel III können auch aus den substituierten Hydroxytetrazolen nach der Methode von Hoover und Day (vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 5832) hergestellt v/erden.
in der R^ und R jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, umsetzt oder in das entsprechende Säurechlorid umwandelt und dieses anschließend mit dem vorstehenden Amin umsetzt. Die Mercaptotetrazole der allgemeinen Formel III können auch aus den substituierten Hydroxytetrazolen nach der Methode von Hoover und Day (vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 5832) hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Erfindung können Salze beispielsweise mit Ionen von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen,
wie Calcium, oder mit dem Ammoniumion bilden. Wenn der Rest A eine Aminogruppe darstellt, können die Verbindungen
in zwitterionischer Form oder als Salz mit einer Säure oder Base vorliegen. Diese Salze können nach Standardverfahren
mit zahlreichen pharmakologisch verträglichen Säuren und Basen hergestellt werden und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Wenn R"^ eine Gruppe der allgemeinen Formel
60 9 8 28/1012
X-CH-C-A
darstellt, können aufgrund des asymmetrischen α-Kohlenstoffe _
atoms der 7-Acetamidogruppe die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in optischen Isomeren auftreten. Razemische oder gespaltene
Produkte werden in Abhängigkeit davon erhalten, ob razemische oder optisch aktive Carbonsäuren als Acylierungsmittel
für die Seitenkette verwendet werden. Optisch aktive Carbonsäuren können aus den Razematen nach bekannten Spaltverfahren,
einschließlich der fraktionierten Kristallisation eines Salzes, das mit optisch aktiven Säuren oder Basen gebildet
wird, erhalten werden. Alle Isomeren, einschließlich der getrennten Isomeren und ihrer Gemische, sind Gegenstand der
Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antibakterielle
Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen. Bei in vitro-Untersuchungen reichen die minimalen
Hemmkonzentrationen (MHK) von 0,2 bis > 200 jug/ml und sind für
bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Tabelle I zusammengefaßt. Die in vivor-Aktivität wurde an Mäusen untersucht und ist in Tabelle II zusammengefaßt. Die Nummerierung
der Verbindungen entspricht der Nummerierung der Verbindung in den Beispielen. Zu Vergleichszwecken sind die Daten für Cephamandol,
d.h. 7-Mandelamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
in den Tabellen I und II angegeben.
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| E. coli | S.C. | ED50 in | vivo (mg/kg) | P.O. | |
| Ver | 12140 | ||||
| bin dung |
1,56 | Kleb, pneumo. 4200 | 25 | ||
| I | 0,86, 1,56, 5,5 |
50 | S.C. | 13,2, 15,5 | |
| II | 1,56 | 98, > 200, 200 |
>50 | ||
| III | 2,5 | 34 | <0,78, 0,14 | 168 | |
| IV | 1,56 | 168 | <0,78, 0,26 | 21,2 | |
| V | <0,2, 1,56 | 50 | 2,8 | 4 | |
| VI | 0,86 | 3; 6,25 | 7,5 | 17 | |
| VII | 0,86 | 25 | 1,3 | 25 | |
| VIII | 1,56 | 50 | 0,92 | 18 | |
| IX | 0,78 | 28,5 | 0,78 | 15,6, 18,2 | |
| X | 1,56 | 25 | 0,46 | 25 | |
| XI | 1,84 | >50 | 3,7 | • — | |
| XII | -1,56 | >50 | 0,62 | — | |
| XIII | 1,1 | — | 0,37 | — | |
| XIV | 1,5-6 | — | 2,9 | 46 | |
| XV | 0,78 | >50 | 0,54 | — | |
| XVI | 0,28 | 25 | 1,1 | 15,5 | |
| XVII | 3,1 | 6,25 | i,12 | •■M | |
| XVIII | — | — | 0,54 | ||
| XIX | 0,70 | — | 0,78 | ||
| XX | KZ 2 | 21,5 | 0,4 | >50,50 | |
| Cepha mandol |
28 | -_ | |||
| — | |||||
| 0,96 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen zusätzlich ein
breites antibakterielles Wirkungsspektrum und haben vorteilhaft
hohe Serumspiegel und Halbwertszeiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine Hydroxylgruppe und X eine
Phenylgruppe ist, sind besonders aktiv gegen Mikroorganismen * der Gattung Serratia, Enterobacter und gegen indolpositive Bakterien
der Gattung Proteus.
609828/1012 ■ ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie andere
Cephalosporine zu Arzneimitteln zur parenteralen oder oralen
Verabfolgung konfektioniert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Dosen von 100 bis 1000 mg verabreicht
werden. Die Tagesdosis beträgt 400 mg bis 6 g und hängt vom Alter und Gewicht des Patienten sowie der Art seiner Infektion
ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
7-D-Mandelamido-3-(1-carboxvmethvltetrazol-5-vlthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure (I)
Eine auf 5 bis 100C abgekühlte Lösung von 89,6 g (1,6 Mol)
Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser wird mit 60 g (0,8 Mol) Glycin
versetzt. Nach vollständigem Lösen des Glycins wird das Gemisch mit 60,8 g (0,8 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt und
3 Stunden bei 25°C gerührt. Weiterhin wird bei 25 bis 300C
eine Lösung von 113,6 g (0,8 Mol) Methyljodid in 200 ml Äthanol
zum Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.
Die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt
und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von
2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus Toluol umkristallisiert. Es wird der Carboxymethyldithiocarbaminsäuremethylester
erhalten.
609828/1012
Ein Gemisch von 16,5 g (0,1 Mol) Carboxymethyldithiocarbaminsäuremethylester
und 14,3 g (0,22 Mol) Natriumazid in 150 ml
Wasser wird 12 Stunden auf 560C erwärmt, anschließend mit Diäthyläther
extrahiert, danach mit verdünnter Salzsäure auf einen-pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das 1-Carboxymethyltetrazol-5-thiol
vom F. 178 bis 179°C erhalten.
