DE2757281B2

DE2757281B2 - Verfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-Aporphinderivaten

Info

Publication number: DE2757281B2
Application number: DE2757281A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen Hartenstein; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
Original assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Current assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1980-02-21
Also published as: GB2011393A; FI783971A7; GB2011393B; FR2412534B1; IT1110876B; DE2757281C3; FR2412534A1; US4202980A; SU878194A3; DD139845A5; CS219347B2; BE872842A; DE2757281A1; CH637642A5; HU178804B; IT7852364A0; FI68223B; FI68223C; NL7812393A; JPS54119475A

Description

R₁O

HO

RjO

N--R,

OR₃

in welcher Ri, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R₃ zusammen mit R4 eine niedere Alkylenbrücke bilden können und R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonyl- oder einen Acylrest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R₁O

HO

R₄O

VN-R₂

/Y

OR₃

in welcher die Reste Ri, R₂, Rj und R₄ die obengenannte Bedeutung haben

in Gegenwart einer starken Säure mit einer mindestens äquivalenten Menge Vanadyltrichlorid oxidiert

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Anwesenheit eines chemisch inerten Lösungsmittels durchführt

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet daß als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß die Reaktion in einem molaren Überschuß einer starken Säure durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet daß als starke Säure Trifluoressigsäure verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet daß die Reaktion bei einer Temperatur von -5° C bis -20° C durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß VsnadyJcbJorid in einem molaren Überschuß zugesetzt wird.

mittels Bleitetraacetat (±)-4α- und (±)-4ß-Acetoxy-O-acetylthaliporphin (Chem. Pharm. BuIL 23,1975, S. 2578). Die Oxidation von (±)-Codamin mit Vanadyltrifluorid in CH₂CI₂ZTFA (S. M. Kupchan et al, J. Org. Chem. 41, (1976) 4049) ergab »ein komplexes Gemisch von Produkten«, aus dem nur(±)-Thalicmidin

(Formel I: R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = CH₃)

in 38%iger Ausbeute isoliert werden konnte. Durch Verwendung eines Boran-Komplexes von Codamin ließ

rs sich zwar die Ausbeute an (±)-ThaIicmidin auf 80% steigern, jedoch sind hier zwei zusätzliche Verfahrensschritte erforderlich.

In der DE-OS 26 25 116 ist ebenfalls efcä oxidative Cyeüsierungsreaklion strukturanaloger Tetrahydroisochinoline beschrieben, wobei Vanadyltrifluorid als Oxidationsmittel verwendet wird. Diese Reaktion führt jedoch zu Aporphinderivaten, die durchweg in 4-SteI-lung hydroxyliert sind. Durch Vanadyltrifluorid wird demnach nicht nur eine oxidative Ringschlußreaktion, sondern gleichzeitig eine Hydroxylierung im nichtaromatischen Teil des Ringsystems bewirkt Diese Reaktion wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß sicn 7-Hydroxy-lÄ3,4-f trahydroisochinolin-derivate durch Vanadyltrichlorid ohne Einführung einer Schutzgruppe am (H) Stickstoff glatt und vollständig zu 1-Hydroxyaporphi-

nen oxidieren lassen, di»; im aliphatischen Teil des Ringsysienis nicht hydroxyliert sind. Hierbei ist vöii

j-> Vorteil, daß Vanadyltrichlorid billig und wegen seiner großen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln technisch besonders einfach zu handhaben ist

Die Erfindung betrifft somit den Gegenstand der Ansprüche.

AO Niedere Alkylreste im Sinne der Erfindung sind Reste mit 1—5, bevorzugt 1—3 Kohlenstoffatomen. Niedere Aralkylreste sind Phenylalkylreste mit 7—10 Kohlenstoffatomen. Unter aliphatischen Carbonsäuren werden ein- oder mehrbasige Säuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden; araliphatische Carbonsäuren sind Phenylalkansäuren mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen.

Das Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, in weichen die Reste Ri, R₃ und/oder R₄ eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei Rj zusammen mit R₄ auch eine Methylen- oder Äthylengruppe sein kann; R₂ ist bevorzugt ein Wrsserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyi-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe.

v, Die wichtigsten und interessantesten Verbindungen enthalten folgende Reste: Ri, Rj und R₄: eine Methylgruppe und gegebenenfalls Rj zusammen mit R₄ eine Methylengruppe R₂: ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Trifluoracetylgruppe.

bo Im Falle der Oxidation von (±)-N-Trifluoracetylnorcodarnirs

(Formel II: Ri = R₃ =
mit Vanadyltrichlorid

Oxidative Phenolkupplungen von 7-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinen zur Herstellung von Aporphi-R₄ = -CH₃; R₂ = -COCF₃)

ergibt die DC-Analyse des ReaktionsgemischeSj daß bei —15° C bereits nach 5 Minuten die Umsetzung praktisch quantitativ ist, ohne daß Nebenprodukte auftreten. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 7-Hydroxy-

