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DE2758156A1 - Omega-aryl-13-prostinsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Omega-aryl-13-prostinsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number
DE2758156A1
DE2758156A1 DE19772758156 DE2758156A DE2758156A1 DE 2758156 A1 DE2758156 A1 DE 2758156A1 DE 19772758156 DE19772758156 DE 19772758156 DE 2758156 A DE2758156 A DE 2758156A DE 2758156 A1 DE2758156 A1 DE 2758156A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
methyl
heptanoate
oxocyclopent
racemic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772758156
Other languages
English (en)
Inventor
Waddell Paul Collins
Raphael Pappo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2758156A1 publication Critical patent/DE2758156A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Unsere Nr. 21 ^84 Ka/be
G. D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.Α..
jL>TAryl-13-prostinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft L.j-Aryl-13-prostinsäure-Derivate der allgemeinen Formel
Il Γ ]
2 2 3 2 R, F,. (I)
! I
HC C=C-C-C-(CH0) —Ar ... \ I 2 η
HO R"'
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 7 Kohlenstoffatomen, Y einen Rest der Formeln -CHp-CHp- oder -CH=CH-, Rf, R" und R"1 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η 0 bis 3 und Ar einen Phenylrest, halogensubstituierten Phenylrest, nied.-Alkyl-substituierten Phenylrest, wobei der niedere Alkylrest von 1 bis 1J Kohlenstoff atome enthält, nied.-Alkoxy-substituierten Phenylrest, wobei der niedere Alkoxyrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, p-Biphenylrest oder Trifluormethyl-substituierten Phenylrest bedeuten und die Wellenlinie R oder S Stereochemie repräsentiert, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate und Veterinär-Arzneimittel.
809827/0900
(O bezieht sich auf die gezeigte Verbindung und ihr Spiegelbild unter Bezug auf die Stereochemie an den 1-, 2- und 3-Stellungen des 5-ßlieari£en Rings, d. h. '.'., ic, & und B, "■·.., .»..
Niedere AlkyIreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten Kethylreste, Ethyireste, PrcpyIreste, 3utyIreste, PentyIreste, Hexylreste, Heptylreste und verzv.eigOkettige Isomere derselben.
Mied.-Alkyl-substituierte Phenylreste bedeuten den Tclylrest, Phenethylrest, p-tert.-Butylphenylrest, p-Propylphenylrest und dergleichen.
Halogens übst it u.ierte Phenylreste bedeuten Chlorpheny Ireste, Fluorphenylreste, BromphenyIreste und IodphenyIreste.
Alkoxy-substituierte Phenylreste beziehen sich auf I-iethoxyphenylreste, EthoxyphenyIreste, Propoxyphenylreste und Butoxypher.ylreste.
Kristalline, substituierte Phenyl- und Naphthylester von erfindungsgemäßen Säuren der Art, wie sie in der ÜS-PS 3 891» 062 beschrieben sind, werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als äquivalent betrachtet.
Verbindungen der Formel
^JI^i,(CH2)6-CO2R (+) ι ι H, R„
C=C —C —C -(CH2 )n— Ar OE RM1
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worin R, R1, R", R"', η und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel
μ .■(CH2)6~C02R
2)6
C-CH2-CH2—Ar OK
worin R und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
H0—Y
(IV) HO
worin R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Dimethyl-G.u-aryl-l-alkinyl>aluminiumverbindung der Formel
Si(AIk)3
R" 0
' I I
Ar-(CH0J-C—C-C=C-Al(CHO5 c- η j 5 c-
R"'
809827/0901
worin Ar, R1, R", R1" und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Alkylrest mit 1 - 1I Kohlenstoffatomen bedeutet, anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes zur Entfernung der Trialkylsilyl-Schutzgruppe und nachfolgende
chroraatographische Trennung der so erhaltenen Verbindungen hergestellt.
