DE2751920A1

DE2751920A1 - 15,16-dihydroxyprostaglandine, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2751920A1
Application number: DE19772751920
Authority: DE
Inventors: Paul Waddel Collins; Raphael Pappo
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1976-11-22
Filing date: 1977-11-21
Publication date: 1978-05-24
Also published as: GB1537635A; FR2371426B1; JPS5365853A; AU518594B2; US4064350A; CA1088933A; FR2371426A1; AU3079477A

Description

Unsere Nr. 21 H19 Ka/La

G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.

15,16-Dihydroxyprostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allge meinen Formel

OH OH

worin einer der Reste A und B einen Methylrest und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten, die Wellenlinie die R- oder S-Stereochemie darstellt, η 2 bis 5 und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

(CH₂)₃ CH₃

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275IU2Ü

-D-

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die R- oder S-Stereochemie bedeuten.

(+_) bezieht sich auf die gezeigte Verbindung und ihr Spiegelbild im Hinblick auf die Stereochemie an der Stellung 1, 2 und 3 des 5-gÜedrigen Rings, d.h. ci,,ß,<c und ß,<£,ß.

Spezifische zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehörende Verbindungen sind:

Methyl-7-Z'3«i-hydroxy-2ß-(4(R)-hydroxy-4-methyl-3(S)-hydroxytrans-1-octen-l-yl )-5-oxocyclopent-l«t-yl7-heptanoat; Methyl-7-r3<^-hydroxy-2ß-(MS)-hydroxy-il-methyl-3 (S)-hydro xytrans-l-octen-l-yD-S-oxocyclopent-loi-ylJ-heptanoat; Methy l-7-^3ct-hydroxy-2ß-( *J (R)-hydroxy-4-methy 1-3(R)-hydroxytrans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lcC-y:i7-heptanoat; Methyl-7-Z"3^-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-i|-methyl-3(R)-hydroxytrans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-li-yX7-heptanoat; Methyl-7-/3ß-hydroxy-2cc-(4(R)-hydroxy-4-methyl-3(S)-hydroxytrans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lß-yl7-heptanoat; Methyl-7-Z"3ß-hydroxy-2oC-(4(S)-hydroxy-^-methyl-3(S)-hydroxytrans-l-octen-l-yD-S-oxocyclopent-lß-y^J-heptanoat; Methy l-7-/T3ß-hydroxy-2oc-(¹I (R)-hydro xy-4-methy 1-3(R)-hydroxytrans-l-octen-l-yD-S-oxocyclopent-lß-yU-heptanoat; Methy l-7-ZT3ß-hydroxy-2ot-(^ (S)-hydroxy-i<-methy 1-3(R)-hydroxytrans-l-octen-l-yD-S-oxocyclopent-lß-yiy-heptanoat.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören ebenfalls die racemischen Verbindungen der kombinierten Stereoisomeren. So werden die vorstehend genannten spezifischen Verbindungen ebenfalls in die folgenden erfindungsgemäßen racemischen Verbindungen eingeschlossen:

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U) Methyl-7-if3uC-hydroxy-2ß-(i»(RS)-hydroxy-4-methyl-3(RS)-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-l <t-y:i7-heptanoat; (J₁) Methyl-7-iT3o<-hydroxy-2ß-(M(RS)-hydroxy-'4-methyl-3(S)-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-l<X--yi7-heptanoat; (+.) Met hy l-7-£3oC-hydroxy-2ß-(i« (RS) -hydroxy- 1-methy 1-3 (R) hydroxy-trans-l-octen-l-yD-S-oxocyclopent-loi-y^-heptanoat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂)₆COOR Jl

! R¹O

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, worin der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet, mit einem Lithxumalkenylcuprat der allgemeinen Formel

H
I₃H₇-C=C-]Cu[-C=C-C-C-(CH₂)_nCH ]

ι OR¹OR²

worin A, B, R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen

2
besitzen und R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, wobei der Alkylteil von 1 bis Ί Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet, und anschließende Hydrolyse der Schutzgruppen hergestellt.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel

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(CH₂)gCOOR

worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Lithiumalkenylcuprat der Formel

H CH^

fr H IM Λ

. V[C-H — C5C-]Cu[- C=C- C—C— (CH_O)_CH,]( ⁶Li®

H / \ ^{ά 3 3} J I OR¹ OR²

1 2
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und anschließend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.

Die racemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden geeigneterweise durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel getrennt .

Das als Ausgangsmaterial verwendete Lithiumalkenylcuprat wird gemäß den in Schema I dargestellten Verfahren hergestellt:

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— Si—C^C-CH₀—OTHP + CH₀—(CH₀K—C-CH₀-3 2 3 ί 3 3

CH-. CH₀

I 3 ,3

(CH₃)₃SiC=rC-CH C C₁₁H₉ HC=C^-CH-C-C₄H₉

j J ■■*» y 2)HC1 j j

OTHP OH OH OH

3 I ^J_|

ιϊ-ΊΓ3ZTT^T' H—CSC—CH C C_hH_Q J^⁰-"-—°—

2) Me₃SiCl j j 4 9 2.Me₁N-^O

pll IJ PU TJ

f 3 » OH f 3 „

C₁₁H₀-C CH C=C-B^ I_p/Na0H C₄H₀-C CH C=C

Γ³ ^)

{[C₃H₇-C=C-]CuC-C=C-CH C C₄H₉]]

0 0

I I

Si(Et)₃ Si(Me)₃

Schema I

Reaktionsbedingungen und einige Zwischenprodukte sind in den US-PSn 3 965 143 und 3 558 682 und in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 94, S. 7827 (1972), Chem. Comm., Bd. 3, S. 88 (1973) und J. Org. Chem., Bd. 39, S. 400 (1974) sowie in den anschließenden Beispielen beschrieben.

In der japanischen Patentanmeldung JA 078464 wird eine Verbindung der Formel

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27S 1 920

offenbart. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von dieser Verbindung insbesondere verschieden, als sie am C-Atom l6 eine Methylgruppe besitzen und am C-C,- gesättigt sind.

Verbindungen der Formel

-OH

sind in der DT-OS 2 601 646 beschrieben. Die erfindungsge· mäßen Verbindungen sind von diesen strukturell insofern verschieden, als sie l6-Hydroxyverbindungen und keine 16-Etherverbindungen darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, wie z.B. ihre Fähigkeit, die gastrische Sekretion, die durch Sekretion anregende Mittel, wie Histamin und Pentagastrin stimuliert wird, zu inhibieren.

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Die spezifische Untersuchungsmethode, die zur Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit verwendet wird, wird nachfolgend beschrieben:

Erwachsene weibliche Spürhunde, die 13 bis 20 kg wogen, wurden mit denervierten, zum Fundus gehörenden Heidenhain-Beuteln vorbereitet. Nach einer Erholungszeit von mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff wurden die Tiere etwa 20 Stunden nüchtern gehalten, dann in Pavlov-Gestellen oder-Ständern angeordnet und intravenös mit Kochsalzlösung behandelt. Die Beutelsekretionen wurden alle 15 Minuten aufgefangen undhinsichtlich Volumen und Gesamtazidität durch Titrieren mit 0,1 N Natriumhydroxid auf pH 7,0 gemessen. Nach einer 30minütigen Basalsekretion wurde den Hunden eine Kochsalzlösung von Histamindihydrochlorid in einer Dosis von 1,0 mg/Stunde infundiert. Das Diffusionsvolumen wurde bei etwa 13 ml/Stunde gehalten. Etwa 1 Stunde nach Beginn der Histamininfusion wurde ein stetiges Plateau (steady state plateau) gastrischer Sekretion erhalten. Am Ende dieser Zeit wurde die Testverbindung,gelöst in einer ethanolischen isoosmotischen Phosphat-Pufferlösung, durch eine einzige intravenöse Injektion verabreicht. Die Dauer der antisekretorischen Effekte wird bestimmt und die Nebeneffekte, falls welche vorliegen,werden aufgezeichnet. Die Verbindung wird als aktiv bezeichnet, wenn nach der Behandlung mit der Verbindung statistisch signifikante Inhibierung sekretorischer Parameter auftritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit üblichen pharmzeutischen Trägern kombiniert und an Lebewesen, die eine antisekretorische Behandlung benötigen, verabreicht. Zum Beispiel ist Propanthelinbromid, das in Cuttings Handbook of Pharr.acology, 4. Aufl., Appleton-Century Crofts, New York, S. 548 beschrieben ist, in dem vorstehend beschriebenen Test wirksam.

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Die pharmazeutischen Formen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate geeignet sind, sind insbesondere Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Emulsionen, Salben und andere Formen, die zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in der Veterinärmedizin nützlich.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in C und die Mengen der eingesetzten Materialien in Gewichtsteilen, wenn nicht Volumenteile spezifiziert sind, angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe, wie es zwischen g und ml existiert. NMR-Spektren wurden an einem 60- oder 100-Megahertzinstrument gemessen und sind in parts per million (S) angegeben.

