DE2759468A1 - Acridinonverbindungen und ihre herstellung - Google Patents
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Classifications
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Description
- Acridinonverbindungen und ihre Herstellung
- Beschreibung Die Erfindung betrifft bestimmte neue Acridinonverbindungen der Formel worin R' niedriger Alkyl oder Benzyl ist; R" ist Wasserstoff, Chlor oder niedriger Alkoxy; -Y- ist niedriger Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin die Endvalenzen sich an getrennten Kohlenstoffatornen befinden; N=Z ist Di-niedrigeralkylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder N-Methylpiperazino; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz davon.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I , das die Reaktion einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel Hal-Y-N=Z umfaßt, worin Hal Chlor oder Brom ist, in Gegenwart einer starken Base; oder die Reaktion einer Verbindung der Formel worin R" Wasserstoff oder niedriger Alkoxy ist,mit einer Verbindung der Formel HO-Y-N=Z in Gegenwart einer starken Base.
- Die Verbindungen der Formeln II und III gehören zu bekannten KLassen von Verbindungen, hergestellt durch Zyklisierung einer ortho-Arylaminobenzoesäure gefolgt durch N-Alkylierung.
- Bei Herstellung der Verbindungen der Fortnr"l II wird die Mydroxygruppe in Form des Methyläthers geschützt, der am Schluß durch Spaltung mit B:omwasserstoffsäur entfernt wird.
- Die Herstellung der Verbindung der Formel I durch Reaktion einer Verbindung der Formel II oder III mit einem Amino-alkylhalogenid (Hal-Y-N-Z) oder bzw. einem Amino-alkanol (HO-Y-N=Z) wird in Gegenwart einer starken Base unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel nimit einem Amino-alkanol (HO-Y-N=Z) ist speziell verwendbar bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I , wo die basische Xtherseitenkette sich in der 1- oder )-Stellung des Acridinkerns befindet.
- Die Ausdrücke niedriger Alkyl" oder niedriger Alkoxy" woimmer sie bei der Definierung der Variablen R', R" oder N=Z verwendet werden, bedeuten solche Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen und die gerade oder verzweigt sein können, vorzugsweise primäre oder sekundäre Alkylgruppen.
- Die Stellung der Amino-alkoxy-Seitenkette kann eine der 1-,2-, 3- oder 4-Stellungen des Acridinkerns sein, die oder 3-Stellung ist dabei bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel I sind als antivirale Mittel wertvoll.
- Die antivirale Aktivität wurde in vitro durch die übliche Reihenverdünnungstechnik gegenüber ausgewählten Virusstämmen bestimmt, wie Pferde-Rhinovirus und Herpes Simplex Virus I und II.
- Die Verbindungen können zur Verwendung in Tabletten- oder Kapsel form mit den üblichen Exzipienten für die orale Verabreichung hergestellt werden oder in Wasser oder Ölvehikeln zur parenteralen Verabreichung. Wenn die Verbindungen als topische antimikrobielle oder antivirale Mittel verwendet werden, können sie in wäßrigen Medien gelöst und zur Desinfektion der Stelle der Infektion verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
- Beispiel 1 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3 R" ist H, -O-Y-N-Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2] Zu einer Suspension von 45,0 g (0,2 m) von 2-Hydroxy-10-methyl-9(lOH)-acridinon in 680 ml Chlorbenzol wurden 13,7 g (0,25 m) Natriummethoxid und 60 ml ethanol gegeben.
- Die Mischung wurde gerührt und erhitzt während das Lösungsmittel abdestillierte bis die Gefäßtemperatur 130°C erreicht. Die Mischung wurde auf 100°C abkühlen gelassen, 38 g (0,35 m) 2-Dimethyl-aminoäthylchlorid wurden aur einmal zugegeben und die Mischung bei Rückfluß für 3 Stdn. gerührt. Nachdem die Mischung auf 50°C abgekühlt war, wurden 2590 ml Wasser und 50 - eines 35 gen wäßrigen Natriumhydroxids zugegeben und die Mischung wurde 15 Min. lang gerührt. Die organische und die wäSrlge Phase wurden g trennt und die letztere mit Chloroform es e tert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert ueber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei man 44,1 g (74 %) von 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon, F. = 115 - 117°C erhielt.
- 2-(2-Dlmethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon wurde als aktiv in vitro gegenüber Herpes Simplex Virus II bei einer Konzentration von 3 bis 6 µg pro ml gefunden.
