DE69413544T2

DE69413544T2 - Reduzierte absorption von fettsäuren

Info

Publication number: DE69413544T2
Application number: DE69413544T
Authority: DE
Inventors: Alun Roy Stockport Cheshire Sk7 4Ha Williams
Original assignee: Kappa Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Kappa Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1993-08-24
Filing date: 1994-08-24
Publication date: 1999-05-27
Anticipated expiration: 2014-08-25
Also published as: JPH09501689A; US6093423A; DE69413544D1; NZ271410A; JP3618348B2; ES2123152T3; WO1995005752A1; EP0714240A1; EP0714240B1; AU685153B2; AU7503094A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verabreichung von einer oder mehreren Substanzen, welche den Anteil von Fettsäuremolekülen reduzieren, die aus dem Darminhalt nach der Verdauung einer fetten Mahlzeit absorbiert werden.
Menschen, welche ihr Körpergewicht zu reduzieren wünschen, führen gewöhnlich eine Diät mit geringen Kalorien durch, d. h. sie verringern ihre Kalorienaufnahme. Da Fette oder Lipide eine hochkonzentrierte Energiequelle und daher Kalorien sind, haben die meisten Diäten das Ziel, die Menge des verbrauchten Fettes zu verringern.
Jedoch sind Niedrigfettdiäten oft uninteressant und nicht appetitanregend und oft nimmt eine eine Diät durchführende Person von der Diät Abstand und verzehrt einen Imbiß oder ein Mahl mit hohem Fettgehalt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Substanz zur Verfügung, welche nach dem Verzehr eines fetten Imbisses oder Mahls genommen werden kann und die die Menge des Fettes reduziert, die von dem fetten Imbiß oder Mahl absorbiert wird, und die so Personen, die eine Diät mit geringem Fett durchführen, Erleichterung bietet, wenn sie einen vorübergehenden Rückfall haben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines chemischen Mittels vorgesehen, das ausgewählt ist aus irgendeinem der Gruppe der Ionen eines Gruppe II-Metalls, der Ionen eines Gruppe III-Metalls oder eines Salzes hiervon, bei der Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung der Absorption von Fett aus der Nahrung, worin das chemische Mittel die Produkte der Fettverdauung bindet und unlöslich macht. Dies tritt auf in der Umgebung des Dünndarms, so daß das Fett den Dickdarm erreicht und aus diesem ausgeschieden wird, so daß seine Absorption verhindert wird.
Diät-Ttiazylglyzerin ist die Hauptquelle von Diätfett für westliche Personen. Die Verdauung von Triazylglyzerin findet hauptsächlich im Dünndarm statt, in welchen sowohl Gallenflüssigkeit als auch die Absonderungen der Bauchspeicheldrüse fließen. Die Pankreas- Lipase zerlegt Triazylglyzerin in Monoazylglyzerin und Fettsäuren, welche zusammen mit den Salzen der Gallenflüssigkeit lösliche Mizellen bilden. Die Fettsäuren sind in der Form von Natrium- oder Kaliumsalzen innerhalb der Mizellen. Die Mizellen diffundieren durch die "ungestörte Wasserschicht" des Dünndarms und gelangen in Kontakt mit der Mikrovillus-Membran der Absorptionszellen. Hier spalten sich die Mizellen auf, um lokal hohe Konzentrationen von Monoazylglyze rin und Fettsäuren zu erzeugen, welche absorbiert werden, während die Gallenflüssigkeitssalze in dem Lumen verbleiben (um in den unteren Bereichen des Darm absorbiert zu werden).
Das chemische Mittel nach der vorliegenden Erfindung wirkt durch Aufspaltung und/oder Verhinderung einer Mizellenbildung durch Verlagerung von Natrium- oder Kaliumionen aus den Mizellen-Komplexen.
Beispiele solcher chemischer Mittel wären die Ionen der Gruppe II-Metalle wie Kalzium und Magnesium und der Gruppe III-Metalle wie Aluminium.
Diese Metalle können in der Form eines Salzes sein, z. B. Sulfat, und werden in nichttoxischen Dosen eingenommen.
Eines oder mehrere der chemischen Mittel nach der vorliegenden Erfindung können genommen werden, um die Absorption von Fett aus der Diät zu verhindern und dadurch wirksam den Kaloriengehalt eines gegebenen Mahls verringern.
Die chemischen Mittel können in der Form, in welcher sie verabreicht werden, aktiv sein, oder sie können aktiv werden als ein Ergebnis der chemischen Umgebung, die in dem Magendarmsystem existiert. "Aktiv" bedeutet, daß das Löslichkeitsprodukt des chemischen Mittels größer ist als das des Ions plus freier Fettsäure, so daß die freie Fettsäure ein Salz mit dem Ion des chemischen Mittels bildet. Jeder Diätbestandteil, der ein geringeres Löslichkeitsprodukt als das so gebildete Salz der Fettsäure hat, verdrängt die Fettsäure von dem Ion und gibt so freie Fettsäuren frei, welche für die Absorption verfügbar werden. So mit sollte darauf geachtet werden, daß derartige Diätbestandteile vermieden werden, z. B. Oxalate.
Das chemische Mittel kann unmittelbar nach der Einnahme eines fetten Mahls oder innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme eines fetten Mahls eingenommen werden.
Die Erfindung wird weiterhin offensichtlich aus den folgenden vorbereitenden experimentellen Daten.