Beispiel 1

24,4 Teile 3-Tetrahydropyranyloxy-l-propin, gelöst in Volumenteilen wasserfreiem Ether und gekühlt auf -50 C, wurden mit 74 Volumenteilen 2,4molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt und auf 30 C erwärmen lassen. Anschließend wurden 19,3 Teile Trimethylsilylchlorid in 50 Volumenteilen trockenem Ether zugesetzt und das Gemisch etwa 12 Stunden abgestellt. Das Gemisch wurde auf 5 C gekühlt und mit V/asser versetzt. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde bei 0,20 mm Druck bei 67-69⁰C destilliert, wobei l-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-1-propin (Tetrahedron 29, 883 (1973)) erhalten wurde.

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13,6 Teile des vorstehenden Ethers in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran bei -70°C wurden mit 37 Volumenteilen 2,4-molarem Butyllithium in Hexan versetzt. Dieses Gemisch wurde 20 Minuten bei -70°C gerührt und die Lösung wurde 45 Minuten abgestellt. Anschließend wurden, während die Temperatur bei -70⁰C gehalten wurde, 17,8 Teile Zinkiodid in 350 Volumenteilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde 1 Stunde gerührt und mit 8 Teilen 2-Hexanon in 50 Volumenteilen Tetrahydrofuran versetzt, während die Temperatur bei -70⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man auf -30°C erwärmen, setzte vorsichtig Wasser zu und ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das verbleibende öl wurde bei 107 bis 110⁰C bei 0,5 mm Druck destilliert, wobei l-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-methyl-l-octin erhalten wurde.

7 Teile dieses Ethers und 7 Teile Kaliumfluorid wurden in 7,5 Volumenteile Dimethylformamid gebracht und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde 4-Hydroxy-4-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-l-octin erhalten. Dieses Material wurde in 50· Volumenteilen Essigsäure, 20 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 20 Volumenteilen Wasser durch lOstündiges Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur und anschließendes 2stündiges Erhitzen des Gemisches bei 60 - 70⁰C hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat, Ether und Wasser gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und verdünntem Natriumhydroxid gewaschen.

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Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Chromatographie an Silikagel unter Elution mit ¹IO % Ethylacetat/Hexan ergab 3, ^-Dihydroxy-^-methyl-l-octin.

2,5 Teile dieses Diols, 3 Teile Triethylsilylchlorid und 4 Teile Imidazol wurden in 10 Volumenteilen Dimethylformamid umgesetzt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß nur eine Hydroxylgruppe silyliert wurde und anschließend wurden zum Reaktionsgemisch 1,65 Teile Trimethylsilylchlorid zugesetzt, wobei 3-Triethylsilyloxy-¹J-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-octin erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silikagel unter geringem Druck und Elution mit 5 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde.

1,1 Volumenteile lmolares BH, in Tetrahydrofuran wurden auf O⁰C abgekühlt und 0,15¹I Teile 2-Methyl-2-buten wurden zugesetzt, wobei eine Lösung von Disamylboran erhalten wurde. Diese Lösung wurde mit 0,3^2 Teilen 3-Triethylsilyloxy-ⁱltrimethylsilyloxy-^-methyl-l-octin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden 0,5 Teile Trimethylamin-H-oxid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde in Ether aufgenommen und die etherische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigen durch Niederdruckchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel wurde 3-Triethylsilyloxy-ⁱl-methyl-ⁱ4-trimethylsilyloxy-trans-1-octenyl-boronsäure erhalten. 1,9^ Teile dieser Alkenylboronsäure wurden in 10 Volumenteilen Methanol gelöst, auf 0⁰C gekühlt und mit 0,8 Teilen Natriumhydroxid in 2 Volumenteilen Wasser behandelt. Diese Lösung wurde tropfenweise bei 0°C mit einer Lösung von 2,5 Teilen Iod in 30 Voiumenteilen Methanol versetzt. Das Reaktionsge-

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misch wurde in ein Gemisch aus 200 Volumenteilen Ether und 100 Volumenteilen Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser, das 1 % Natriumsulfat enthielt, und anschließend mit reinem V/asser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Durch Niederdruckchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel wurde 3(RS)-Triethylsilyloxy-\JRS)-trimethylsilyloxy-iJ-methyl-trans-l-octenyliodid erhalten.

0,9¹J Teile dieses Vinyliodids wurden in 5 Volumenteilen Ether gelöst und auf -60°C gekühlt. Diese Lösung wurde mit 0,8 Volumenteilen 2,5 molarem Butyllithium versetzt.