1^3,4-tetrahydroisochinolin-derivate der allgemeinen Formel II in einem gegenüber den Bedingungen der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent, zweckmäßig einem Oberschuß, einer starken Säure bei einer Temperatur bis — 70⁰C vorteilhaft bei von -5 bis -20⁰C, mit einer mindestens äquivalenten, vorzugsweise einer überschüssigen Menge an Vanadylchlorid versetzt.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vor allem chlorierte Kohienwasserstoife, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff.

Geeignete Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure und starke organische Säuren, welche gegebenenfalls auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Vanadyltrichlorid wird zweckmäßig in einem Molverhältnis von 1 —3, vorzugsweise iß bis 2p pro Mol Tetrahydroisochinolin, gegebenenfalls in einem chemisch inerten Lösungsmittel, zur Lösung des Tetrahydroisochinolins zugegeben. Dabei iriu momentan eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach dunkelgrün-dunkelblau auf. Die dünnschicht-chromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt, daß die oxidative Cyclisierung nach 5 bis 15 Minuten praktisch quantitativ erfolgt ist Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Alkalischstellen mit Ammoniak oder Natriumbicarbonat, verteilt Die übliche Aufarbeitung des Extraktes liefe.. dann das Rohprodukt, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt wird. Besonders vorieühafi gestaltet sn j die Aufarbeitung bei Verwendung von Trifluor;s?äf äure. Bei dieser ^verfahrensvariante lassen sich die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I, sofern sie über ein basisches Stickstoffatom verfugen (R₂ = Acyl), direkt als in der Regel gut kristallisierende Salze der Trifluoressigsäure in reiner Form isolieren und reinigen. Dazu wird das Reaktionsgemisch iiach Abziehen von Trifluoressigsäure und gegebenenfalls des Lösungsmittels in Wasser aufgenommen und mit Chloroform, in dem die Trifluoracetate überraschenderweise gut löslich sind, extrahiert Dieses Vorgehen erlaubt eine besonders einfache Abtrennung der Produkte von den Vanadiumsalzen, während unter basischen Bedingungen die Bildung von Niederschlagen aus Vanadiumsalzen die Verteilung und Isolierung erheblich erschwert

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Pharmazeutika, dar.

Die als Ausgangsmaterial dienenden 7-Hydroxy-1^3,4-tetrahydroisochinoline werden nach den in der Literatur beschriebenen Standardmethoden hergestellt (vgl. I. Om. Chem. 41. S. 4050. Fußnote 6. 1976) und können entweder als Enantiomere oder als Enantiornerengemische eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

(±)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin
((±)-Thalicmidin)

0,9 g (2,63 Mol) (±)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyi-1 -veratryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ((± )-Codamin; Herstellung: Tetrahedron 23, S. 2563 (1967) werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf — 10³C gekühlt Bei dieser Temperatur läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,6 ml (1,1 g, 6,4 mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von etwa 1 Minute zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich momentan dunkelblau. Nach beendetem Zutropfen rührt man bei — 10⁰C noch 10 Minuten und dampft danach bei Raumtemperatur im Vakuum die Trifluoressigsäure und das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wirJ mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 840 mg (70% d. Th.)

is (±)-l-Hydroxy-2£,10-trimethoxyaporphin in Form des kristallinen, rotbraunen Trifluoracetats. Schmp. 193-200° C.

Aus der Mutterlauge läßt sich noch eine weitere Fraktion von iOO mg Triiiuoracetat gewinnen, Gesarrt

?.o ausbeute an kristallinem Produkt: 78,5% d. Th.

Durch Behandeln mit Ammoniak und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man (±)-Thalicmidin (Schm. 183-6°C) in Form schwärzlicher Kristalle. MS: M+ 341.

Vergleichsversuch (Umsetzung mit Vanadyltrifluorid)

03 g (2,63 mMol) (±)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l-veratryl-l^ß^tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Trifluoressigsäure bei -10⁰C unter Rühren in einer Schutzgasatmosphäre innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 800 mg (6,4 mMol) Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt Man läßt noch 5 Minuten bei -10° C rühren und arbeitet anschließend wie oben beschrieben auf.

Kristallisation aus Aceton-Äther liefert ein Produkt vom Scrmp. 185- 195°C.