- Beispiel 2 a) 2-methoxy-10-äthyl-9(10H)-acridinon Zu einer gerührten Mischung von 57 g (0,253 m) von 2-Methoxy-9(IOH)-acridinon und 500 ml trockenes Dimethylformamid wurde in Portionen von 20 g 57 %iges Natriumhydrid in Öl (11,4 g, o,48 m an NaH) gegeben. Die Mischung wurde 45 Min. gerührt und dann 60 ml (116,4 g, 0,75 m) Ethyljodid tropfenweise Uber eine Periode von 40 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stdn. gerührt und dann in Wasser gegossen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 45,1 g (70 %) 2-methoxy-10-äthyl-9(10H)-acridinon, F. = 149,5 - 1520C,erhielt.
- In gleicher Weise wurden aus 3-Chlor-9(10H)-acridinon und Xthylacetat 3-Chlor-10-äthyl-9(10)-acridinon. F. = 169 - 1710C, hergestellt.
- b) 2-Hydroxy-10-äthyl-9(10)-acridinon (II, R' ist C2H5, R" ist H, OH in 2-Stellung] Eine Mischung von 37,2 g (0,147 m) 2-Methoxy-10-äthyl- 9(10)-acridinon und 350 ml 48 %igem wäßrigen Bromwasserstoff wurde bei RUckfluß ftir 6 Stdn. gerührt. die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das feste Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 27,0 g (77 «) 2-Hydroxy-10-äthyl-9(10)-acridinon als einen gelben Feststoff, F. e 241 - 2460C (Zers.), erhielt.
- c) 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-äthyl-9(10H)-acridinon [I ;R' ist C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2], F = 63 - 71°C wurde hergestellt in 50 %iger Ausbeute aus 2-Hydroxy-10äthyl-9(10H)-acridinon und 2-Dimethylaminoäthylchlorid gemäß der Methode von Beispiel 1. Es wurde auch in 78 %igerAusbeute in Form seines Hydrochloridsalzes, F. = 206 - 2090C (gelbe Kristalle) erhalten, wenn es aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert wurde.
- In gleicher Weise unter Verwendung des geeigneten Hydroxy-9(10H) acridinons und Aminoalkylchlorids gemäß Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 60 bis 80 % hergestellt Beispiel 3 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2CH2N(CH3)2], F. = 134 - 137 C.(Gelbe Kristalle).
- Beispiel 4 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist OH03, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. = 97 - 100 0.
- Beispiel 5 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-6-chor-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist Cl, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH3)2], F. = 197 - 201 C.
- Beispiel 6 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-6-chlor-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist Cl, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(C2H5)2], F = 162 - 164,2C.
- Beispiel 7 2-[2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)4], F. = 154 - 159 °C. (Celbe Kristalle).
- Beispiel 8 2-[2-(4-Mornhollnyl)-äthoxyl-10-methyl-9(10H)-acridlnon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2-CH2N(CH2)4O], F. = 146 - 149 °C, (Gelbe Nadeln).
- Beispiel 9 2-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon lI ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)4NCH3], F. = 162 - 166 0C.(Gelbe Kristalle).
- Beispiel 10 2-[2-(1-Piperidyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-CH2CH2N(CH2)5], F. = 125 - 127,5°C. (Gelbes Pulver).
- Beispiel 11 2-[2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxyl-10-äthyl-9(10H)-acridinon LI ; R' ist C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 2-O-C2CH2N(CH2)4], Hydrochloridsalz, F. = 216 - 220°C. (Gelbes Pulver).
- Beispiel 12 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 4-O-CH2CH2N(CH3)2], Hydrochloridsaiz, F. = 228 - 236°C. (Lohtarbener Feststoff).
- Beispiel 13 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2] Eine Mischung von 48,8 g (0,2 m) 3-Chlor-10-methyl-9(10H)-acr'-dinon und 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt un auf 65°C erhitzt. Dazu wurden dann auf einmal 71 g (0,8 m) 2-Dimethylaminoäthanol zugegeben, gefolgt von 44,8 g (0,4 m) Kalium-tert.-butoxid in Anteilen über eine Periode von 30 Min Die Reaktionsmischung würde bei 60 - 650c 5 Stdn. lang gerUhrt und dann in kaltes Wasser gegossen. Das Festprodukt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 54,5 g (92 %) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-zcridinon, F. = 152 - 15500, erhielt.
- In gleicher Weise unter Verwendung des entsprechenden Chlor-9(10H)-acridinons und Amino-alkanols wurden die folgenden Verbindungen in 60 - 80 %iger Ausbeute hergestellt: Beispiel 14 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2CH2N(CH3)2], Doppel F. = 116,5 - 119,5°C; 127 - 129°C, blaßgrüne Kristalle.
- Beispiel 15 3-S2-(1-Pyrrolidyl)-äthoxy3-10-methyl-9(10H)-acridinon (I ; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH2)4], F. = 117 - 120 C, schwach-gelbe Kristalle.