Das i-Carboxyinethyltetrazol-5-thiol kann auch durch 2 3/4-stündiges
Erhitzen eines Gemisches von 45,95 g (0,316 Mol) Isothiocyanessigsäureäthylester
und 30,8 g (0,475 Mol) Natriumazid in 500 ml Wasser unter Rückfluß hergestellt werden. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch mit 400 ml Äthylacetat versetzt und mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,9 angesäuert. Die Schichten
werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten
Säule mit einem Gemisch von Chloroform, Isopropanol und Ameisensäure
(17 : 3 ϊ 2) chromatographiert, wobei das Tetrazolthiol
erhalten wird.
Ein Gemisch von 4,49 g (10 mMol) des Natriumsalzes der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure,
2,40 g (15 mMol) 1-Carboxymethyltetrazol-5-thiol
und 2,52 g (30 mMol) Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser wird 4 Stunden auf 700C erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt, mit 3 η Salzsäure auf
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2S58022
einen pH-Wert von 1,8 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
mit Diäthyläther versetzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther und Petroläther versetzt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in Äthylacetat aufgenommen und entfärbt und durch Zugabe von Diäthyläther und
Petroläther wieder gefällt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 26 ml einer 0,196 η Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt.
Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst, das mit Isopropanol versetzt
wurde. Es wird das Natriumsalz der 7-D-Mandelamido~3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
C19H17N6O7S2Na.2 H2O-C3H8O; CHN
C19H17N6O7S2Na.2 H2O-C3H8O; CHN
ber.: 42,30 4,67 13,45 gef.: 42,67 4,56 13,39-
Beispiel 2
7-(D-a-Amino-4-hvdroxvphenvlacetamido)-3-(1-carboxymethvltetrazol^-vlthiomethvl )-3-cephem-4-carbonsäure (II)
Eine Lösung von 5,22 g (10,0 mMol) der 7-(D-oc-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
und 2,40 g (15,0 mMol) i-Carboxymethyltetrazol-5-thiol in 75 ml
.Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,4 wird mit festem Na- ·
triumbicarbonat versetzt, bis der pH-Wert 6,4 beträgt. Das Ge-
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misch wird 4 1/2 Stunden auf 7O0C erhitzt, anschließend abgekühlt
und an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform, Isopropanol und Ameisensäure in einem
Verhältnis von 15i5i2 als Laufmittel chromatographiert. Es
wird die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino~4-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die erhaltene Carbonsäure wird bei 250C mit 25 ml Trifluoressigsäure
und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol 1 1/4 Stunden unter Rühren behandelt. Das Gemisch wird anschließend zur Trockene
. eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Das gefällte Salz wird abfiltriert und in 350 ml Wasser gelöst, das
einige Tropfen Trifluoressigsäure enthält. Die wäßrige Lösung wird mit einem Überschuß eines Ionenaustauscherharzes
(Amberlite IR-45) bei einem pH-Wert von 2,7 behandelt und anschließend lyophilisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C19H19N7O7S2 .2H2O; C H N
C19H19N7O7S2 .2H2O; C H N
ber.: 41,70 4,36 17,22 gef.: 42,05 4,08 16,30.
Beispiel 3
7-D-Mandelamido-3-(1-N-methylcarbamovlmethvltetrazol-5-vlthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure (III)
Eine Lösung von 7,0 g (43,8 mMol) i-Carboxymethyltetrazol-5-thiol
in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 7,2 g (44 mMol)
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1,1-~Carbonyldiimidazol in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
und 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird mit einer mit Methylamin gesättigten Tetrahydrofuranlösung versetzt,
12 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung
wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Äthylacetat und 10 ml Diäthyläther versetzt.
Die Lösung wird danach abgekühlt, wobei sich kristallines i-N-Methyl-carbamoylmethyltetrazol-5-thiol vom F. von 137
bis 1400C abscheidet.
2,39 g (10 mMol) i-N-Methylcarbamoylmethyltetrazol-5-thiol
und 4,22 g (9,4 mMol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure
werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von
4 angesäuert, 12 Stunden bei 40C stehengelassen und anschließend
mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methanol und 15 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 ml
Cyclohexylamin in 1 ml Äthylacetat und anschließend mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert
und in wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird in 300 ml Äthylacetat eingegossen. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und in 70 ml Wasser und 70 ml Chloroform bei
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einem pH-Wert von 2 aufgelöst. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von
Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C20H20N7O6S2 .0,7 C4H8O2 . 0,5 H2O; C H N
C20H20N7O6S2 .0,7 C4H8O2 . 0,5 H2O; C H N
ber.: 46,39 4,71 16,61 gef.: 46,78 4,35 16,36
Beispiel 4
7-D-Mandelamido-3-(1-N, N-dimethvlcarbamovlmethvltetrazol-5-vlthiomethyl)-3-ceT)hem-4-carbonsäure (IV)
Eine Lösung von 5,42 g (33,8 mMol) i-Carboxymethyltetrazol-5-thiol
in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird langsam mit einer Lösung von 5,49 g
(33,9 mMol) 1,l-Carbonyldiimidazol in 95 ml wasserfreiem Dimethyl-'
formamid versetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten gerührt, anschließend mit 250 ml einer mit Dimethylamin gesättigten Tetrahydrofuranlösung
versetzt und weitere 12 Stunden bei 250C gerührt.
Anschließend wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt und mit Tetrahydrofuran und Diäthyläther versetzt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in 170 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 6 η Schwefelsäure auf
einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand mit 5 % Äthylacetat enthaltendem Diäthyläther digeriert.
Es wird das i-NjN-Dimethylcarbamoylmethyltetrazol-S-thiol
vom F. I90 bis 2000C (Zers.) erhalten.
