DE2760340C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich Pseudomonas Stämme, verursacht sind.

Es ist bekannt, daß Penicillin-Antibiotika im allgemeinen das Wachstum vieler grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen und zur Behandlung von Infektionen wirksam sind, die durch solche Organismen verursacht wurden. Es ist ebenfalls bekannt, daß wenige Penicilline eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Pseudomonas Stämme haben. Während der letzten 20 Jahre haben jedoch die Pseudomonas aeruginosa Infektionen wachsend zugenommen. In letzter Zeit wurden einige Penicillin-Anti­ biotika beschrieben, welche Anti-Pseudomonas-Wirkung haben (z. B. Carbenicillin, US-PS 31 42 673; Sulbenicillin, US-PS 36 60 379; und Ticarcillin, US-PS 32 82 926). Diese Penicilline haben jedoch eine relativ geringe Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, weshalb zu einer wirksamen Behandlung große Mengen benötigt werden. Es besteht somit ein Bedarf an der Synthese von neuen Penicillinen, welche eine große Wirksamkeit bei Pseudomonasinfektionen haben.

Verschiedene N-Acyl-derivate von Ampicillin (oder einem Derivat davon, wobei der Phenylring durch substituiertes Phenyl, Thienyl oder einen anderen Aryl- oder heterocyclischen Rest ersetzt ist) wurden in der Patent- und in der wissen­ schaftlichen Literatur beschrieben. Beispiele für solche Patente und Patentveröffentlichungen, welche derartige Deri­ vate beschreiben, die eine α-heterocyclische-Carboxamidogruppe enthalten, sind:

(a) US-PS 39 45 995,
(b) US-PS 39 53 428,
(c) japanische Patentveröffentlichung 72189/73 (Farmdoc 79353U),
(d) US-PS 38 73 523,
(e) US-PS 39 51 955,
(f) US-PS 39 54 733,
(g) US-PS 39 54 734,
(h) GB-PS 14 40 216,
(i) US-PS 33 20 240,
(j) US-PS 39 93 642,
(k) US-PS 39 39 150,
(l) FR-PS 21 91 556 (Farmdoc 23502U),
(m) US-PS 34 33 784,
(n) DE-PS 23 12 976,
(o) japanische Patentveröffentlichung 52790/73 (Farmdoc 64733U), und
(p) DE-PS 24 57 464.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die ein Penicillinderivat der allgemeinen Formel I

worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon in Kombina­ tion mit Amikacin (l-[L-(-)-α-Amino-α-hydroxybutryl]-kanamycin A) oder einem pharmazeutisch verträglichem Säureadditionssalz da­ von, gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch ver­ träglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören nicht- toxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkyl­ aminen (z. B. Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- β-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N′-bis(Dehydroabietyl)äthylendiamin, N-(Niedrig)-alkyl-piperidin (z. B. N-Äthylpiperidin) und anderen Aminen, welche zur Herstellung pharmazeutisch ver­ träglicher Penicillin- und Cephalosporinsalze verwendet wurden. Am bevorzugtesten sind die Alkalimetallsalze, d. h. Natrium- und Kaliumsalze.

Als "physiologisch hydrolysierbare Ester" werden diejenigen pharmazeutisch verträglichen Ester (von Penicillinen und Cephalosporinen) bezeichnet, die nach dem Stand der Technik in vivo zur freien Säure hydrolysiert werden. Derartige Ester sind beispiels­ weise in den US-Patentschriften 38 59 274, 38 60 570, 38 60 579, 38 64 331, 38 73 521 und 39 19 196, in den britischen Patentschriften 12 15 812, 12 67 936, 14 25 571 und 14 00 584 und in den deutschen Auslegeschriften 19 51 012 und 22 30 620 beschrieben. Beispiele für geeignete physio­ logisch hydrolysierbare Ester sind Acetoxymethyl-, Pivaloyl­ oxymethyl-, α-Acetoxyäthyl-, α-Acetoxybenzyl-, α-Pivaloyl­ oxyäthyl-, Phthalidyl(3-phthalidyl)-, Indanyl(5-indanyl)-, Methoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, α-Äthyl-butyryloxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Valeryloxymethyl- und Isobutyryloxy­ methylester. Bevorzugt sind die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxy­ methyl-, Methoxymethyl-, Phthalidyl- und 5-Indanylester, am bevorzugtesten die Acetoxymethyl-, Methoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester.

