DE19522693A1 - Zusammensetzung zur Herstellung feindisperser Systeme und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die insbesondere geeignet ist zur Herstellung feindisperser Sy­ steme, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Ver­ wendung.

Der Stand der Technik enthält zahlreiche Veröffentlichungen, die belegen, daß die Effektivität von insbesondere amphiphilen und lipophilen pharmazeutischen Wirksubstanzen gesteigert werden kann (d. h. eine bessere Bioverfügbarkeit erreicht wird, eine ge­ ringere Dosierung dadurch erforderlich wird und eine geringere Toxizität die Folge ist), wenn solche Wirkstoffe in feindisperse vesikuläre oder partikuläre Systeme eingearbeitet werden. Trotz­ dem sind bis zum heutigen Tage nur wenige Heilmittel auf der Ba­ sis feindisperser Galeniken auf dem Markt. Der Grund hierfür mag einerseits darin zu sehen sein, daß die Entwicklung eines sol­ chen Produkts, unter anderem bedingt durch behördliche Auflagen, viele Jahre in Anspruch nimmt, andererseits sind die bisher be­ kannten Präparationen nicht langzeitstabil, wodurch sie für die Vermarktung nicht in Frage kommen.

Der Eigenfunktionalität, d. h. der biologischen Wirkung der fein­ dispersen Systeme, ohne daß sie einen Wirkstoff enthalten, wurde bisher keine Bedeutung beigemessen und sie wurde daher auch nicht untersucht.

Aus dem Stand der Technik sind keine Zusammensetzungen bekannt, die die Herstellung feindisperser, flüssiger Systeme mit einer für die Vermarktung erforderlichen Langzeitstabilität ermögli­ chen. Unter flüssigen Systemen werden solche mit einer Viskosi­ tät von 0,9 bis 100 mPa·s verstanden.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher das technische Problem zugrunde, eine Zusammensetzung anzugeben, die die Herstellung langzeitstabiler feindisperser Systeme ermöglicht, wobei die Zu­ sammensetzung gleichzeitig eine Eigenfunktionalität besitzen, d. h. kosmetische bzw. therapeutische Eigenschaften aufweisen soll, ohne daß weitere herkömmliche pharmazeutische oder kosme­ tische Wirkstoffe darin enthalten sind.

Dieses Problem wurde erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammen­ setzung, umfassend die folgenden Bestandteile:

• a) mindestens ein Phospholipid,
• b) mindestens eine Gallensäure und/oder mindestens eines ihrer Derivate,
• c) Ethanol und
• d) Wasser.

Aus der genannten Zusammensetzung lassen sich auf einfache Weise mit handelsüblichen Geräten nanodisperse Lipid/Wasser-Formulie­ rungen herstellen, bevorzugt Nanoemulsionen, Nanokolloide und Liposomen, die bei Lagerung über lange Zeit stabil sind und eine eigene funktionelle Wirksamkeit in vivo und in vitro, insbeson­ dere auf dem kosmetischen und pharmazeutischen Sektor, aufwei­ sen. Die Zusammensetzung kann leicht mit verschiedenen Wirkstof­ fen beladen werden, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoffen eine erhöhte Stabilität und Wirksamkeit verleiht.

Das Phospholipid der Zusammensetzung ist vorzugsweise ein Phos­ phatidylcholin pharmazeutischer Qualität, wobei die aliphati­ schen Reste des Phospholipids vorzugsweise 12-22 C-Atome mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen umfassen, wobei unverzweigte aliphati­ sche Reste besonders bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist ein Phospholipid, bei dem die aliphatischen Reste 16-20 C-Atome und maximal 3 cis-Doppelbindungen umfassen, wie in natürlichen pflanzlichen Lecithinen, z. B. Sojabohnenlecithin, wobei die ali­ phatischen Reste R₁ und R₂ eine gleiche oder ungleiche Anzahl von C-Atomen aufweisen können. Das Phospholipid kann ferner natürli­ chen, semi- oder vollsynthetischen Ursprungs sein.

Die Gallensäure und/oder ihre Derivate können ebenfalls natürli­ chen, semi- oder vollsynthetischen Ursprungs sein. Bevorzugte Derivate sind Salze der Gallensäure, beispielsweise Natriumsal­ ze.

Als Gallensäure besonders bevorzugt sind Cholsäure, Desoxychol­ säure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Taurodesoxycholsäure, Ur­ socholsäure, Chenoxycholsäure. Bevorzugte Derivate sind Natrium­ cholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtauro­ cholat, Natriumtaurodesoxycholat, Natriumursocholat und Natrium­ chenoxycholat.