Dimethyl-(uj-aryl-l-alkinyl)-alurninium, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird durch die im nachfolgenden Schema I dargestellten Verfahren hergestellt.
ttf
R" 0
1) LiC^CK
Ar-(CH2) -C-C-R-2 η ,
R"t
gefolgt von
KF/DMP
j Ar-(CH2)n-C
OK j
C=C-H
Si(AIk)3
R" O
Ι· , Ar-(CH2)n-C C-C=C-Al (CH3) 2
R1
BuLi
R" OSi(Alk)ο
Il
Ar-(CHo)9-C C-C=C-H
2 2 | |
Schema I
Beispiele für Ausgangsmaterialien zur Herstellung der in Schema I angegebenen Verbindungen sind die Ketone und Aldehyde der Formel
809827/0908
■Ζ} η
R1-C-C-(CK,.) —Ar ι ^ η
R"
Ό Tl
ί" t
Phenyl 1 H K CH3
m-Chlorphenyl 1 H H CH3
p-Fluorphenyl 1 K H CH3
m-Trifluormethylphenyl 1 H H CH3
Phenyl 1 CH3 CH3 K
Phenyl 2 H H CH3
Phenyl 0 CH3 CH3 H
Phenyl 3 H H CH3
Phenyl 2 H CH3 CK3
p-Methoxyphenyl 1 TT
Ii		 Ii CHq
p-Methylphenyl 1 H H CH3
p-Ethylphenyl 1 H H CE3
Biphenyl 1 H H CH-.
Carbonsäuren werden durch in der Technik bekannte Verfahren in die vorstehend genannten Ketone und Aldehyde überführt.
Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat und Hethyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)hept-5-cis-enoat
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und die entsprechenden Sauren sind bekannte Ausgangsmaterialien. Beispiel 1 veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeir.äßen Verbindungen.
Der naheste Stand der Technik ist die US-PS 3 973
2
, welche
PGE0-Anaio£a der Formel
beschreibt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Stereochemie an C-Atom 11 und darin, daß sie an C1^-C1I4 anstelle der -C=C- eine -CH=CK-aufweisen. 11-Desoxy-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der EE-PS 839 533 beschrieben und die US-PS 3 978 11Ί beschreibt ebenfalls verwandte Verbindungen.
In Tetrahedron Let. 26, Seite 2627 (1972) werden Verbindungen der Formel
beschrieben.
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Die erfindungsger.äßen Verbindungen sind insbesondere von diesen Verbindungen verschieden, als sie anstelle von -Cj-H11- einen Phenyl-substituierten Alkylrest aufweisen.
Die antifertilitive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den folgenden Test veranschaulicht:
Geschlechtsreife 9 - 10 Wochen alte syrische Goldhamster wurden am Spätnachmittag mit Männchen in einen Käfig gesperrt. Mit einer Pipette wurden täglich zwischen 8.15 Uhr und 10.00 Uhr morgens Vaginalabstriche vorgenommen. Die Anwesenheit von Sperma wurde als positives Anzeichen einer Insemination angesehen. Der Tag der Insemination wurde als Tag 1 der Trächtigkeit bezeichnet. Trächtige V/eibchen wurden täglich mit der Test verbindung, beginnend an Tag 1 bis zum Tag 5 injiziert. Der Weg der Verabreichung ist entweder subkutan oder intragastrisch. Die tägliche Injektion wurde üblicherweise in einem Volumen von 0,2 ml Maisöl vorgenommen, jedoch kann das Volumen und das Vehikel in Abhängigkein von den physikalischen Eigenschaften der besonderen zu testenden Verbindung schwanken. Alle Tiere wurden am Tag 6 morgens mit Trockeneis (COp) getötet.
Der ganze Gebärmuttertrakt wurde herausgenommen und der Uterus und die Ovarien wurden von Fremdgewebe befreit. Die Gesamtzahl der Implantationsstellen wurde ermittelt und aufgezeichnet. Nach Beobachtung wurden die Stellen der Größe des Tages 6 als normal bezeichnet und alle Stellen, die kleiner und/oder blaß oder resorbierend waren, wurden als abnormal bezeichnet.
Die Gesamtzahl der Corpora lutea wurde ermittelt und aufgezeichnet. Nach Beobachtung wurden die roten Corpora lutea als
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normal erachtet und die blassen, rosa oder weißen zurückgebildeten Corpora lutea als abnormal angesehen.
Die einzige Dosis einer Verbindung wurde auf Basis der prozentualen Implantation, welche durch Dividieren der Gesamtzahl der Implantationsstellen durch die Gesamtzahl der Corpora lutea und Multiplizieren mit 100 erhalten wurde, als aktiv oder inaktiv eingestuft.