Die Erfindung umfaßt auch die optisch aktiven isomeren Formen der Verbindungen der Formel I und deren Mischungen, welche aufgrund des asymmetrischen α-Kohlenstoffatoms der 6-Acylseitenkette entstehen. Dieses Kohlenstoffatom ist in der obigen Formel I mit einem Sternchen bezeichnet. Es sind dies die D- und L-Epimeren und die DL-Form, welche eine Mischung der beiden optisch aktiven Isomeren dar­ stellt. Die D-Form der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bevorzugt, da sie, verglichen mit der L- und der DL-Form, eine größere Aktivität hat.

Die heterocyclischen N-Acylgruppen der Penicilline der Formel I sind zwar in Ketoform dargestellt, jedoch umfaßt die Erfindung auch die tautomeren Enolformen, wobei die Ketogruppen als Hydroxylgruppen dargestellt sind.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Herstellung und ihre Eigenschaften sind in der Stamman­ meldung P 27 45 057 beschrieben.

Das Aminoglycosid-Antibiotikum Amikacin ist beispielsweise in der US-PS 37 81 268 beschrieben.

Die in Verbindung mit Amikacin verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bezieht sich auf diejenigen pharmazeutisch verträglichen Säure­ additionssalze, die in der US-PS 37 81 268 als in den Rahmen der Erfindung fallend beschrieben sind. So sind geeignete Salze von Amikacin Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalze, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphor­ säure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure und Citronensäure gebildet werden. Ein höchst bevorzugtes Amikacinsalz mit Amikacindisulfat (Amikacinsulfat).

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel sowohl eine synergistische inhibierende Wirkung als auch eine synergistische bakterizide Wirkung gegen viele Stämme von Pseudomonas aeruginosa haben.

Es kann ein breiteres antibakterielles Spektrum erreicht werden, da Amikacin gegen Organismen, die von Penicillin nicht angegriffen werden, antibakteriell wirksam ist, und umgekehrt. Die potentiellen Nephrotoxizitäts- und Ototoxizitätsprobleme, die mit Aminoglycosidantibiotika ver­ bunden sind, können durch Verabreichung des synergistisch wirkenden Mittels verringert werden, wobei man eine geringere Aminoglycosiddosis zur Erzielung des gleichen therapeutischen Effekts verwenden kann. Aufgrund der verringerten Amikacindosen, die durch das Kombinationsprodukt ermöglicht werden, können auch Patienten, die an Pseudomonas-Infektionen leiden, länger mit diesem hoch wirksamen antibiotischen Mittel behandelt werden, als dies gewöhnlich für eine Amikacintherapie empfohlen wird (üblicherweise wird eine Grenze von 15 Tagen empfohlen). Schließlich ist zu erwarten, daß die synergistischen anti­ bakteriellen Wirkungen, die sich in vitro und bei Tierver­ suchen gezeigt haben, wenn sie in die klinische Praxis übernommen werden, die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die die Antibiotika-Kombination erhalten, günstig beeinflussen (vgl. z. B. J. Klastersky in Clinics in Hematology, Band 5, 1976, Seiten 361-376).

Die synergistische antibakterielle Aktivität der erfindungs­ gemäßen Kombination wird durch die folgenden Versuche be­ stätigt.

Der in vitro Synergismus einer Kombination von BL-P1908 Natrium-D-(-)-6-(α-(1,2,4-triazin-3,5-dion-6- carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamido)penicillanat, und Amikacinsulfat wurde gemäß der von Sabath, et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, S. 149-155 beschriebenen Brühenverdünnungsmethode getestet.