Als Ethanol wird vorzugsweise 96%iges Ethanol nach DAB 10 ver­ wendet. Ethanol scheint für das Erzielen einer Langzeitstabili­ tät der feindispersen Systeme über einen Zeitraum von mehr als 18 Monaten essentiell zu sein.

In Vergleichsversuchen haben sich ethanolfreie Präparate, die ansonsten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entsprechen, als physikalisch instabil erwiesen. Frisch hergestellte, ethanol­ freie Präparate waren außerdem in vivo wirkungslos.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bevorzugt als ein Kon­ zentrat zur Verfügung gestellt, in dem das Phospholipid in einer Konzentration von 5 bis 250 mg/ml, bevorzugt 40 bis 200 mg/ml enthalten ist und die Gallensäure und/oder ihr(e) Derivat(e) in einem molaren Verhältnis von 2 bis 10 zu 1 (Lipid zu Cholat) enthalten ist (sind). Ethanol ist bevorzugt in einem Verhältnis von 1 : 1 zum Phospholipid (V/G) enthalten.

Der Gehalt an Ethanol in einem Verhältnis von 1:1 zu dem verwen­ deten Phospholipid (Volumen Ethanol/Gewicht Phospholipid) ver­ leiht der Zusammensetzung eine besondere Stabilität und erleich­ tert außerdem das Herstellungsverfahren der feindispersen Syste­ me, und weiterhin ist dieser Gehalt an Ethanol für die beabsich­ tigte Wirksamkeit von besonderem Vorteil.

Das erfindungsgemäße Konzentrat wird zur Anwendung in einem Ver­ hältnis von 1:1 bis 1:200, bevorzugt 1:1 bis 1 : 40 und besonders bevorzugt 1 : 5 bis 1:20 verdünnt. Als Verdünnungsmittel dienen dabei Wasser oder Salzlösungen, bevorzugt solche mit 0,1 bis 0,9 Gew. -% Kochsalz.

Besonders stabile Systeme werden erzielt mit einer Zusammenset­ zung, die 100 g Phospholipid, 0,2 g Tocopherol, 100 ml 96%igen Ethanol und 13,4 g Natriumcholat pro Liter wäßriger Lösung ent­ hält.

Die Zusammensetzung kommt vorzugsweise als feindisperses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmizellen, Um­ kehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamellaren Liposomen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden zum Einsatz. Unter "feindispersen Systemen" werden hier Systeme mit Teilchen verstanden, deren Durchmesser ungefähr 4 bis 500 nm beträgt. Der Durchmesser der Teilchen ist vorzugsweise kleiner als 250 nm, ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nm. Am besten unter­ sucht sind die vesikulären Systeme.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise einen pharmazeutischen und/oder kosmetischen Hilfsstoff, wobei eine Langzeitstabilität der feindispersen Systeme über mehrere Jahre jedoch auch ohne diese Hilfsstoffe erreicht werden kann. Um die Stabilität der feindispersen Systeme weiterhin auszudehnen, können der Zusam­ mensetzung z. B. Antioxidantien zugesetzt werden, falls als Phos­ pholipid ein ungesättigtes Phosphatidylcholin verwendet wird. In der Regel wird Tocopherol als Antioxidanz zugesetzt. Aus medizi­ nischen Gesichtspunkten, wie beispielsweise dem Erzielen der Isotonie und aus Gründen der Osmolarität, können auch Salze, insbesondere Kochsalz oder Puffersubstanzen zugesetzt werden, wie beispielsweise beschrieben in EP-A-0056781, DE-A-40 26 833, DE-A-40 26 834, EP-A-0475160, EP-A-0613685 und W094/01089. Als Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in Arzneimitteln und/oder Kosmetika eingesetzt werden, sind neben Antioxidantien, Salzen und Puffersubstanzen Cotenside wie z. B. Polysorbat oder freie Fettsäuren, Andickungsmittel und auch Konservierungsstoffe be­ vorzugt.

Die Zusammensetzung ist insbesondere geeignet für die Herstel­ lung einer pharmazeutischen Zubereitung. Wie oben ausgeführt, besitzt die Zusammensetzung als solche biologische Aktivität, die sie zum Einsatz auf dem therapeutischen Gebiet als besonders nützlich erscheinen läßt.