Ein Implantationsgrad von 50 % oder weniger wurde als aktiv angesehen.
Ein Implantationsgrad von 51 % oder mehr wurde als inaktiv betrachtet.
Abnormale Implantationsstellen und Corpora lutea werden auch angegeben, wenn 20 % oder mehr Stellen abnormal sind oder, falls keine abnormalen Stellen vorhanden sind, wenn lediglich 50 % oder mehr abnormale Corpora lutea vorliegen. Der ED^-Wert einer Verbindung wird durch Untersuchung näherungsweise ermittelt oder nach dem Verfahren von Berkson (J.Amer. Stat. Assoc. 48 (263), 565, 1953) berechnet. Als Bezugssubstanz wurde östron verwendet. Aus dem Verhältnis des EDcr.-Wertes von östron zum EDcr.-Wert der
50 pO
Testverbindung wird die relative Wirksamkeit erhalten.
Racemisches Methyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-lrA-yl7-heptanoat, eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, ist in dem vorstehend beschriebenen Antifertilitätstest bei 50 - 200 mg pro Hamster wirksam.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden. Diese Gemische können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung sind Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen oder Pulver geeignet,während wäßrige Lösungen, nicht-wäßrige Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Akzeptable pharmazeutische Träger sind z. B. Gelatinekapseln, Zucker, wie Lactose oder Saccharose, Stärke, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulose-Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Calciumphosphat, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Theobromaöl, V/asser, Agar, Alginsäure, Benzylalkohol, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische verträgliche Substanzen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in 0C und die Mengen in Gewichtsteilen, wenn nicht Volumenteile genannt sind, angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe, wie das zwischen Gramm und Milliliter existierende Verhältnis. NMR-Resonanzspektren wurden an einem 60- oder 100-Megahertz-Instrument durchgeführt und werden in ppM (J) angegeben.
Beispiel 1
8 Volumenteile 2,5 molares n-Butyllithium wurden einer Lösung von 3,1 Teilen Triethylsilylacetylen in 20 Volumenteilen Ethyl-
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ether bei -30°C zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend erneut auf -3O0C gekühlt und mit 3 Teilen Benzylaceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether und verdünnte Salzsäure gegossen. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende öl wurde in 15 Volumenteilen Dimethylformamid, das 2 Teile pulverisiertes Natriumfluorid enthielt, gelöst. Das Rekationsgemisch wurde gerührt und eine Stunde auf 70 - 8O0C erhitzt, wonach es mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert wurde. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 30 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3~Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-l-pentin erhalten wurde.
Die Hydroxypropylgruppe wurde durch Behandlung von 3»6 Teilen 3-Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-l-pentin in 15 Volumenteilen Dimethylformamid in succesiver Art und Weise mit 3»5 Teilen Imidazol und M,0 Teilen Triethylsilylchlorid und einstündiges Rühren dieses Gemisches bei Raumtemperatur geschützt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether/Wasser gegossen und die etherische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde der Ether unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des verbleibenden Öles ergab S-Kethyl-S-phenylO-triethylsilyloxy-l-pentin.
1,7k Teile dieses Ethers in 10 Volumenteilen Ethylether wurden bei -l»0oC mit 2,8 Volumenteilen 2,17 molarem Buty!lithium ver-
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setzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur abgestellt und anschließend erneut auf -1IO0C gekühlt. Eine Lösung von 3>7 Teilen einer 15 gewichtsprozentigen Lösung von Dinethylaluniniurnohlorid in Hexan wurde zugesetzt und das Reaktionsgeniisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das resultierende Reaktionsgemisch, das Dimethyl-(3~methyl-5~ phenyl-3-triethylsilyloxy-l-pentin)-aluminium enthielt, wurde mit einem Teil Hethyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat in 10 Volumenteilen Ethylether behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1-2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Ether und 1 N Salzsäure gegossen. Die etherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde bei vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des verbleibenden Öles durch Niederdruck-FlüssigkeitsChromatographie an Silikagel unter Verwendung von 30 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel wurde das Zwischenprodukt, I-'ethyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3-methyl-3-triethylsilyloxy-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-loo-yl7heptanoat erhalten. Dieses Material wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 3:1:1 hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Durch Niederdruck-Flüssigkeitschromatographie an Silikagel unter Verwendung von 100 % Ethylacetat als Elutionsmittel wurde racemisches Methyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(R)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-l^-yi7heptanoat und racemisches Methyl-7-/3~ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-l"X-yl7heptanoat, das durch Peaks im Ni-IR-Spektrum bei etwa il,56, -$"3.66 undi7,21 gekennzeichnet ist, erhalten.