- Beispiel 16 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3 R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. # 92,5 - 95 C.
- Beispiel 17 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-äthyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist C2H5, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. = 114,5 - 117°C.
- Beispiel 18 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-7-methoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist CH3, R" ist 7-CH3O, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. z 139 - 145 C. (Gelbe Plättchen).
- Beispiel 19 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-7-methoxy-10-methyl-9(10H)-acridinon [I; R' ist CH3, R"ist 7-CH3O, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(C2H5)2], F. = 108 - 110°C. (Blaß-gelber Festsoff).
- Beispiel 20 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-benzyl-9(10H)-acridinon [I ; R' ist C6H5CH2, Rn ist H, -O-Y-N=Z ist 3-O-CH2CH2N(CH3)2], F. - 134 - 136°C, (Schwach-gelbes Pulver). Das Zwischenprodukt 3-Chlor-O-benzyl-9(i0H)-acridinon, F. = 186 - 19000 (gelbe Kristalle) wurde aus 3-Chlor-9(OH )-acridinon .und Benzylbromid mit Natriumhydrid in Dimethylformamid hergestellt.
- Beispiel 21 1 - (2-Dimethylaminoäthoxy)-1O-methyl-9( lOH )-acridinon [I ; R' ist CHn, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(CH3)2], Hydrochloridsalz, F. - 237 - 2410C (lohtarbenes Granulat aus Methanol-Xther). Das Zwischenprodukt 1-Chlor-1O-methyl-9( lOH)-acridinon, F. = 183 - 186°C (blaß-gelbes Granulat aus Äthanol) wurde durch N-Methylierung von 1-Chlor-9(1OH)-acridinon, das wiederum durch Zyklisierung von 2- (m-Chlorphenylamino )-benzoesäure mit Schwefelsäure erhalten wurde, hergestellt.
- Beispiel 21A 1-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10-methyl-9(10H)-acridinon [I; R' ist CH3, R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(C2H5)2], Hydrochloridsalz, F. = 226 - 232°C, blaß-gelbes Pulver.
- Beispiel 22 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthoxy]-10-methyl-9(10H)-acridinon [I i R' ist CH», R" ist H, -O-Y-N=Z ist 1-O-CH2CH2N(CH2)4], Hydrochloridsalz, F. = 221 - 22500 (schwach-gelbes Pulver aus Xthanol-Xther).
Claims (5)
- Patentansprüche 1. Verbindung der Formel worin R' niedriger Alkyl oder Benzyl ist; R'l ist Wasserstoff, Chlor oder niedriger Alkoxy; -Y- ist niedriger Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin die endständigen Valenzen sich an getrennten Kohlenstoffatomen befinden; N=Z ist Di-niedrigeralkylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder N-Nethylpiperazino; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' niedriger Alkyl und R" Wasserstoff oder 6-Chlor ist.
- 3. 1-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10-methyl-9(lOH)-acridinon.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindun.g nach Anspruch 1 oder dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel Hal-Y-N=Z, worin Hal Chlor oder Brom ist, in Gegenwart einer starken Base in Reaktion gebracht wird oder eine Verbindung der Formel worin R' niedriger Alkyl oder Benzyl und R" Wasserstoff oder niedriger Alkoxy ist, mit einer Verbindung der Formel HO-Y-N=Z in Gegenwart einer starken Base in Reaktion gebracht wird.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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Applications Claiming Priority (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471516A1 (de) * | 1990-08-16 | 1992-02-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Tricyclische heterocyclische Derivate |
| WO1994022837A1 (fr) * | 1993-04-01 | 1994-10-13 | Limited Liability Partnership 'polysan' | N-METHYLE-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIAC-2-/ACRIDON-9-ON-10-YLE/ACETATE/CYCLOPHERONE DOTEE DE PROPRIETES DE PRODUCTION D'INTERFERON, ANTIVIRALES (Y COMPRIS L'ACTIVITE ANTI-VIH), ANTIPARASITAIRES, ANTI-PROMOTEUR ET RADIOPROTECTRICES |
| WO1997002034A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-01-23 | Oleg Viktorovich Travkin | Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug |
-
1977
- 1977-08-29 DE DE19772759468 patent/DE2759468A1/de not_active Withdrawn
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| US5658886A (en) * | 1993-04-01 | 1997-08-19 | Limited Liability Partnership "Polysan" | Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat Chlamydia trachomatis |
| WO1997002034A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-01-23 | Oleg Viktorovich Travkin | Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug |
| EA000632B1 (ru) * | 1996-04-10 | 1999-12-29 | Олег Викторович Травкин | Средство противоинфекционного, противовоспалительного и противоопухолевого действия |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |