DE2631947B2

DE2631947B2 - Verwendung von ätherischen ölen und Äthylalkohol

Info

Publication number: DE2631947B2
Application number: DE19762631947
Authority: DE
Inventors: Josef Dr. Lingnau; Roland Dr. Rupp
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-07-15
Filing date: 1976-07-15
Publication date: 1980-11-27
Also published as: FR2358162A1; BE856811A; ATA513477A; JPS5312415A; GB1578541A; ES460743A1; FR2358162B1; DE2631947A1; NL7707936A; AT361631B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von ätherischen ölen und Äthylalkohol zur Konservierung von Arzneizubereitungen.

Die zur Herstellung von Arzneizubereitungen verwendeten Arzneistoffe und Zuschlagstoffe sind in der Regel nicht frei von Mikroorganismen. Insbesondere im wäßrigen Medium von flüssigen Arzneizubereitungen können sich die eingeschleppten Mikroorganismen gut vermehren und somit die Zubereitung durch Gärungsund Trübungsprozesse verderben (Lingnau J, Die Möglichkeiten zur Konservierung pharmazeutischer Zubereitungen; Pharm. Ind. 32,266—271 [1970]).

Geeignete Maßnahmen oder spezielle Zusatzstoffe sind deshalb zur Haltbarmachung unbedingt erforderlich.

Die Haltbarmachung kann durch physikalische oder chemische Verfahren erreicht werden. Die aus dem Stand der Technik bekannten physikalischen Verfahren zur Reduzierung des Keimgehaltes sind Hitze- oder Strahlungssterilisation, wie auch die Sterilfiltration durch bakteriendichte Filter. Diese Verfahren sind hinreichend bekannt (Wallhäußer K. H_n Sterilisationsverfahren unter besonderer Berücksichtigung der y-Strahlen-Sterilisation; Pharm. Ind. 32, 247—253 [1970]) und in den amtlichen Arzneibüchern beschrieben.

Diese Verfahren ermöglichen es, haltbare, also vor mikrobiellem Verderb geschützte Arzneimittel herzustellen, unter der Voraussetzung einer entsprechenden Produktionshygiene. Arzneizubereitungen, die nach diesen Verfahren haltbar gemacht wurden, haben den Nachteil, daß sie durch Mikroorganismen, die bei der ersten Entnahme eindringen, während der Aufbrauch' zeit verdorben werden können.

Weiterhin üblich ist die Haltbarmachung durch antimikrobielle Zusätze, den sogenannten Konservierungsmitteln. Für perorale Zubereitungen kommen hierfür nur solche Stoffe in Betracht, die geringe Toxizität haben und geschmacklich akzeptabel sind. Bekannt sind die Stoffe, die in folgender Tabelle aufgelistet sind:

Tabelle

Konservierungsmittel für flüssige, perorale Arzneizubereitungen

Konservierungsmittel

(a) Äthylalkohol

(b) Benzoesäure

(c) Sorbinsäure

(d) Ben/.oesüuremethylester

(e) Benzoesäurepropy!ester

Die alleinige Konservierung durch Äthylalkohol (a)

erfordert hohe Konzentrationen, mindestens einen 15%igen Zusatz. Nachteilig sind dabei die hohen Kosten, der deutlich bemerkbare Alkoholgischmack, die unerwünschte Alkoholwirkung und die schlechte Verträglichkeit insbesondere bei magenschleimhautgeschädigten Patienten.

Die Konservieningsmitte! (b) bis (e) haben den Nachteil, daß ihre Wirksamkeit sich auf den sauren bis neutralen pH-Bereich beschränkt In Zubereitungen mit alkalischem pH kann mit diesen Konservierungsmitteln kein ausreichender Schutz gegen mikrowellen Verderb erreicht werden. Ein weiterer Nachteil ist der meist kratzende Eigengeschmack, den diese Konservierungsmittel auf Arzneimittel übertragen und dadurch die Einnahmebereitschaft beim Patienten verringern.

jo Es wurde gefunden, daß Antazida enthaltende Arzneizubereitungen durch die Verwendung von ätherischen ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in Konzentration von 1 bis ίθ% wirksam gegen mikrowellen Verderb geschützt werden.

Als besonders geeignete ätherische Öle sind Zitronen-, Orangen-, Mandarinen-, Eukalyptus-, Pfefferminz-, Krauseminz-, Fenchel- und Zimtöl zu nennen.

Erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl einzelne ätherische öle unter Zusatz von Alkohol als auch Gemische verschiedener ätherischer Öle unter Zusatz von Alkohol verwendet werden.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von ätherischen Ölen in der Konzentration von 0,01 bis 0,5% und Äthylalkohol in der Konzentration von 2 bis 8%.