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Beispiel 2
ρ m-Trifluonnethyl-zimtsäure wurde bei Raumtemperatur bei 0,1^ kg/cm unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator unter
Bildung von m-Trifluormethylbenzylessigsäure hydriert.
21,8 Teile dieser Säure wurden in 200 Volumenteilen Ether gelöst. Anschließend wurden tropfenweise über eine Zeitspanne
von 30 Minuten bei 00C 100 Volumenteile 1,0 molares Methyllithium in Ether zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde
das Gemisch 3-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 1 N HCl gegossen, die organische Schicht wurde nacheinander mit V/asser und 5 prozentigem Kaliumcarbonat gewaschen
und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei m-Trifluormethylbenzylaceton erhalten wurde. Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das Benzylaceton durch m-Trifluormethylbenzylaceton ersetzt, so wurden racemisches Methyl-7- {3ß-hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-3-methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-l-pentin-lylT-S-oxocyclopent-lc-yIjheptanoat und racemisches Methyl-7-L3ßhydroxy-2ß-/5(S)-hydroxy-3-methy1-5-(m-trifluormethylphenyI)-I-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-l'*-ylj heptanoat, das durch Peaks im
NMR-Spektrum bei etwa si,59, )'3»68 und ό^,^Ί gekennzeichnet ist, erhalten.
In ähnlicher Art und Weise wurde p-Pluorzimtsäure in racemisches Methyl-7-{3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-5-(p-fluorphenyI)-l-pentin-l-ylT-S-oxocyclopent-lji-yl] heptanoat und das racemische 3R -Derivat desselben, p-Bromzimtsäure in racemisches Methyl-7-
|3ß-hydroxy-2ß-/T(S)-hydroxy-3-methyl-5-(p-bromphenyl)-l-pentinl-ylJ-S-oxocyclopent-l'Ä-yl] heptanoat und das racemische . 3R-Derivat desselben, m-Chlorzimtsäure in racemisches Methyl-7- |3ßhydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-5-(m-chlorphenyl-l-pentyl-l-yl7-
•09827/090·
5-oxocyclopent-lj--yl>heptanoat> das durch Peaks im NMR-Spektrum bei etv/a ^ 2,0, -.2,84 und 0,67 gekennzeichnet ist, und das racemische 3R-Derivat desselben, das durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa Vl,57, .3,7 und »^,^4 gekennzeichnet ist, p-Methylzimtsäure in racemisches Methyl-7-j3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-raethyl~5-(p-methylphenyl J-l-pentin-l-ylZ-S-oxocyclopent-la-ylj heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben, p-Ethylzimtsäure in racemisches Methyl-7- -:3ß-hydroxy-2ß-/5(S)-hydroxy-3-methyl-5-(p-ethylphenyl)-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-la-yl)-heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben, p-Methoxyzimtsäure in racemisches Methyl-7-(3ß-hydroxy-2ß-A5(S)-hydroxy-3-methyl-5-(p-methoxyphenyl)-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-ll-yl]-heptanoat, das durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa σ'1,57» ^3,68 und οΜ,^β gekennzeichnet ist. und das racemische 3R-Derivat desselben und p-Phenylzimtsäure in racemisches Methyl-7-A3fi>-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-p-biphenyl-l-pentin-l-yl)~5-oxocyclopent-10.-y.l7heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben überführt.
4-Pheny!buttersäure wurde in racemisches Methyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-6-phenyl-l-hexin-l-yl)-5-oxocyclopent-10L-yl7heptanoat, das durch Peaks im NMR-Spektrum bei ο 1,50, i>2,75 und <f3,68 gekennzeichnet ist, und das 3R-Derivat desselben überführt.