In einem getrennten Reaktiongefäß wurden 0,26 Teile Kupfer-1-pentin in 3 Volumenteilen Ether suspendiert und mit 0,65 Teilen Hexamethylphosphortriamid behandelt. Dieses Gemisch wurde,bis eine homogene Lösung erhalten wurde, gerührt. Diese homogene Lösung wurde der vorherigen Reagenslösung zugesetzt und anschließend wurden 0,6 Teile racemisches Methy l-7-Z*3- (tetrahydropyran-2-y loxy) -S-oxocyclopent-l-en? heptanoat in 10 Volumenteilen Ether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -60°C gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Ether und verdünnter HCl-Lösung gegossen. Die etherische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, filtriert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an Silikagel unter Verwendung von 30 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei { + ) Methyl-7-/3d£- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3(RS)-triethylsilyloxy-M(RS)-trimethylsily loxy-¹»-methy 1-trans-l-oc ten-l-yl)-5-oxocyclopent-lot-yl?-heptanoat erhalten wurde.

Die Schutzgruppen wurden von den Hydroxylgruppen durch 10-stündige Hydrolyse in einem 3:1:1-Gemisch aus Essigsäure: Tetrahydrofuran:Wasser bei Raumtemperatur entfernt. Die

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Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Ethylacetat ergab/getrennte Verbindungen (+_) Methyl-7-Z~3=tf-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-M-methy1-3(RS)-hydroxy-trans-1-octen-l-yl)-S-oxocyclopent-ld-ylJ-heptanoat, das durch NMR-Peaks bei etwa 61,21, 6 3,67 und 6 5,7*1 gekennzeichnet ist, und { + ) Methyl-7-/3oC-hydroxy-2ß-('URS)-hydroxy-i|-methyl-3(R)-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lct-yl7-heptanoat, das durch NMR-Peaks bei etwa S 1,21, 6 3,67 und ί 5,7¹I gekennzeichnet ist.

Beispiel 2

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 eine äquivalente Menge Tetrahydropyran-2-yl-7-Z"3(RS)-(tetrahydropyran-2-yloxy )-S-oxocyclopent-l-er^-heptanoat eingesetzt, so wurden ( + ) 7-r3*-Hydroxy-2ß-(MRS)-hydroxy-il-methyl-3(S)-hydroxytrans-1-octen-l-yl)-5-oxocycIopent-l«t-yl7-heptansäure und (0 7-0<k-Hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-3(R)-hydroxytrans-1-octen-l-yl)-5~oxocyclopent-ldL-yl_7-heptansäure erhalten.

Beispiel 3

Wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet und 2-Hexanon durch 2-Octanon ersetzt, so wurde (O Methyl-7-ZT3<C-hydroxy-2ß-(il(RS)-hydroxy-ⁱl-methyl-3(RS)-hydroxy-transl-decen-l-yD-S-oxocyclopent-lcL-yl^-heptanoat erhalten.

Beispiel ^

Wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, jedoch 3-Tetrahydropyranyloxy-l-propin durch äquivalente Mengen 3-Tetrahydropyranyloxy-l-butin und 2-Hexanon mit einer äquivalenten Menge Pentanal ersetzt, so wurde (+_) Methyl-7-/~3 <i--hydroxy-2ß- ( H (RS ) -hydroxy-3- (RS )-hydroxy-3-methy 1-trans-1-oct en-l-yl)-5-oxocyclopent-l<t-y 17-heptanoat erhalten.

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Beispiel 5

Nachfolgend sind typische pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten,beschrieben:

Tablette

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.

( + ) Methyl-7-/3«t-hydroxy-2ß-(l4(RS)-hydroxy-4-methyl-3(S)-hydroxy-transl-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-l <i-yl7-

heptanoat) 0,1

Mannit 6M,7

Mikrokristalline Cellulose 7,5

Polyvinylpyrrolidon 2,25

Magnesiumstearat 0,38

Der Wirkstoff wird in Isopropylalkohol gelöst und auf Mannit verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm getrieben. Dem Gemisch wurden mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, sorgfältig gemischt und das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm getrieben. Anschließend wurde das Gemisch mit Isopropylalkohol granuliert, auf Brettern verteilt und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Anschließend wurde das getrocknete Granulat gesiebt. Die Granula wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat gemischt und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt.

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13 -

275Ί920

Kapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.