Die Brühenverdünnungs-Tests wurden nach dem "checkerboard"-Schema durchgeführt. Das zugesetzte Inokulum hatte etwa 10⁵ Zellen/ml und als Medium wurde Mueller-Hinton Brühe verwendet. Die Ergebnisse (MBC-Werte) wurden auf eine arithmetische Skala nach dem Verfahren von Loewe (Arznei­ mittel-Forsch., Band 3, 1953, S. 285-290), zusammengefaßt von Lacey (Symp. Soc. Gen. Microbiol., Vol. 8, 1958, S. 247-288) für jeden untersuchten Stamm Pseudomonas aeruginosa aufgetragen, wie nachstehend für den Fall gezeigt, wo der Testorganismus Pseudomonas aeruginosa Stamm A9843A war.

In obigem Diagramm bedeuten offene Ringe, daß bei einem Satz von Kombinationen, bestehend aus einer feststehenden Konzentration eines Wirkstoffes und einer veränderlichen Konzentration des zweiten Wirkstoffes die Konzentration, die den geringsten Anteil des letztgenannten Stoffes enthielt, bakterizid war, d. h. es wurde kein Endpunkt erhalten. Der wirkliche MBC-Wert des zweiten Wirkstoffes in Kombination war daher entweder gleich oder geringer als der der aufge­ tragen wurde.

Konzentrationen von Penicillin und Aminoglycosid wurden ent­ sprechend auf der Ordinate und Abszisse aufgetragen. Jeder Punkt bedeutet die gleiche biologische Wirkung, d. h. die geringste Konzentration an Antibiotikum die notwendig ist, um 99,9% der lebensfähigen Pseudomonas-Organismen zu töten. Die Linie, die die Punkte für jedes Paar von Antibiotika verbindet, wird als "Isobole" bezeichnet. Wenn die Isobole für ein Paar von Arzneimitteln einer geraden Linie folgt, die die unabhängig voneinander angegebenen minimalen bak­ teriziden Konzentrationen verbindet, ist die Wirkung additiv; ist sie konkav (Krümmung zu den Koordinaten), zeigt sie Synergismus. Gemäß diesem Versuch wird es als Synergismus be­ zeichnet, wenn ein Antibiotikum bei einer Konzentration von 1/4 seines MBC-Wertes den MBC-Wert des anderen Antibiotikums in Kombination mindestens um das Vierfache verringert. In der angegebenen Kurve zeigt die Kombination von Amikacin und BL-P1908 bakteriziden Synergismus gegen Pseudomonas aeruginosa A9843A. Somit zeigt das Isobologramm, daß ein Mittel, welches etwa 0,125 γ/ml Amikacinsulfat und etwa 1 γ/ml BL-P1908 ent­ hält die gleiche bakterizide Wirkung gegen den Stamm A9843A hat, wie 250 γ/ml BL-P1908 allein oder 4 γ/ml Amikacinsulfat allein.

Dieses Verfahren wurde verwendet, um den bakteriziden Synergismus in vitro von BL-P1908/Amikacin gegenüber 5 anderen Stämmen von Pseudomonas aeruginosa mit verschiedenen Stammtypen zu untersuchen. Wenn man die Ergebnisse mit dem Stamm A9843A mit einbezieht, zeigt sich bei vier der sechs Stämme bakterizider Synergismus. Die Kombination war syner­ gistisch gegen zwei Stämme, nämlich A9843A und A20552, welche sowohl für BL-P1908 als auch Amikacin allein sensitiv sind, und zwei Stämme, nämlich A21509 und A21510, welche für BL-P1908 sensitiv und gegen Amikacin resistent sind. Kein Synergismus zeigte sich für den Stamm A20480, der gegen BL-P1908 resistent und für Amikacin sensitiv ist. Die Kom­ bination zeigte Synergismus gegen den Stamm A20620, welcher sowohl gegen BL-P1908 als auch gegen Amikacin resistent ist, aber die synergistischen Konzentrationen lagen nicht bei klinisch erreichbaren Antibiotikaspiegeln. Die synegistischen bakteriziden Wirkungen der genannten vier Stämme sind nach­ stehend zusammengefaßt.