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Eine Lösung von 1,008 g (12 mMol) Natriumbicarbonat und 2,244 g
(12 mMol) 1-N,N-Dimethylcarbamoylmethyltetrazol-5-thiol in
40 ml Wasser wird mit 3,59 g (8 mMol) Natriumsalz der 7-D?Mandelamidocephalosporansäure in Form des Hydrates versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 67°C erhitzt, anschließend abgekühlt, mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert und wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
40 ml Wasser wird mit 3,59 g (8 mMol) Natriumsalz der 7-D?Mandelamidocephalosporansäure in Form des Hydrates versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 67°C erhitzt, anschließend abgekühlt, mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert und wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wird in Methanol gelöst und die Lösung in
ein Gemisch von 100 ml Chloroform und 300 ml Diäthyläther gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus
Cyclohexylamin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in Form des Cyclohexylaminsalzes erhalten,
ber.: 49,15 5,95 16,98
. gef.: 49,49 5,38 16,42.
. gef.: 49,49 5,38 16,42.
Beispiel 5
7-D-Mandelamido-3-(1-carbamovlmethyltetrazol-5-vlthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure (V)
i-Carboxymethyltetrazol-5-thiol und 1,1-Carbonyldiimidazol werden
gemäß Beispiel 4 umgesetzt. Das Gemisch wird zu einer mit wasserfreiem Ammoniakgas gesättigten Tetrahydrofuran^sung gegeben.
Die erhaltene Suspension wird 2 1/2 Stunden gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewäwchen
und in Methanol gelöst. Die methanolhaltige Lösung wird
( mit 50 g Ionenaustauschharz (Amberlite IR-120) versetzt und
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15 Minuten gerührt. Anschließend wird der Austauscher abfiltriert
und mit wasserfreiem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Es wird das i-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol vom
F. 20O0C (Zers.) erhalten.
0,715 g (4,5 mMol) i-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol und
1,347 g (3,0 mMol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure
werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und solange
mit Äthylacetat extrahiert, bis kein Produkt in der wäßrigen Phase zurückbleibt. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Aceton und. 10 ml Benzol gelöst. Die Lösung
wird mit 1,2 mMol Cyclohexylamin versetzt. Das ausgefällte Salz wird "abfiltriert, mit einem Gemisch von Aceton und Benzol
(2:1) gewaschen und in 40 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 3 eingestellt. Anschließend wird die
Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindurig erhalten.
C19H1QN7O6S2 . 0,5 H2O . 1 C^H8O2; C H N
C19H1QN7O6S2 . 0,5 H2O . 1 C^H8O2; C H N
ber.: 45,84 . 4,68 16,26 gef.: 45,52 4,34 15,90
7- (D-g-Amino-4-hydroxyphenylacetamido )-3- (1 -carbamoylmethyltetrazol-5-vlthiomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure (VI)
,
Eine Lösung von 5,21 g (0,01 Mol) 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonyl-
„i 809828/1012
amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure und 2,4 g
(0,015 Mol) i-Carbamoylmethyltetrazol-S-thiol wird gemäß Beispiel
2 umgesetzt. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat
versetzt und unter Rühren mit 6 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,8 angesäuert. Die Schichten werden getrennt. Die wäß-
^rilje" Phase" wird wiederum-'hiif Äthylacetat-extrahiert;· Die' vier·=-1- ·
einigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform und Chromatographieren des Feststoffs an Kieselgel wird die
7-(D-a-tert.-Butöxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(1
-car bamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car bonsäure
erhalten.
Die erhaltene Carbonsäure wird gemäß Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C19H20N8O6S2 . 3,5 H2O; ■ C H N
| ber.: | 39, | 10 | 4, | 66 | 19, | 20 |
| gef.: | 41, | 64 | 4, | 39 | 20, | 06. |
Beispiel 7
7-D-Mandelamido-5-/ΐ-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-vlthiomethvl7-3-cephem-4-carbonsäure (VIII)
Eine Lösung von 22,4 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser wird bei 250C mit 17,8 g (0,2 Mol) ß-Alanin versetzt. Anschließend
wird das Gemisch mit-12i2-ml- (0,-2 Mol) Schwefelkohlenstoff
versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ge-
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misch wird anschließend abgekühlt,mit 28,4 g (0,2 Mol) Methyljodid
und 500 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt.
Der v/äßrige Rückstand wird mit dem Feststoff vereinigt und durch Zugabe von 1Oprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert
von 8,5 bis 9 eingestellt.' Die erhaltene Suspension wird mit .'>:· Äthylaöetat···.e.xtrahiert./,-Die
Äthylacetat versetzt und anschließend mit 6 ή Salzsäure auf
einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird der 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylester
erhalten.
Ein Gemisch von 25,37 g (0,143 Mol) des 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylesters
und 5,6 g (0,143 Mol) Natriumhydroxid in 210 ml Wasser wird mit 9,25 g (0,143 Mol) Natriumazid versetzt,
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und auf einen pH-Wert von 1,7
angesäuert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase v/ird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und
Chloroform umkristallisiert. Es wird das 1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol
vom F. 158 bis 1600C erhalten.
;·:·. -Es., .wird, die. TitelyerMnduö.g.er^l-ten.^-.wenii-.bai.-.deii.-ümse-bsuiig.f .u,.-.
gemäß Beispiel 1 eine äquivalente Menge 1-(2-Carboxyäthyl)-
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tetrazol-5-thiol anstatt i-Carboxymethyltetrazol-5-thiol eingesetzt
wird.
C20H20N6O7S2 . 0,5 H2O . 0,1 C4H10O; CHN
C20H20N6O7S2 . 0,5 H2O . 0,1 C4H10O; CHN
bei·.: 45,63 4,13 15,65 gef.: 45,82 4,14 14,22.