Es ist ausgesprochen Überraschend, daß mit der erfindungsgemäßen Kombination von Alkohol und ätherischen ölen, die bisher nur unzureichend und schwierig zu konservierenden alkalischen Arzneizubereitungen wirksam und in einfacher Weise vor mikrobiellem Verderb geschützt werden können.

In der Vergangenheit wurden die ätherischen Öle bereits zur Geschmacksverbesserung von Arzneimittelzubereitungen eingesetzt (Short G. R. A., Pharmaceutical Applications of Essential Oils; Manufacturing Chemist 27,96—98 [1956]). Weiterhin ist bereits seit der Frühzeit der Medizin bekannt, ätherische öle zur Desinfektion von Wunden, zur Raumdesinfektion, zum Gurgeln oder auch direkt als orale Mittel einzusetzen. Die Verwendungsmöglichkeit der ätherischen Öle in

ho Verbindung mit Äthanol zur Haltbarmachung von Arzneizubereitungen ist jedoch bisher nicht erkannt worden (Speiser P., Haltbarkeit und Haltbarmachung der Arzneimittel, Pharm. Acta HeIv. 43, 193 — 227 I5% [1968]).

0,1% b5 Die Antazida werden in der Regel von Patienten mit

0.1% sehr empfindlicher oder geschädigter Magenschleim-

0,2% haut eingenommen. Bei diesen Antazida-Zubereitungen

0,04"■> ist es deshalb besonders wichtig, daß die zur

Konzentration

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Konservierung eingesetzte Alkoholmenge möglichst gering gehalten wird

Die vorliegende Erfindung bietet eine Reihe von Vorteilen. Sie ermöglicht:

(a) einen wirksamen Schutz der Antazida enthaltenden Zubereitungen vor mikrobiellem Verderb, der auch während der Aufbrauchzeit des Arzneimittels bestehen bleibt, so daß

(b) solche Arzneimittel auch von Personen eingenommen werden können, die gegen bisher übliche Konservierungsmittel allergisch reagieren und

(c) eine Vermeidung der Geschmacksbeeinträchtigung, wie sie durch die herkömmlichen Konservierungsmittel verursacht wird.

Die erfindungsgemäße Verwendung beeinträchtigt in keiner Weise den Einsatz der sonst üblichen Formulierungshilfsstoffe.

Als besondersjvurteilhaft erweist sich diese Verwendung bei den flüssigen Antazida enthaltenden Arzneizubereitungen wie Suspensionen, Emulsionen, Elixieren und Sirupen.

Der Nachweis der einwandfreien Haltbarmachung von Arzneizubereitungen erfolgt mit dem Konservierungstest Hierbei werden verschiedene Test-Mikroorganismen dem zu prüfenden Präparat zugesetzt, homogen' verteilt und die Mischungen mindestens 4 Wochen lang bei 25° C gelagert

Keimzahlbestimmungen werden zu bestimmten Zeiten durchgeführt Erfolgt eine Abtötung der Keime innerhalb der Lagerzeit, so wird die Zubereitung als einwandfrei konserviert bezeichnet

Beispiel 1

12^g Carboxymethylcellulose werden in 100 ml entmineralisiertem Wasser heiß gelöst Nach Abkühlen

ίο auf Raumtemperatur gibt man 0,25 g Orangenöl gelöst in 50 g 96°/oigem Äthylalkohol zu. Anschließend werden 100 g basisches Magnesiumaluminiumoxid, 0,1 g Saccharinnatrium und 5 g disperse Kieselsäure eingerührt Die so erhaltene Mischung wird mit entmineralisiertem Waiter auf einen Liter aufgefüllt Die erhaltene basische Suspension ist gegen mikrobiellen Verderb geschützt und kann als Antazidum peroral appliziert werden.

Beispiel 2

3 g Carboxymethylcellulose werden in 200 rn! heißem entmineralisiertem Wasser gelöst Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden Hg Cellulosepulver, 100g Magnesiumtrisilikat und 250 g Aluminiumhydroxyd gemeinsam mit so viel entmineralisiertem Wasser unter Rühren zugegeben, daß die gesamte Mischung das Volumen von einem üiter einnimmt Anschließend werden 03 g Pfefferminzöl in 45 g 96%igem Äthylalkohol gelöst und in die Mischung eingerührt -

Claims

Patentansprüche:

1. Die Verwendung von

a) ätherischen ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1% und

b) Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10% zur Konservierung von Arzneizubereitungen mit einem Gehalt a η Antrjsida.

Z Die Verwendung von

a) ätherischen ölen in der Konzentration von 0,01 bis 0,5% und

b) Äthylalkohol in der Konzentration von 2 bis 8% zur Konservierung von Arzneizubereitungen mit einem Gehalt an Antazida.