DC-Analyse (Chloroform-Methanol 95 :5, Silicagei; Detektion mit Cersulfat/Schwefelsäure) zeigt daß sich neben (±)-Thalicmidin noch eine weitere Verbindung mit ähnlichem Rr-Wert gebildet hai- Auch das NMR-Spektrum (DMSO-^d6) und das Massenspektrum bestätigen das Vorliegen eines Gemisches aus im wesentlichen 2 Komponenten. Molekülion der zweiten Verbindung ist m/e 357, zeigt also ein um 16 Masseneinheiten höheres Molekulargewicht Aufgrund der chemischen und spektroskopischen Eigenschaften handelt es sich um ( ± )-4-Hydroxy-thalicmidin.

Beispiel 2

(± )-l- Hydroxy- 2,9,10-trimethoxyaporphin ((±)-Tha!iciuidin)

0,9 g ^,63 mMol (±)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1 -veratryl-1,2,3,4- te trahydroisochinolin ((± )-Codamin) werden in 10 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt Unter Feuchtigkeitsausschluß wird die Lösung auf -70⁰C abgekühlt Unter Rühren läßt man eine Lösung von 0,6 ml (1,1g; 6,4 mMoi) Vanadyhrichlorid in 5 ml absolutem Mcihylenchlorid zutropfen. Das Reaktions-

»_Am;»»i. ex-u* *.:~u _M~_M^..« a ι 11.1 m:~ rw-· λ

fciriinoisii laiui aii*ii iiiuiticiiiaii GuiiACtisiau. uic υ\^·ηηα~ lyse nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten zeigt, daß praktisch das gesamte Ausgangsmaterial in das Aporphin-Derivat überführt worden ist. Aufarbeitung wie oben beschrieben und Kristallisation des Rohprodukts aus Aceton-Äther unter Zusatz von etwas Trifluoressigsäure liefern 652 mg (54% d.Th.) (±)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin in Form des Tri-

fluoracetats, das sich in jeder Hinsicht als identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt erweist.

Beispiel 3

(±)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin
((±)-N-Northalicmidin

1 g (3 mMol) {+J-N-Norcodamin (Herstellung: vgl. J. Org. Chem. 41, S. 4049 (1976)) werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -10⁰C unter einer Schutzgasatmosphäre mit einer Lösung von 0,35 ml (0,57 g, 3,3 mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei — 10⁰C rühren, dampft bei Raumtemperatur ig« ».ikuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und „xtrahiert mit Chloroform. Übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton lif'rm 730 mg (55% d. Th.) (±)-l-Hydroxy-2£,10-trimef! -.zy-N-noraporphin in Form des Trifluoracetau
Schmp.l98-209°C
MS:327 (M-CF₃CO₂H);

IR: 1670cm-¹; NMR (DMSO-Ofc): 3,76, 383, 3,87 (je 1 OCH3.S) 6,82,7,00,8,11 Oe 1 H, s)

Beispiel 4

( ± )-N-TrifIuoracetyl-l -hydroxy-2^9,10-trimethoxy-N-noraporphin

3 g (7,1 mMol) (±)-N-TrifIuoracetyi-7-hydroxy-6-methoxy-l-veratryl-l^^-tetrahydroisochinolin (vgL J. Org. Chem. 41, S. 4049 (1976) werden in 3« ml

Trifluoressigsäure bei — 10⁰C unter Stickstoff mit einer Lösung von 1.65 ml (3,03 g, 17,48 mMoi) Vanadyltrichlorid in 15 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 2 Minuten tropfenweise versetzt Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß bereits nach 5 Minuten Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, Ausarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, und Kristallisation aus Aceton-Ather liefern in zwei Portionen 2,64 g (88% d. Th.) kristallines (± )-N-Trifluoracetyl-l -hydroxy-2^,10-trimethoxy-N-noraporphin vom Schmelzpunkt 210—222°G Dunkelbraune Kristalle.

Beispiel 5

((±)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2-methoxy-9,10.methylendioxy-N-noraporphin)

2 g (4,9 mMol) (±)-N-TrifIuoracetyl-7-hydroxy-6-methoxy-l-(3,4-methylendioxybenzyi)-t,23,4-i.etrahy-

droisochinolin werden in einem Gemisch von 10 ml Trifluorcisigsäure und 10 ml absolutem Methylenchlorid bei —10° C mit einer Lösung όπ 0,94 ml (1,73 g, 20 mMol) Vanadyltrichlorid in 10 ml abjolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Laut DC-Analyse ist bereits nach 5 Minuten kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert

(±)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylendioxy-N-noraporphin aus Methanol-Aceton-Wasser um.

Ausbeute: 1,72 g (86,6% d. Th.).
Schmp.282-284°C.
MS: M+407.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyaporphinderivaten der allgemeinen Formel I

nen sind bereits beschrieben worden. So liefert die Oxidation von (±)-Codaruuie

(Formel II: Ri = R₂ = R₃ =

CH₃)