7-D-Mandelamido-3-Zi - (2-carbamovläthvl )-tetrazol-5-vlthiomethvl7-3-cephem-4-carbonsäure (VII)
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge von 1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol
gemäß Beispiel 5 wird das 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol
vom F. 181 bis 1820C (Zers.) erhalten.
1,73 g (0,01 Mol) 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-tMol und
3>02 g (6,7 mMol) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure werden gemäß
Beispiel 2 umgesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat bei 7,0 gehalten wird. Die abgekühlte Lösung wird
durch Zugabe von 6 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert
und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2,1 angesäuert und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Es wird die Titelverbindung
als glasartiger Peststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther kristallisiert wird.
.609828/1012
1,25 H2O . 0,2 C4H10O; C HN
ber.: .44,85 4,61 17,60 gef.: 45,30 4,31 16,98.
Beispiel 9
7- (D-a-Amino-4-hvdroxvphenvlacetamido)-5-(1-N,N-dimethvlcarbamovlmethvltetrazol-5-vlthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (IX)
Eine Lösung von. 4,26 g (8,18 mMol) 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
und 2,3 g (0,012 Mol) i-NjN-Dimethylcarbamoylmethyltetrazol-S-thiol wird
gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit weiterem
Äthylacetat versetzt und mit 6 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige
Phase wird wiederum mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert.
Es wird die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-N,N-dimethylcarbamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die erhaltene Carbonsäure wird mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel
2 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. 8O6S2 . 2,5 H2O; C H N
ber.: 42,86 4,94 18,85 gef.: 43,05 4,81 17,65.
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Beispiel 10
7-(D-a-Amino~4~hvdroxvphenvlacetamido)-5-Z?i~(2-carbamovläthvl)-tetrazol-5-vlthiomethyl/-^-cephem-4--carbonsäure (X)
Ein Gemisch von 3,9 g (0,022 Mol) 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol
und 7,82 g (0,015 Mol) 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonyl~
amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat
bei 6,8 gehalten wird. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen mit Äthylacetat extraliiert. Die wäßrige Phase wird mit
weiterem Äthylacetat versetzt und auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert.
Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird wiederum mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel
gefüllten Säule mit einem Gemisch.von Chloroform, Äthanol und Ameisensäure (7,5 ί 2,4 : 1) als Laufmittel chromatographiert.
Es wird die 7-(D-a~tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-/ϊ
-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Die erhaltene Carbonsäure wird gemäß Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. C20H22N8O6S2 . 1,5 H2O; C H N
ber.: 42,77 4,49 19,95 gef.: 42,70 4,47 19,06.
60 3 8 2 8/1012
Beispiel 11
3-cephem-4-carbonsäure (XII)
Der 3-Carboxypropyldithiocarbaminsäuremethylester wird dadurch
hergestellt, daß bei der Umsetzung gemäß Beispiel 7 eine äquivalente
Menge 4-Aminobuttersäure anstatt ß-Alanin eingesetzt
wird.
Nach dem Umsetzen des 3-Carbox;y^ropyldithiocarbaminsäuremethylesters
mit Natriumazid und Natriumhydroxid gemäß Beispiel 7 wird das 1-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 99 bis 1010C
erhalten.
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn bei der Umsetzung gemäß Beispiel 1 eine äquivalente Menge 1-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol
anstatt des i-Carboxymethyltetrazol-5-thiols eingesetzt
wird.
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 in das entsprechende
Natriumsalz umgewandelt.
C21H21N6O7S2 . Na . 0,75 H2O; CH N
ber.: 44,25 3,97 14,74 gef.: 43,99 3,91 14,71.
Beispiel 12
7-D-Mandelamido-3-/i~(3-carbamovlpropvl)--tetrazol~5--vlthiomethvl7-3-cephem-4-carbonsäure (XI)
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge 1*-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol
gemäß Beispiel 5 anstatt des 1-Carboxymethyl-
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tetrazol-5-thiols, wird das 1-(3-Carbamoylpropyl)~tetrazol-5-thiol
vom F. 133 bis 136°C erhalten.
3,34- δ (18 mMol) 1-(3-Carbamoylpropyl)-tetrazol-5-thiol und
5»39 g 02 mMol) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure werden gemäß
Beispiel 2 umgesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat bei 6,6 gehalten wird. Das abgekühlte Gemisch
wird auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther ausgefällt. Der Niederschlag wird an einer mit Kieselgel
gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Ameisensäure (8:2:1) als Laufmittel chromatographiert.
Es wird die Titelverbindung erhalten. C21H23N7O6S2 . 2 H2O; C H N
ber.: 44,27 4,77 17,21
gef.: 44,46 4,37 16,87.
Beispiel 13
7-D-Mandelamido- 3- Zi - (5-carboxvpentyl) - tetrazol- 5- vlthiomethvl7-
?~cephem-4-carbonsäure (XIII)
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge 6-Aminocapronsäure gemäß Beispiel 7 anstatt ß-Alanin wird der 5-Carboxypentyldithiocarbaminsäuremethylester
erhalten.
Durch Umsetzen des S-Carboxypentyldithiocarbaminsäureesters mit
Natriuraazid und Natriumhydroxid gemäß Beispiel 7 wird das
1-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol mit einem F. von 100 bis L 100,50C erhalten.
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Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge 1-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol
gemäß Beispiel 1 anstatt 1-Carboxyraethyltetrazol-5-thiol
wird die Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wird durch Umsetzen mit Natriummethoxid gemäß
Beispiel 1 in das entsprechende Natriumsalz überführt. C23H25N6O7S2 . Na . 0,75 H2O;. C H N
ber.: 46,19 4,47 14,05 gef.: 46,07 4,48 13,76.
7-D-Mandelamido-3-Zi~(5~carbamovl-pentvl)-tetrazol-5-vlthio~
methyl7~3--cephem-4--carbonsäure (XIV)
6,0 g (28 mMol) 1-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol werden langsam
in 20 ml Thionylchlorid gelöst. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 250C-gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einem kalten Gemisch von 60 ml Ammoniaklösung und 30 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Tage bei 25°C gerührt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase
wird durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Da's ausgefällte 1-(5-Carbamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol
wird abfiltriert; F. 155 bis 1570C.
1»6 g (7,5 mMol) 1-(5-Carbamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol und
1»79 g (4 mMol) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure werden gemäß
Beispiel 2 umgesetzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natrium-.
,bicarbonat bei 6,8 gehalten wird. Das abgekühlte Gemisch wird auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat ex- -_i
609828/1012
träniert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Ameisensäure
(7 : 3 '. 1) als Lauf mittel chroma to graphiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel'1 in das' entsprechende
Natriumsalz überführt.
C23H26N7O6S2 . Na . 1,5 H2O; C H N
ber.: 45,24 4,78 16,01 gef.: 45,31 4,50 15,62
Beispiel 15
7"Trifluormethvlmercaptoacetamido-3-/i-(2-carboxväthyl)-tetra~
zol~5-ylthiofflethyl7-5--cephem-4-carbonsäure (XV)
Eine wäßrige Lösung von 2,12 g (12,2 mMol) 1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol
und 2,05 g (24,4 mMol) Natriumcarbonat in 35 ml Wasser wird mit 3}66 g (8,1 mMol) 7~Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure
versetzt. Das Gemisch wird 41/2 Stunden auf 700C erhitzt und gerührt, anschließend abgekühlt
und an einer mit einem Harz (XAD-2) gefüllten Säule mit Wasser und Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die methanolhaltige
Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird
anschließend mit Äthylacetat versetzt, filtriert und lyophilisiert. Es wird das Dinatriumsalz der 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-/i-(2-carboxyäthyl)-tetrazol^-ylthiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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| C | H | 2558022 | |
| ,26 | 2,75 | N | |
| 30 | ,62 | 2,73 | 13,93 |
| 30 | 13,41. | ||
C15H13F3N6O6S3 . 2 Na . 1,5 H2O;
ber.:
gef.:
gef.:
Das Dinatriumsalz der Carbonsäure wird in etwas Wasser gelöst,
das mit Chloroform versetzt ist. Unter Rühren wird soviel 3 η
Salzsäure zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 2,5 beträgt. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene
eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
7-rTrifluormethylmercaptoacetamido-3-(1--carbamovlmethvltetrazol- 5-vlthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (XVII)
Das Natriumsalz der 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(1-carbamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
wird gemäß Beispiel 15 durch Umsetzen von 2,39 g (15 mMol) 1-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol
mit 1,27 g (15 mMol) Natriumbicarbonat
und 4,52 g (10 mMol) 7-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure
hergestellt.
C14H13F3N7O5S3. Na . 1,5 H2O .0,1 C4H10O; CH N
ber.: 30,34 3,00 17,02 gef.: 30,76 2,45 18,31.
Die Titelverbindung wird aus dem Salz durch Umsetzung gemäß Beispiel 15 erhalten.
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Beispiel 17
7-Amino-5-
ß
- C 2-carbamovläthvl)-tetrazol-5-vlthiomethvl7-3-cephem-4-carbonsäure
Eine auf 450C erwärmte Lösung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
in einem Gemisch von 220 ml Wasser, 50 ml Aceton und 8,4 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat wird mit einer Lösung
von 10,4 g (0,06 Mol) 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt. Danach wird die Temperatur auf
65°C angehoben, während der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung bei 7,4 bis 7,6 gehalten wird. Nach
3 Stunden wird das Gemisch auf 10°C abgekühlt und durch Zugabe
von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton
gewaschen und in 95 ml 1,5 η Salzsäure suspendiert. Die saure Suspension wird 5 Stunden bei 250C gerührt und danach filtriert.
Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff
wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wird die Titelverbindung erhalten.
7-Trif luormethvlmercaptoacetamido-3-/i- (2-carbamovläthvl) -te trazol- 5-vlthiomethvl^-3-cephem-4-carbonsäure (XVI)
Eine Lösung von 4,8 g (0,03 Mol) Trifluormethylmercaptoessigsäure
und 3,45 g (0,03 Mol) N-Hydroxysuccinimid in 50 ml Tetrahydrofuran wird gerührt, auf 00C abgekühlt und mit 6,2 g
(0,031 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in einer Portion versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O0C und anschließend 12 Stunden
bei 250C gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert
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und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Feststoff wird in Diäthyläther
gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, Es. wird
der aktivierte Ester der Trifluormethylmercaptoessigsäure erhalten.
Eine Suspension von 3,85 g" (0,01 Mol) 7-Amino-3-Z^-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 2 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 250C gerührt, mit 2,57 g
(0,016 Mol) des aktivierten Esters der Trifluormethylmercaptoessigsäure versetzt, eine weitere Stunde gerührt und danach zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthyl- . acetat versetzt. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige i
Schicht wird mit Äthylacetat versetzt und durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Gemisch wird
filtriert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wird in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung
wird mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt und anschließend mit
Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es wird das Natriumsalz
der 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-/i-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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| 15F3N7°5S3 | . Na; | 32 | C | H | N |
| ber.: | 32 | ,79 | 2,75 | 17,84 | |
| gef.: | ,52 | 2,79 | 17,54. | ||
Be i s ρ i e 1 19
7-D-ffe.ndelamldo-5~/i- (10-carboxydecyl )-tetrazo!-5-vlthiomethyl7-5-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 56 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid und 100 g (0,5 Mol) 11-Aminoundecansäure in 170 ml Wasser wird 30 Minuten
bei 25°C gerührt und anschließend mit 40 g (0,52 Mol) Schwefelkohlenstoff
und 80 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt, danach 2 Stunden schwach unter
Rückfluß erhitzt und zum Schluß abgekühlt. Das Gemisch wird mit 71 g (0,3 Mol) Methyljodid und 130 ml Äthanol versetzt, 12 Stunden
bei 25°C gerührt und danach eingedampft. Der feste Rückstand wird abfiltriert. Es wird der 10-Carboxydecyldithiocarbaminsäuremethylester
erhalten.
28 g (0,096 Mol) lO-Carboxydecyldithiocarbaminsäuremethylester
werden mit 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid gemäß Beispiel 7 umgesetzt.
Nach dem Ansäuern wird das 1-(10-Carboxydecyl)-tetrazol-5-thiol als weißer Niederschlag vom F. 95 bis 980C erhalten.
Eine Lösung von 3,36 g (40 mMol) Natriumbicarbonat in 100 ral
Wasser wird langsam mit 4,29 g (15 mMol) 1-(10-Carboxyldecyl)-tetrazol-5-thiol,
danach mit 30 ml Äthanol und hierauf mit 4,20 g (10 mMol) 7-D- Mandelamidocephalosporansäure versetzt.
Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden auf 650C erhitzt. Nach dem Ab-
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kühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das FiI-trat
wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und wiederum mit Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Die Titelverbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
C28H^5N6O7S2 . Na; C H N
ber.; 48,01 5,71 12,00 gef.: 48,42 5,13 11,35.
Beispiel 20
7-D-Mandelami do-3-/ΐ -(IQ-carbaniovldecyl) -tetrazo!- 5- vlthiomethvl7-^-cephem-4-carbonsäure
Aus dem 1-(i0-Carboxydecyl)-tetrazol-5-thiol wird gemäß Beispiel
5 das 1-(i0-Carbamoyldecyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 112 bis 1140C hergestellt.
Die Umsetzung des 1-(10~Carbamoyldecyl)-tetrazol-5-thiols mit
der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure gemäß Beispiel 19 ergibt
die Titelverbindung.
7-D-Mandelamido-3-/i - (2-carboxv-i -methyläthyl )-tetrazol-^-ylthiomethvl/-3-c ephem-4-carbonsäure
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge der 3-Aminobuttersäure
gemäß Beispiel 7 anstatt des ß-Alanins wird der
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.- 39 -
(2-Carboxy-1-methyl)-äthyldithiocarbaminsäuremethylester erhalten.
·
Die Umsetzung des (2-Carboxy-1-methyl)-äthyldithiocarbaminsäuremethylesters
mit Natriumazid gemäß Beispiel 7 ergibt das 1-(2-Carboxy~1-methyläthyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 169 bis
1720C. ..·'·. ....... .
Es wird die Titelverbindung erhalten, wenn die 7-D-Mandelamidocephalosporansäure
und 1-(2-Carboxy-1-methyläthyl)-tetrazol-5-thiol
in Gegenwart eines Überschusses von Natriumbicarbonat gemäß Beispiel 2 umgesetzt wird.
Die Titelverbindung wird auf die vorher beschriebene Weise in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
C21H21N6O7S2 . Na . 2 H2O; C H N
ber.: 42,56 4,22 14,18 gef.: 42,83 3,88 13,26.
Beispiel 22
7- (q-Carboxvthienvlacetamido )-3- (1 -»carboxvmethvltetrazol-5-vlthiomethvl) -3-ceT>hem-4-carbonsäure (XIX)
Durch Umsetzen des i-Carboxymethyltetrazol-5-thiols und der
7-Aminocephalosporansäure gemäß Beispiel 17 wird die 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
hergestellt.
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IjO g (2,68 mMol) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yltMomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
wird in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Das Gemisch wird mit 1,12 ml Triäthylamin,
danach mit 85 Tropfen Formamid und hierauf mit einer Lösung von 0,91 g (2,68 mMol) des auf die vorstehend beschriebene
Weise hergestellten aktivierten Esters des a-tert.-Butoxycärbonylthie'nylacetamids
in 2 ml Dimethylformamid Versetzt und 3 Stunden bei 250C gerührt. Danach werden weitere 0,45 g des
aktivierten Esters zugegeben. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden gerührt und danach mit etwa 300 ml Diäthyläther versetzt. Die
Lösung wird dekantiert. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird
mit Äthylacetat extrahiert. Der pH-Wert der Äthylacetatlösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt.
Nach der Extraktion mit Äthylacetat und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die T-Ca-tert.-Butoxycarbonylthienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
0,8 g der erhaltenen Carbonsäure werden in einem Gemisch von
10 ml Trifluoressigsäure und 10 ml m-Dimethoxybenzol gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und anschließend mit
Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in 50 ml Äthylacetat gelöst. Nach Zugabe des Natrium- *
salzes der 2-Äthylcapronsäure wird das Trinatriumsalz der
7-(α-Carboxythienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. *
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, 2,5 Na . 2 Η£Ο - 0,15 C4H8O2J
CH N
ber.: 34,62 2,92 13,02 gef.: 35,34 3,03 12,26
Das Salz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titelverbindung
umgewandelt. -.■-.-.
Beispiel 23
7-Trifluormethvlmercaptoacetamido-5-(1-carboxvmethvltetrazol-
^-vlthiomethvl)-^-cephem--4-carbonsäure (XVIII)
Durch Umsetzen von 0,96 g (6 mMol) i-Carboxyinethyltetrazol-5-thiol
und 1,74 g (4 mMol) 7-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure
gemäß Beispiel 15 wird das Dinatriumsalz der Titelverbindung erhalten.
Das Dinatriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titelverbindung umgewandelt. Die Titelverbindung wird in
Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Cyclohexylarain und Methanol
versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das Cyclohexylaminsalz der Titelverbindung erhalten.