Die inhärenten Eigenschaften der wirkstofffreien Zusammensetzung machen diese insbesondere geeignet zur Behandlung von bakteriel­ len und viralen Infektionen (wie auch AIDS), zur Behandlung von Krebs, Alzheimer, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Asthma, Bronchitis, Bluthochdruck und auch von Hypoxie. Weiterhin ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wirksam einge­ setzt worden zur Behandlung von Hautkrankheiten sowie der Be­ handlung des trockenen Auges und des trockenen Mundes. Bei der topischen Anwendung auf der Haut und an den Augenlidern zeigte sich, daß nichtölige Formulierungen zur Therapie von Hautaller­ gien und zur Therapie des trockenen Auges signifikant wirksam waren. Der fakultative Zusatz von Vitamin C zeigte weiterhin ei­ ne antivirale und anticancerogene Wirksamkeit.

Eine der Wirkungen des feindispersen Systems ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß bei in vivo-Applikation (oral oder systemisch, z. B. i.m., i.v.) vorhandene Noxen "ausgedünnt" wer­ den: Durch die Zufuhr von Membranen, die zwar künstlich herge­ stellt, aber aus natürlichen Phospholipiden bestehen und daher nicht toxisch und vollständig metabolisierbar sind, in Form feindisperser Systeme, wird die Gesamtmembranoberfläche in Kör­ perflüssigkeiten erhöht. Die Fähigkeit dieser Membranen, in vivo Toxine, Histamin, Metabolite, Schadstoffe, ja sogar Sauerstoff zu binden und sie rasch renal oder biliär aus dem Körper zu ent­ fernen, entlastet die Blutzellen und führt zu einer passiven, rein physikochemischen Detoxifizierung und damit zu einer Reduk­ tion der Noxen.

Die Eigenfunktionalität der Systeme läßt sich durch An- und/oder Einlagerung von Wirkstoffen/Substanzen in synergistischer Weise verstärken. Die Wirkungssteigerung durch die Kombination des feindispersen Systems und des Wirkstoffs ist vermutlich darauf zurückzuführen, daß das feindisperse System den Wirkstoff in vi­ vo besonders fein in Zellmembranen dispergiert und somit dessen Effektivität erhöht.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemä­ ße pharmazeutische Zubereitung Vitamin C oder eines seiner Deri­ vate. Vitamin C wird dabei üblicherweise in einer Konzentration von 0,0002 bis 120 mg/ml verwendet.

Dieser Konzentrationsbereich ist deshalb so groß, weil völlig unterschiedliche Applikationsrouten möglich sind, beispielsweise topisch auf die Haut (okklusiv, aber auch nur aufgesprüht), oral, i.v., i.m., intralymphatisch und inhalativ, sowie als Testkit in vitro. Bezogen auf vesikuläre Systeme mit 10% Phos­ pholipid liegt die Konzentration von Vitamin C bevorzugt zwi­ schen 1 und 100 mg/ml.

In einer weiteren Ausführungsform einer erfindungsgemäßen phar­ mazeutischen Zubereitung wird die Zusammensetzung in Gelatine, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingearbeitet.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das feindisperse Sy­ stem, insbesondere in Form von Liposomen, den ATP-Spiegel in mehreren experimentellen Zellkultursystemen senken kann. Weiter­ hin wurde überraschenderweise gefunden, daß die Zusammensetzung den cAMP-Spiegel von isoliertem Rattenkortex senken kann. Diese überraschenden Befunde ermöglichen den Einsatz der erfindungsge­ mäßen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, bei denen es erwünscht ist, den ATP- und/oder cAMP-Spiegel zu senken. Zu diesen Krankheiten zählen beispielsweise Krebserkrankungen und die Alzheimersche Krankheit. Im Zusammen­ hang mit Krebserkrankungen wurde gefunden, daß Krebszellen einen erhöhten cAMP-Spiegel aufweisen, und daß das Absenken des cAMP-Spiegels den malignen Phänotyp beseitigen kann. Weiterhin wurde bei der Alzheimerschen Krankheit gefunden, daß das Absenken des ATP-Spiegels zu einer Linderung der Krankheitssymptome führt.

Weiterhin zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung als feindisper­ ses System, insbesondere in Form von Liposomen, in einer Lympho­ zytenkultur einen erhöhten Sauerstoffverbrauch und eine signifi­ kante Temperaturerhöhung. Desweiteren wurde gefunden, daß es zu einer in vitro-Sauerstoffradikalbildung (Oxoniumionen-Bildung) kommt, wobei die Freisetzung solcher Radikale durch den Zusatz von Vitamin C zusätzlich noch verstärkt wird.

Durch die An- bzw. Einlagerung von bekannten Wirkstoffen (z. B. gegen Schmerz oder Bluthochdruck) läßt sich deren Wirkung in synergistischer Weise verstärken, und es treten zusätzlich ent­ zündungshemmende Eigenschaften auf.

Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zubereitung erlaubt auch deren Verwendung als immunstimulierendes Mittel.

Darüber hinaus zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung eine sig­ nifikante dosisabhängige Toxizität auf Leukämiezellen (HUT78, L578Y), die durch Vitamin C synergistisch erhöht werden konnte. Beim Test mit periphären Lymphozyten nahm die Toxizität der Zu­ sammensetzung signifikant ab. Damit eröffnet sich der Weg, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Thera­ pie von Krebserkrankungen (siehe auch Beispiel 6) und zur Pro­ phylaxe und/oder Therapie von monoklonalen, polyklonalen oder malignen Gammopathien, primären, sekundären oder kombinierten Immundefektkrankheiten, Autoimmunpolyendokrinopathien und Au­ toimmunerkrankungen einzusetzen. Bei den Autoimmunerkrankungen kann es sich um organspezifische handeln, beispielsweise perni­ ziöse Anämie, chronische Gastritis, juveniler Diabetes mellitus, sowie um nicht organspezifische Erkrankungen, wie beispielsweise Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (z. B. rheumatoide Arthritis, Sklerodermie) oder Misch- oder Übergangsformen, wie z. B. autoimmunhämatolytische Anämie, primäre biliäre Zirrhose, chronisch-aggressive Hepatitis, Colitis ulcerosa, Sjögren- Syndrom und multiple Sklerose.

Neben dieser Eignung zur Herstellung von pharmazeutischen Zube­ reitungen eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, wobei solche Zu­ bereitungen zum "einfachen" Hautschutz und der normalen Haut­ pflege besonders geeignet sind. Auch kosmetische Zubereitungen sind zur Einarbeitung in Gelatine geeignet.

Der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können ferner weitere Sub­ stanzen, wie Farbstoffe, zugesetzt werden. Bei diesen Zusammen­ setzungen mit an die Teilchen des feindispersen Systems an- bzw. eingelagerten Farbstoffen können insbesondere Textilien, Leder oder Papier gefärbt oder konditioniert werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfin­ dungsgemäße Zusammensetzung der bei Nierendialysatoren üblicher­ weise verwendeten Dialysierflüssigkeit zugesetzt. Es wurde beob­ achtet, daß die Effektivität der Blutreinigung und der Detoxifi­ zierung beträchtlich gesteigert wurde. Der Grund hierfür dürfte in der raschen und effektiven Adsorption von amphiphilen Metabo­ liten an die Teilchen des feindispersen Systemes, insbesondere die Liposomen, zu finden sein.

Die Herstellung feindisperser Systeme aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann durch Zuführen mechanischer Energie, wie beispielsweise durch optimiertes Mischen in statischen Mischern, Druckfiltration, Rühren, Homogenisieren oder Filtration erfol­ gen. Hierfür können handelsübliche Geräte verwendet werden, wie beispielsweise statische Mischsysteme oder auch Homogenisatoren des Fabr. Gaulin oder ein Mikrofluidizer. Werden bei diesen Ver­ fahren mehr als 10 mg/ml Öl, bezogen auf die Zusammensetzung, zugesetzt, so führt das Verfahren zu Nanoemulsionen oder Nano­ kolloiden, und ohne Zusatz von Ölen bzw. Ölkonzentrationen von 3 mg/ml, bezogen auf die Zusammensetzung führt das Verfahren zu Liposomen.

Als solche Öle können alle "pharmazeutischen" Öle verwendet wer­ den, wie z. B. Miglyol, Jojobaöl, Borretschöl, Rhizinusöl, Di­ stelöl, Paraffinöle usw., und auch etherische Öle wie Olbas, Teebaummöl, Pfefferminzöl usw.

Beispiel 1

10 g Sojalecithin (Phosphatidylcholingehalt 97%) werden in 10 ml 96%igem Ethanol gelöst. 650 mg Kochsalz und 1,3 g Natriumcho­ lat werden in 180 ml Wasser inject. gelöst. Beide Lösungen wer­ den vereint und bei 3,5 bar sterilfiltriert. Das resultierende feindisperse System wird durch Verdünnen mit isotonischer Koch­ salzlösung oder auch nur mit Wasser auf die gewünschte Anwen­ dungskonzentration gebracht.

Beispiel 2

10 g Sojalecithin wie in Beispiel 1 werden in 10 ml 96%igem Ethanol gelöst. 650 mg Kochsalz und 1,3 g Natriumcholat werden in 80 ml Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und in ei­ nem Haushaltsmixer, z. B. SG-Stab, homogenisiert. Das resultie­ rende feindisperse Konzentrat wird durch Verdünnen mit isotoni­ scher Kochsalzlösung oder auch nur mit Wasser auf die gewünschte Anwendungskonzentration gebracht.