Vorbereitende experimentelle Daten

Kurz nach der Einnahme einer hochfetten Mahlzeit, z. B. Fisch und Chips, wurde eine Dosis von Magnesiumsulfat oder Kalziumsulfat genommen und der Stuhl für eine chemische Analyse seines Fettgehaltes unter Verwendung der Van de Kamer-Technik wie folgt gesammelt:
1. Die Stuhlproben wurden gewogen, bevor sie mit Wasser zu einer gleichförmigen Konsistenz gemischt wurden.
2. Ein gewogener Teil der gemischten Probe wurde auf 120ºC während 4-5 Stunden erhitzt, bis sie vollständig trocken war, und wieder gewogen.
3. Eine zweite Probe der homogenen Mischung wurde in einen Kolben gegeben und gewogen.
4. 10 ml von 6,2 molarer KOH wurde zu der homogenen Mischung hinzugefügt und gut gemischt. 40 ml Äthyl-Isoamylalkohol wurde hinzugefügt und die Mischung in einem Rückflußsystem während wenigstens 30 Minuten gekocht, bevor sie auf Raumtem peratur abgekühlt wurde.
5. 17 ml von 8,2 molarer HCl wurde hinzugefügt und gründlich gemischt und die Mischung wurde wieder abgekühlt.
6. 50 ml Petroläther wurde hinzugefügt und die Probe kräftig während einer Minute geschüttelt, und die flüssige Phase konnte sich dann setzen.
7. 25 ml der Petrolätherlösung wurde in einen Becher gegeben und erhitzt, bis der Pertroläther verdampft war. Der Fettsäuren und Sterin enthaltende Rest wurde gewogen.
8. Alternativ wurde Petroläther einer 25 ml-Probe herausgekocht, bevor 10 ml redestilliertes Äthanol hinzugefügt und während einiger Sekunden sacht gekocht wurde, um CO&sub2; auszutreiben, 250 um Thymolblau wurde hinzugefügt und die Fettsäuren in der Probe titriert mit 0,1 molarem Natriumhydroxid unter Verwendung eines Stickstoffstroms zum Mischen während der Titration.
Berechnungen des Gesamt-Fettsäuren- und -Lipidgehalts des gesamten Naßgewichts des Stuhls wurden durchgeführt unter Verwendung der Gleichungen in Van de Kamer (Standard methods of clinical chemistry, Ed D. Seligson, Academic Press, New York, 1958, Band II, Seiten 34-39). Ergebnisse Tabelle 1
*FFA = Freie Fettsäure

Schlußfolgerung

Innerhalb von zwei Stunden nach einer fetten Mahlzeit eingenommenes Kalziumsulfat erhöhte den Fettgehalt des Stuhls beträchtlich, wodurch verhindert wurde, daß Fett aus dem Dünndarm absorbiert wurde, so daß der Kalorienwert dieser Mahlzeit verringert wurde.

Weitere experimentelle Daten

Eine kontrollierte Studie wurde durchgeführt, um die Wirkungen von Kalziumsulfat auf die Abosorption von Diätfett nach dem Verzehr von Mahlzeiten mit mittlerem und hohem Fettgehalt zu untersuchen.
Die Studie umfaßte zwei Behandlungsperioden über vier Tage, die durch eine Auswaschperiode von 10 Tagen getrennt wurde, wodurch sich insgesamt vier Wochen ergaben. Die Teilnehmer der Studie waren eine Gruppe von zwölf gesunden Freiwilligen - 10 männlich, 2 weiblich - im Alter zwischen 22 und 37 Jahren. Die Freiwilligen wurden zufällig einer von zwei Gruppen zugeteilt und erhielten eine Behandlung dreißig Minuten nach jeder der drei täglichen Mahlzeiten. Die erste Gruppe erhielt Dosen von 5 g Kalziumsulfat in der ersten Behandlungsperiode und die zweite Gruppe erhielt ein inertes Placebo aus 5 g Maisstärke. Nach der ersten Auswaschperiode wurden die Freiwilligen gewechselt, um in der zweiten Periode die alternative Behandlung zu erhalten. Die Freiwilligen wußten nicht, welche Zubereitung sie in jeder Behandlungsperiode erhielten.
Die Freiwilligen blieben während der Behandlungsperiode in der Klinik und aßen Standardmahlzeiten mit bekanntem Fettgehalte. Alle während der Behandlungsperioden erzeugten Stuhlproben wurde gesammelt und die Menge von Lipiden und Fettsäuren gemessen.