(JH) Methyl-7-/V-hydroxy-2ß-(4(RS)-

hydroxy-4-methyl-3(S)-hydroxy-transl-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lct-y:L7-

heptanoat 0,1

Mannit 157,1

Mikrokristalline Cellulose 17,5

Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit mikrokristalliner Cellulose und Mannit vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm getrieben und erneut gemischt. Das erneut gemischte Gemisch wurde per Hand oder per Maschine unter Verwendung von 175 mg Füllung pro Kapsel in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Andere akzeptable pharmazeutische Träger zur Verwendung in den vorstehend beschriebenen Formulierungen sind z.B. Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate,wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphat, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure pflanzlicher öle,,wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische, anionische), Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Disintegrantien und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

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Parenterales Präparat Bestandteil Menge (mg/5 cm )

Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.

(O Methyl-7-Z"3tf-hydroxy-2ß-(4(RS)-

hydroxy-l»-methyl-3<S)-hydroxy-transl-octen-l-yD-S-oxocyclopent-lot-yiy-

heptanoat) 0,1

Ethanol 1,0

Sesamöl , q.s. 5,0

Der Wirkstoff wurde in Ethylalkohol und Sesamöl gelöst. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt, die verschlossen wurden. Die Ampullen wurden anschließend unter Verwendung geeigneter Sterilisierungsverfahren sterilisiert.

Andere akzeptable pharmazeutische Träger für ein parenterales Produkt sind z.B. pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung (saline)^ Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische, anionische), Polyalkohole und Ethanol.

In den Gemischen der vorstehend beschriebenen Art sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge, die zur Erzielung des gewünschten Effektes in Betracht gezogen wird, vorhanden. Obgleich 0,1 mg/Einheitsdosis häufig geeignet ist, kann gewünschtenfalls beachtlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden.

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- cO -

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren, wie der besonders angewandten Verbindung, dem Zustand, für welchen, die Verbindung verabreicht wird, und der individuellen Reaktion des Patienten ab.

Für: G. D. Searle & Co.

Skokie,Ull'( , V.St.A.

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Dr^H.J.Wolff Rechtsanwalt

8 0 9 fl ? 1 / ! i) Π

Claims

2jvi FHAUiCr'JH Γ

BE:t

MAIN 80

1977

Patentansprüche:

1. Verbindung der allgemeinen Formel

worin einer der Reste A und B einen Methylrest und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, die Wellenlinie die R-oder S-Stereochemie darstellt, η 2 bis 5 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OH

.(CH₂) H 0
W
-C OR (CH₂)₃ TJ
η
ρ \
OH CH 3 OH

CH.

809821 /1002

ORIGINAL INSPECTED

275

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die R- oder S-Stereochemie bedeuten.

3. (*) -Methyl-7-/3«C-hydroxy-2ß-( 4(RS) -hydroxy-4-methyl-3_(S) hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-l«L-ylJ-heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.

4. (i)-Methyl-7-r3«t.-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-i|-methyl-3_(R)-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lo(.-yl7-heptanoat als Verbindung nach Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

ι ·

,(CH₂)₆COOR

R^x0

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet, mit einem Lithiumalkenylcuprat der allgemeinen Formel

AB

C C -(CHp)-CH,

0R^x OR

worin A, B und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome

bedeutet,
besitzt,* umsetzt und das dabei erhaltene Produkt zur

Entfernung der Schutzgruppen der Hydrolyse unterwirft. 8098 ?1/1002

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

O.

(CH₂)gCOOR

worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit einem Lithiumalkenylcuprat der allgemeinen Formel

. H CH„

OR¹ OR²

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und

ρ
R eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilyl-Schutzgruppe, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, umsetzt und das dabei erhaltene Produkt zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydrolyse unterwirft.

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-<f3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopentl-en7-heptanoat mit racemischen Lithium-£*(l-pentinyl)-3 (RS)-triethylsilyloxy-l»-methyl-4(RS)-trimethylsilyloxytrans-l-octen-l-yl)-cuprat7 umsetzt, das dabei erhaltene Produkt zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydrolyse unterwirft und anschließend (_+)-Methyl-7-^*3^aC-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-¹l-methyl-3(S)-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-S-oxocyclopent-l-oL-y^J-heptanoat und (+^)-Methyl-7-/"3<i.-hydroxy-2ß-(M(RS)-hydroxy-^-methyl-3(R)-hydroxy-trans-1-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-lrf.-yl7-heptanoat chromatographisch trennt.

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lib 192Ü

8. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff.

9. Veterinärarzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis H als Wirkstoff.

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