Beispiel 3
Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, aber Benzylaceton durch Benzyldimethylacetaldehyd ersetzt, so wurden racemisches Hethy 1-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(R)-hydroxy-*!, 1J-dimethyl-S-phenyl-l-pentin-l-ylJ-S-oxocyclopent-ll-ylTheptanoat und racemisches Methyl-7~/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-1»,4-diraethyl-S-phenyl-l-pentin-l-yD-S-oxocyclopent-la-ylTheptanoat erhalten.
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Beispiel M
Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch Benzylaceton und I'!ethyl-7-(3(R«ci)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)hept-5-cis-enoat eingesetzt, so wurde racemisches Hethyl-7-/3ß-hyaroxy-2ß-(3(RS)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentinl-ylJ-S-oxocyclopent-lOt-ylThept-S-cis-enoat, das durch Peaks ira NMR-Spektrura bei etwa "l,58, o2,82 und g*l,^8 gekennzeichnet ist, erhalten.
Beispiel 5
Wurde gemäß den in den Beispielen 1 und 2 angewendeten Verfahren gearbeitet und m-Chlorphenylaceton und racemisches 7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat verwendet, so wurde raceiaisches Methyl-7- pß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-Jaethyl-ll-(ia-chlorphenyl)-l-butin-l-ylT-S-oxocyclopent-la-yl^-heptanoat, das durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa Jl,579 d2,96 und 43,69 gekennzeichnet ist, und das 3(R)-Stereoisomere desselben erhalten.
Beispiel 6
Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, aber anstelle des dort eingesetzten ifethyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-lcyclopenten-l-yl)-heptanoates 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopentenl-yl)-heptansäure, Ethyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat bzw. Keptyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat verwendet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Raceraisches 7-/3ß-Hydroxy-2ft-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-lC^yl7-heptansäure und das racemische 3R-Derivat desselben, racemisches Ethyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5- oxocyclopent-Id-yl7-heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben und
809827/090·
racemisches Heptyl-7-_/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyI-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-l ^-yl7-heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben.
Beispiel 7
Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet und m-Trifluormethylbenzylaceton und Methyl-7-(3~hydroxy-5-oxocyclopenten-l-yl)-hept-5-cis-enoat verwendet, so wurden racemisches Hethyl-7-{3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-5-(mtrifluormethylphenyD-l-pentin-l-ylT'-S-oxocyclopent-lS.-yl^-hept-5-cis-enoat und das racemische 3R-Derivat desselben erhalten.
Beispiel 8
Wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet und m-Chlorzimtsäure und Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-lcyclopenten-l-yD-hept-5-cis-enoat verwendet, so wurden racemisches Methyl-7- |3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-5-(mchlorphenyl)-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-ia-yl^-hept-5-cisenoat und das racemische 3R-Derivat desselben erhalten.
Beispiel 9
Wurde gemäß dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet und p-Methoxyzimtsäure und Methyl-7-(3~hydroxy-5-oxol-cyclopenten-l-yD-hept-5-cis-enoat verwendet, so wurden racemisches Methyl-7- {3ß-hydroxy-2ß-A5(S)-hydroxy-3-methyl-5-(p-methoxyphenyl)-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-l&-yl*>-hept-5-cis-enoat und/racemische 3R-Derivat desselben erhalten.
Beispiel 10
Wurde gemäß dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet und 5-Phenylpentansäure und Hethyl-7-(3~
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hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat verwendet, so v/urden racemisches Methyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-7-phenyl-l-heptin-l-yl)-5-oxocyclopent-l:\-yl7-heptanoat und das racemische 3R-Derivat desselben erhalten.
Beispiel 11
Nachfolgend sind typische pharmazeutische Präparate beschrieben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten:
Tablette
Bestandteil Menge (mg)/Tablette
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.
racemisches Methyl-7-A5ß-hydroxy-
2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-
l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-lu-
y17-heptanoat) 0,001
Mannit 36,00
Mikrokristalline Cellulose 10,00
Polyvinylpyrrolidon 2,50
Thixcin 1,50
Der Wirkstoff v/urde in Isopropylalkohol gelöst und auf Mannit verteilt. Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein
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Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm getrieben. Mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch-anschließend sorgfältig gemischt und anschließend durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,iJ2 mm getrieben. Das Gemisch wurde anschließend mit Isopropylalkohol granuliert und auf Brettern verteilt und M Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde anschließend gesiebt. Die Granula wurden sorgfältig mit Thixcin gemischt und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt.