C13H11F3N6S3°6 · C6H13N5 CHN
ber.: 39,15 4,27 15,98 gef.s 39,36 4,30 15,75.
Beispiel 24
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3~/i-(3-ceirbamoylpropyl)-tetrazol-5~vlthiomethvl7~3-ce-phem-4-carbonsäure (XX)
Durch Umsetzen von 2,81 g (15 mMol) 1-(3-Carbamoylpropyl)-
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tetrazol-5-thiol mit 4,52 g (10 inMol) 7-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure
und 1,27 g (15 mMol) Natriumbicarbonat gemäß Beispiel 15 wird das Natriumsalz der Titelverbindung
erhalten.
C16H17F3N7O5S3 . Na . 0,75 H2O; C H N
C16H17F3N7O5S3 . Na . 0,75 H2O; C H N
ber.: 33,30 3,23 16,99 gef.: 33,59 3,50 16,44.
Das Natriumsalz der 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-/i-(3-cart)amoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-car
bonsäure wird gemäß Beispiel 15 in die Titelverbindung umgewandelt.
Beispiel 25
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen der Erfindung hergestellt:
7-D-Mandelamido-3-/i - (4-carboxybutyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
C22H24N6O7S2 . 0,5 C4H10Oj C H N
ber.: 49,22 4,99 14,35 gef.: 49,30 4,70 14,05.
7- D-Mandelami do- 3-/Ϊ - (7-carboxyheptyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C25H30N6°7S2 · °>5 c4H100'* C H N
ber.: 51,66 5,62 13,39
gef.: 51,93 5,51 13,60.
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7- (a-Carboxyphenylacetamido)-3-/i - ( 2-carbamoyläthyl )-tetraz ol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
C21H19N7O7S2 . 2 Na . 1 H2O . 0,25 C3H6O;
CHN ber.: 41,86 3,63 15,71
gef.: 41,70 3,60 15,31
7-Cyanoacetamido-3-/i - (2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
C14H12N7O6S2 . 2 Na . 2 H2O . 1 CH4O;
CHNS ber.: 32,66 3,47 17,78 11,62 gef.: 32,57 2,69 18,07 11,17
7-Cyanoacetamido-3-/i-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C15H15N8O5S2 . 1 Na . 1,5 H2O . 0,25 C3H8O;
C HN S
ber.: 36,62 3,90 21,69 12,41 gef.: 36,52 3,62 21,29 12,29.
7-(4-Pyridylthioacetamido)-3-/ϊ-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C19H17N7O6S3 . 2 Na . 1 H2O . 0,5 C3H8O7;
CH N S
ber.: 39,17 3,68 15,57 15,27 gef.: 39,37 3,84 15,82 15,12
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7-(3-Sydnonacetamido)-3-/2-(1-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
C16H14N8O8S2 . 2 Na . 2 H2O . 1 CH4O;
C16H14N8O8S2 . 2 Na . 2 H2O . 1 CH4O;
CHNS ber.: 32,90 3,57 18,05 . 10,33
gef.: 33,08 3,07 17,78 10,61.
7-Methylmercaptoacetamido-3-/i-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C15H16N6O6S3 . 2 Na . 1 H2O; CHN
ber.: 33,58 3,38 15,66 gef.: 34,04 3,61 15,24
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-ΖΪ-(5-carboxypentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C18H19F3N6O6S3 . 2 Na . 1,5 H2O; C H N
ber.: 33,70 3,45 13,10 gef.: 33,57 3,59 13,26
7-(2,2,2-Trifluoräthylmercaptoacetamido)-3-/ϊ-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
C16H15F3N6O6S3 . 2 Na , 1 H2O; C H N
ber.: 31,79 2,83 13,90 gef.: 31,84 2,98 13,78.
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7-(2,2,2-Trifluoräthylmercaptoacetaraido)-3-(1-carbamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car'bonsäure
C15H15F3N7O5S3 . 1 Na . 1 H2O - 0,5 CH4O; C H N
ber.: 31,82 3,15 7,03 gef.: 31,92 3,14 6,32.
7-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-3-/i-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-car"bonsäure.
C16H15F3N6O7S3 . 2 Na . 4 H2O; C H N
ber.: 28,49 3,43 12,46 gef.: 28,43 3,05 12,22
Beispiel 26
7-D-Mandelamido-3-Zi-(2-methoxYcarbonvläthvl)-tetrazol--57
i
ylthio-
Eine Lösung von 1,74 g (0,01 Mol) 1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-tniol
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,5 g Methanol und anschließend mit 2,06 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend nochmals mit 0,2 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 0,1 ml Methanol versetzt, weitere 5 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit lOprozentigem
Äthanol digeriert und die entstandene Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase
wird mit 3 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extra-' hiert. Die organische Phase wird getrocknet und danach zur
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Trockene eingedampft. Es wird das 1~(2-MethOxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-thiol
erhalten.
C5H8N4O2S; CHN
C5H8N4O2S; CHN
ber.: 31,91 4,28 29,77 gef.i 32,19 4,26 30,06.
Eine auf 400C erwärmte Lösung von 19,0 g (0,07 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
und 5,9 g (0,07 Mol) Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 220 ml Wasser und 110 ml Aceton wird mit
einer Lösung von 16,0 g (0,085 Mol) 1-(2-Methoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-thiol
in einem Gemisch von 220 ml Wasser und Aceton (1 : 1), das 7,1 g (0,085 Mol) Natriumbicarbonat enthält, versetzt.
Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 η
Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Es wird die 7-Amino-3-/i-(2-methoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl_7~3-cephem-4-earbonsäure
erhalten.