Ergebnisse

Die Ergebnisse dieser Studie wurden unter Verwendung einer Standard-Hills- und Armitage-Statistikmethode (Hills, M. and Armitage, P. [1979], the two period cross-over clinical trial, British Journal of clinical Pharmacology, Band 8, Seiten 7-20) analysiert. Ein statistisch erheblicher Unterschied in den Pegeln der Lipide und Fettsäuren im Stuhl wurde erhalten, da die Wahrscheinlichkeit des allein durch Zufall auftretenden Unterschieds weniger als 0,05 (5%) war.
Sieben der zwölf Freiwilligen zeigten einen deutlichen Anstieg im Pegel der Fettausscheidung während der Behandlung mit Kalziumsulfat, wobei der durchschnittliche Anstieg 42% Lipide und 37% Fettsäuren betrug. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
Diese Ergebnisse zeigen, daß beträchtlich mehr Lipide in dem Stuhl der freiwilligen ausgeschieden wurde, wenn sie Kalziumsulfat erhielten, als in dem Fall, in welchem sie das Plazebo erhielten. Es wurden auch mehr Fettsäuren während der Behandlung mit Kalziumsulfat ausgeschieden, obgleich bei einem p-Wert von 0,056 das Ergebnis statistisch nicht bedeutsam ist. Jedoch zeigt sich, daß ein statistischer Trend existiert.
Während der Studie wurden keine schwerwiegenden nachteiligen Wirkungen aufgezeichnet und keine klinisch bedeutsamen labormäßigen Änderungen wurden erfaßt einschließlich der fettlöslichen Vitamine A, D und E.
Eine normale obere Grenze für den Gesamt-Fettgehalt des Stuhls beträgt etwa 5,5 g. Fett oberhalb dieses Pegels wird klinisch als Fettstuhl betrachtet. Die Hauptursachen von Fettstuhl sind ein Gallenverschluß, bei welchem der Gallengang blockiert ist, wodurch sich eine Verringerung von Gallensalzen in dem Lumen ergeben, eine Lebererkrankung, die zu einer verringerten Produktion von Gallenflüssigkeit führt, und eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, bei der Lipase der Bauchspeicheldrüse in dem Lumen verringert ist.
Es ist somit wichtig, nicht den durch das chemische Mittel nach der vorliegenden Erfindung bewirkten Fettstuhl mit den vorerwähnten klinischen Zuständen zu verwechseln.
Es wird nicht empfohlen, daß die chemischen Mittel nach der vorliegenden Erfindung während einer langen Zeit eingenommen werden. Fettstuhl stellt für die Bakterien des Dickdarms eine Quelle von Nahrungsmittel und Energie dar, die ihnen normalerweise nicht zur Verfügung steht. Dies bewirkt ein übermäßiges bakterielles Wachstum und führt zu allen damit verbundenen Problemen, z. B. verstärkten Blähungen. Um daher den nachteiligen Wirkungen eines langzeitigen Gebrauchs der chemischen Mittel nach der vorliegenden Erfindung entgegenzuwirken, wird empfohlen, daß eine Person auch nicht absorbierbare Antibiotika einnimmt, um das übermäßige bakterielle Wachstum im Dickdarm zu kontrollieren.
Es ist festzustellen, daß nicht beabsichtigt ist, die Erfindung nur auf das obige Beispiel zu beschränken, sondern es sind viele Abwandlungen, welche für einen Fachmann offensichtlich sind, möglich, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims

1. Verwendung eines chemischen Mittels, das ausgewählt ist aus irgendeinem der Gruppe der Ionen eines Gruppe II-Metalls, der Ionen eines Gruppe III-Metalls, oder eines Salzes hiervon, bei der Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung der Absorption von Fett aus der Nahrung, worin das chemische Mittel die Produkte der Fettverdauung bindet und unlöslich macht.

2. Verwendung eines chemischen Mittels nach Anspruch 1, worin das chemische Mittel Calciumsulfat ist.

3. Verwendung eines chemischen Mittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Löslichkeitsprodukt des chemischen Mittels in der Form, in der es verabreicht wird, größer ist als das des lons des chemischen Mittels plus freier Fettsäure, so daß die freie Fettsäure ein Salz mit dem Ion des chemischen Mittels bildet.

4. Verwendung eines chemischen Mittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Löslichkeitsprodukt des chemischen Mittels als ein Ergebnis der chemischen Umgebung innerhalb des Magen- Darmsystems größer ist als das des lons des chemischen Mittels plus freier Fettsäure, so daß die freie Fettsäure ein Salz mit dem Ion des chemischen Mittels bildet.

5. Verwendung eines chemischen Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Medikament unmittelbar nach dem Verzehr einer fetten Mahlzeit oder innerhalb von zwei Stunden nach dem Verzehr einer fetten Mahlzeit eingenommen wird.

6. Verwendung eines chemischen Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Medikament zusammen mit einem anderen chemischen Mittel oder anderen chemischen Mitteln eingenommen wird.