Kapseln
Bestandteil Menge (mg)/Kapsel
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B. racemisches Methyl-7-./3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl- 1-pentin-l-yl)-5-0x0eyelopent-lX-
yl7-heptanoat) 0,001
Mannit 1^0,00
Mikrokristalline Cellulose 35,00
Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst und auf Mannit verteilt. Mikrokristalline Cellulose wurde zugesetzt und das Gemisch wurde sorgfältig gemischt und von Hand oder maschinell in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe unter Verwendung von 175 mg Füllung pro Kapsel eingefüllt.
Andere akzeptable pharmazeutische Träger für die Verwendung mit
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den vorstehend genannten Formulierungen sind z. B. Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Trücalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetalstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure von pflanzlichen Ölen, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische, anionische), Ethylengiycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Disintegrantien und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Parenterales Präparat
Bestandteil Menge (mg)/2 cm
Erfindungsgemäße Verbindung (z. B.
racemisches Methyl-7-/5ß-hydroxy-
2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-
l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-ia.-
yl7-heptanoat) 0,001
Ethanol 2,0
Der Wirkstoff wurde in dem Ethylalkohol gelöst, die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Die Ampullen wurden anschließend unter Verwendung geeigneter Verfahren sterilisiert.
«09827/090·
" 21t " 2758Ί56
Andere akzeptable pharmazeutische Träger für ein parenterales Produkt sind beispielsweise pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, V/asser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische, anionische), Polyalkohole und Ethanol.
In den Präparaten der vorstehend beschriebenen Art sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer zur Erzielung des gewünschten Effektes ausreichenden Menge vorhanden. Obgleich 0,001 mg pro Dosierungseinheit häufig geeignet sind, können gewünscht enfalls beachtlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren, wie der besonderen angewandten Verbindung, dem Zustand, für welchen die Verbindung verabreicht ist,und der Reaktion des einzelnen Patienten ab.
Für: G. D. Searle, & Co.
Skokie,Alll/l V.St.A.
Dr. ff. J.W ff Rechtsanwalt
809827/0908

Claims (19)

  1. Patentansprüche
    R1 R"
    HO' C=C-C- C-(CH0 )n —Ar
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Y einen Rest der Formeln -CH2-CH2- oder -CH=CH-, R1, R" und Rnt jeweils Wasserstoff oder Methyl, η 0 bis 3 und Ar Phenylreste, Halogen-substituierte Phenylreste, nied.-Alkyl-substituierte Phenylreste, wobei der niedere Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, nied.-Alkoxy-substituierte Phenylreste, wobei der niedere Alkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält, p-Biphenylreste oder Trifluormethyl-substituierte Phenylreste und die Wellenlinie R oder S Stereochemie bedeuten.
  2. 2. Racemisches I>:ethyl-7-/3ß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-la-yl7-heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Racemisches Methy 1-7- :3ß-hydroxy-2ß-/J(S)-hydroxy-3-methy 1-S-dn-trifluormethylphenyD-l-pentin-l-ylZ-S-oxocyclopent-lxyljheptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
    809827/0900
    OPiOtNAL INSPECTED
  4. 4. Raceir.isches Hethyl-7- '<J>H-hyarov.i; -2Ά- /J (S )-hydroxy-3-rcethyl-5-(m-chlcrphenyl )-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-l:\.-yl* heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Raceirasches Kethyl-?- ^3ii-hydroxy-2ß-/5(R)-hydroxy-3-methyl-5-(m-chlorrhenyD-l-pentin-l-yl^Z-S-oxocyclopent-l^-ylj heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. Racemisches r-iethyl-7- {3ß-hydrcxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-ir.ethyl-5-(p-nethoxyphenyl)-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-li.-yI^ heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Racemisches Methyl-7-/Jß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-6-phenyl-l-hexin-l-yl)-5-oxocyclopent-l-X-yl7 heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. Racenisches Methyl-7-/.3S-hydroxy-2ß- (3(KS)-hydroxy-3-r.ethyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-lO.-yl7hept-5-cis-enoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9. Racemisches Methyl-7- {3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methyl-