Eine Suspension von 8,0 g (0,02 Mol) 7-Amino-3-Zi-(2-methoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
in 120 ml Aceton und 120 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
wird unter Kühlen in einem Trockeneisbad bei -200C tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung
von 5,63 g (0,02 Mol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in
30 ml wasserfreiem Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 I/2 Stunden gerührt, mit etwa 35 ml einer verdünnten
wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9
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eingestellt, eine weitere Stunde gerührt und filtriert. Das FiI-trat
wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt und mit konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren wird der pH-Wert mit 3 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die
Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Aceton gelöst. Die Lösung Λ-riLrd
mit Petroläther gewaschen und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird filtriert.
Das Filtrat wird mit dem Natriumsalz der 2-Äthylcapronsäure und Äthylacetat versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert
und aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol (1:1) umkristallisiert. Es wird das Natriumsalz der 7~D-Mandelamido-3-/i-(2-methoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
C21H21N6O7S2 . Na . 1,75 H2O; C H N
C21H21N6O7S2 . Na . 1,75 H2O; C H N
ber.: 42,89 4,20 14,29 gef.: 42,83 3,90 14,56.
Das Salz der erhaltenen Carbonsäure wird auf die vorstehend beschriebene
Weise in die Titelverbindung umgewandelt.
Beispiel 27 . .
Ein Injektionspräparat wird durch Versetzen von 2 ml sterilem Wassers oder steriler Kochsalzlösung mit 500 mg des Natriumsalzes
der 7-D-Mandelamido-3-Zi-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-yl-.
thiomethyl7-3--cephem-4-carbonsäure hergestellt.
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-AQ -
Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Tabletten oder Kapseln werden aus 500 rag der 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(1-carbamoylmethyltetrazol-S-ylthiomethyl)-5-cephem-4-carb'onsäure,
250 mg Lactose und 75 mg Magnesiumstearat hergestellt.
Tabletten oder Kapseln, die die übrigen Verbindungen der Erfindung
enthalten, können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
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Claims (43)
- - 49 Patentansprüche/ 1/ς Tetrazol-S-ylthiomethylcephalosporine der allgemeinen Formel IITNH ^.(CHRbn-COR"1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, eine Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R einen Acylrest der allgemeinen FormelX-CH-C-, A0 Y-CH2-C-oder0 Z-S(0)m-CH2-Cbedeutet, wobei X eine Thienyl-, Dihydrophenyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenyl- oder eine 3-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfonatgruppe, Y eine Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Pyridylgruppe darstellt, η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und m den Viert 0, 1 oder 2 hat, und ihre Salze. - 2. . 7-Mandelamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.609828/1012
- 3. 7-Mandelamido-3- (1 -carbamoylmethyltetrazol-S-ylthiomethyl) ■ 3-cephem-4-carbonsäure.
- 4. 7-Mandelamido-3-/i~ (2-carbamoyläthyl)~tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephera~4-carbonsäure.
- 5. 7-Mandelamido-3-/i-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthioraethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 6. 7-Mandelamido-3-/i - (3-carbamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 7. 7-Mandelamido~3-/i~ (3-carboxypropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 8. 7-Mandelamido-3-/i - (5~carboxypentyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 9. 7-Mandelamido-3-/i - (5-carbaraoylpentyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 10. 7- (a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
- 11. 7- (a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (1 -carbamoyliaethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 12. 7-Trif luormethylmercaptoacetamido-3- (1 -carbamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure»609828/1012
- 13. 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-/i- (2-carbamoyläthyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-car'bonsäure.
- 14. - 7-Trifluormethylmercaptoacetamido~3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 15. 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-Zi- (2-carboxyäthyl)-tetrazol-S-ylthiomethyl/^-cephem^-carbonsäure.
- 16. 7-Trifluormethylmercaptoacetainido-3--Zi-(3-carbamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephera-4-carbonsäure.
- 17". 7-Mandelamido-3-/i - (2-raethoxycarbonyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 18. 7-Amino-3-tetrazolylthiornethylcephalosporine der allgemeinen Formel II(ID1 2
in der R , η und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha-4
ben und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. - 19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Tri- '609828/1012chloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.
- 20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff a torn bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
- 21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet.
- 22. 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 23 · 7-Amino-3- (1 -carbaiaoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 24. 7-Amino-3-/i-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
- 25. 7-Amino-3-/Ϊ-(2-cärboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
- 26. 7-Amino-3-/i-(3-carbamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
- 27. 7-Amino-3-/i-(3-carboxypropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7~3-cephem-4-carbonsäure.609828/1012
- 28. Tetrazol-5-thiole der allgemeinen Formel IIIN—N>i
(CHR1)n-COR21 2in der R , η und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. - 29. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daßR ein Was s er st off atom bedeutet und η sine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
- 30. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Hydroxylgruppe bedeutet. .
- 31. Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Aminogruppe bedeutet.
- 32. 1-N-Methylcarbamoylmethyltetrazol-S-thiol.
- 33. 1 -N, N-Dimethylcarbamoylmethyltetrazol-5-thio.l.
- 34. 1-Carboxymethyltetrazol-S-thiol.
- 35. 1-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol.
- 36. . 1-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol,609828/1012
- 37. 1-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol.
- 38. i-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol.
- 39· 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol.
- 40. 1-(3-Carbamoylpropyl)-tetrazol-5-thiol.
- 41. 1-(5-Carbamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol.
- 42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R , R und4 η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstpffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstelltf mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IVX-CH-COOH Y-CH2-COOH oder Z-S(0)m-CH2~COOHι-Α(iV-a) (iV-b) (IV-C)oder ihrem reaktionsfähigen Derivat oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V6 0 9 8 2 8/1012in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ihr Salz, die gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III/Ν—Ν
\» NHS~/ Il (III)1 2in der R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend gegebenenfalls durch Ansäuern die Schutzgruppe(n) abspaltet und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. - 43. Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.609828/ 1012
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