Der Synergismus in vivo von BL-P1908/Amikacin-Kombinationen wird für Pseudomonas aeruginosa A9843A demonstriert. Die "killing" Kurven für BL-P1908 und Amikacinsulfat, allein und in Kombination sind nachstehend gezeigt (allgemeines Verfahren, beschrieben in Antibiot. Chemother., Band 2, 952, S. 243-247).

Die Werte zeigen, daß eine Kombination von 1,25 mg/kg BL-P1908 und 2 mg/kg Amikacin genauso wirksam ist wie Dosierungen von 5 mg/kg BL-P1908 allein oder 8 mg/kg Amikacin allein.

Die erfindungsgemäßen Mittel können Geflügel und Tieren sowie dem Menschen durch Injektion verabreicht werden. Die Mittel können gegebenenfalls auch herkömmliche pharmazeutisch verträgliche, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Es können auch andere geeignete Dosierungseinheitsformen nach den in der pharmazeutischen Industrie bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die jeweiligen Mengen an aktiven Bestandteilen können in den erfindungsgemäßen Kombinationen in weiten Bereichen variieren, abhängig von dem zu behandelnden Organismus und der Wahl des Arztes, der bei der Behandlung eines Patienten entweder das eine oder das andere Antibiotikum bevorzugt. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis der Bestandteile, das bei den vier oben erwähnten Pseudomonas aeruginosa Stämmen synergistische bakterizide Werte ergab, liegt zwischen etwa 1 : 2 (Amikacin : Penicillin) und 1 : 100. Mittel, die außerhalb dieses bevorzugten Bereiches liegen, zeigen jedoch ebenfalls vorteilhafte Ergebnisse. Beim Menschen kann z. B. ein parenterales Präparat verwendet werden, das 200 mg Amikacinsulfat und 400 mg BL-P1908 enthält. Die Trockenfüllung, welche das Amikacin und das Penicillin enthält, wird in sterilem Wasser gelöst und dann als Einzeldosis des antibiotischen Kombinationspräparates durch Injektion verabreicht. Diese vorgeschlagene Einzel­ dosis könnte etwa zweimal täglich als Vorschlag für eine Tagesdosis beim Menschen verabreicht werden. Die speziell ge­ wählte Dosis wird jedoch vom Arzt abhängen, der das Alter, Gewicht und den Zustand des Patienten berücksichtigt, und kann vom Fachmann aufgrund der hier gegebenen Daten und der Erfahrung mit anderen bekannten Penicillin-Aminoglycosid- Kombinationen bestimmt werden.

Beispiel

Man stellt ein parenterales Präparat folgender Zusammen­ setzung her:

Natrium-D(-)-6-(α-(1,2,4-triazin- 3,5-dion-6-carboxamido)-4-
hydroxyphenylacetamido)-penicillanat400 mg Amikacinsulfat200 mg

Bei der Anwendung wird das obige Präparat in sterilem Wasser gelöst und mittels Injektion verabreicht.

Claims (3)

1. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I: worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder physiologisch hydrolysierbaren Ester davon, und das Aminoglycosid l-(L-(-)-α-Amino-α-hydroxy­ butryl)-Kanamycin A oder ein pharmazeutisch ver­ trägliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

2. Mittel nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I D(-)-6-(α-(1,2,4-Triazin-3,5-dion-6- carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamido)-penicillan­ säure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder physiologisch hydrolysierbarer Ester davon ist.

3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Aminoglycosid zu Penicillin-Verbindung in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 1 : 100.