    4-(m-chlorphenyD-l-butin-l-yl^Z-S-oxocyclopent-l-i—y I^ heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    g— Y — (CH2 )3— CO2R
    (IV)
    HO
    809827/0908
    worin R una Y die in Anspruch i angegebene Bedeutung besitzen, nit einer Dir.ethyl-(o>-aryl-l-alkinyl)-alurainiuri-Verbindung der allgemeinen Formel
    Si(AIk)3
    R" 0
    i I
    Ar-(CH2)n-C C
    R1
    worin Ar, R1, R", R"* und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Alkylrest mit 1 - k Kohlenstoff atomen bedeutet, umsetzt, anschließend die Trialkyl- silyl-Schutzgruppe der Hydrolyse unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen nachfolgend chroinatographisch trennt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)heptanoat nit Dimethyl-(3-rnethyl-5-phenyl-3-triethyl-silyloxy-l-pentin)-aluminium umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und nachfolgend das racemische Methyl-7-/Jß-hydroxy-2ß-(3(S)-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopent-li-yl7heptenoat chromatographisch trennt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)heptanoat mit
    *i098?7/090ft
    Dirr,ethyl-/_^Tinethyl-3-triethyl3ilyloxy-5-(ni-trifluormethylphenyl )-l-pentiri7 umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung dor Triethylsilylcxy-ochutzgruppe hydrolysiert und
    nachfolgend das racemische Hethyl-7- ^3ß-hydroxy-2ß-/5(S)-hydroxy-3-rnechyl-5-(m-trif lucrmethylphenyl )-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-lx-yljheptancat chromatographisch trennt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1O1 dadurch gekennzeichnet, daß man i'1ethyl-7-(3~hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-yl )-heptanoat mit
    Dimethyl-/β-(m-chlorphenyl)-3-methyl->triethylsilyloxy-1-pentin7aluminium umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und
    nachfolgend racemisches Methyl-7~ '[3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy· 3-methyl-5-(ni-chlorphenyl J-l-pentin-l-yjT-i-oxocyclopent-lOL-yl^heptanoat und racemisches Methyl-7- ^3ß-hydroxy-2ß-A5(R)-hydroxy-3-methyl-5-(m-chlorphenyl)-l-pentin-l-yl7-5-oxocyclopent-lA-yljheptanoat chromatographisch trennt.
  14. IM. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3-hydroxy-5-0x0-1-cyclopenten-l-yl)-heptanoat mit Dimethyl-/5-(p-methoxyphenyl)-3-methyl-3-triethylsilyloxy-1-pentin)aluminium umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und nachfolgend racemisches Methyl-7-{3ß-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-3-methy1-5-(p-methoxyphenyl)-l-pentin-l-yl)-5-oxocyclopentla-yl^heptanoat chromatographisch trennt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptanoat mit Dimethyl-(3-aethyl-6-phenyl-3-triethylsilyloxy-l-hexin>aluminivun umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der
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    Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und nachfolgend das racemische Methyl-7-/3ß-hydroxy-2S-(3(S)-hydroxy-3-ir:ethyl-6-pheny 1-1 -hexin-l-yl)-5-oxocyclopent-l~\-yl7heptar.oat chromatographisch trennt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-?-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-hept-5-cis-enoat mit Di.Viethyi-(3-niethyl-5-phenyl-3-triethylsilyloxy-l-pentin)-aluminium umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und nachfolgend racemisches Methyl-7-/Jß-hydroxy-2ß-(3(RS)-hydroxy-3-ir.ethyl-
    enoat chromatographisch trennt.
  17. 17· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)heptanoat mit Dimethyl-/IT-(m-chlorphenyl)-3-niethyl-3-triethylsilyloxy-lbutin7-aluminium umsetzt, das so erhaltene Produkt zur Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe hydrolysiert und nach folgend racemisches Methyl-7-j3ß-hydroxy-2ß-/5(S)-hydroxy-3-methyl-i*-(m-chlorphenyl)-l-butin-l-yl7-5-oxocyclopent-loc- ylVheptanoat Chromatographisch trennt.
  18. 18. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1-9 als Wirkstoff.
  19. 19. Veterinär-Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1-9 als Wirkstoff.
    809827/090·
DE19772758156 1976-12-27 1977-12-27 Omega-aryl-13-prostinsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE2758156A1 (de)

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