Beispiel 3

500 g Sojalecithin wie in Beispiel 1 werden in 500 ml 96%igem Ethanol gelöst. 32,5 g Kochsalz und 65 g Natriumcholat werden in 4 l Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und in einem handelsüblichen Rührwerk, z. B. Stephan UMC 12, homogenisiert. Das resultierende feindisperse System wird wie in Beispiel 1 durch Verdünnen auf die gewünschte Anwendungskonzentration ge­ bracht.

Die resultierenden Teilchen haben einen mittleren Durchmesser von weniger als 200 nm (gemessen mit Lichtstreumeßgerät Coulter N4SD). Ihr Durchmesser verändert sich durch die Verdünnungs­ schritte nicht mehr. Überprüft wurden Verdünnungen 1 : 1, 1 : 5, 1 : 10, 1:20, 1:50, 1 : 100, 1:200, 1 : 400.

Beispiel 4

Soll ein Wirkstoff in das feindisperse System eingelagert wer­ den, gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten, die alleine von den Löslichkeitseigenschaften des betreffenden Wirkstoffs abhängen:
Wasserlösliche Wirkstoffe werden zusammen mit dem Natriumcholat in der wäßrigen Phase gelöst, bevor diese mit der ethanolischen Lipidlösung vereint wird. Lipophile Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lipid im Ethanol gelöst. Öle werden in der ethanolischen Lipidlösung vor Vereinigen mit der wäßrigen Phase gelöst oder dem bereits fertigen System zugegeben und mit dem System ein zweites mal gerührt.

Selbstverständlich können in ein solches System gleichzeitig mehrere verschiedene Wirkstoffe eingearbeitet werden.

Sind die Löslichkeitseigenschaften von Wirkstoffen, die in das feindisperse System eingelagert werden sollen, schlecht, so kann die Löslichkeit verbessert werden durch Zusatz von Co-Tensiden, wie z. B. Polysorbat 80, Arlasolve, freie Fettsäure wie Ölsäure etc., und/oder durch geringe Zusätze anderer Alkohole, wie z. B. Isopropanol, Glykol oder Propylenglykol.

Soll ein Wirkstoff an das feindisperse System angelagert werden, so wird er seinen Löslichkeitseigenschaften entsprechend in zu­ sätzlichem Ethanol oder wäßriger Phase vorgelöst, zum fertigen feindispersen System gegeben und durch Rühren eingearbeitet.

Beispiel 5

Beeinträchtigen Wirksubstanzen das feindisperse System in der Grundrezeptur, wie z. B. Oxidationsmittel, so kann die gewünschte Lagerung in einem Zweikammersystem erfolgen, aus der die Wirk­ substanz erst kurz vor Anwendung mit dem feindispersen System vermischt wird.

Beispiel 6

Bei dem Patienten J.L.S.M, 47 Jahre alt, wurde im Alter von 17 Jahren ein Ulcus duodeni diagnostiziert. Bei einer Routinekon­ trolle im Oktober 1990 wurde darüber hinaus ein Präpylorus Ulcus festgestellt. Beide waren mehr oder weniger kontrolliert. Bei der Routinekontrolle im November 1994 zeigte die endoskopische Biopsie eine Umbildung zu einem wenig differenzierten Karzinom. Daraufhin wurde eine chirurgische Behandlung empfohlen und durchgeführt. 15 Tage vor der Operation erhielt der Patient täg­ lich 30 ml ascorbathaltige Liposomen. Das bei der Operation ent­ fernte Gewebe wurde histologisch untersucht. Diagnose: Ulcus pepticum mit Fibrinoid Nekrose an der Basis und regenerativen Umbildungen am Rand. Keine Evidenz von Atypie, keine Verschlech­ terung.

Claims (23)

1. Zusammensetzung, umfassend die folgenden Bestandteile:

• a) mindestens ein Phospholipid,
• b) mindestens eine Gallensäure und/oder mindestens ein Derivat davon,
• c) Ethanol und
• d) Wasser.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) das Phospholipid die folgende allgemeine Formel besitzt: worin R₁ und R₂ jeweils einen aliphatischen Rest mit 12 bis 22 C-Atomen und mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen darstellen, wobei die aliphatischen Reste vorzugsweise unverzweigt sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Gallensäure und/oder ihr Derivat aus der Cholsäure, Desoxycholsäure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Taurodesoxy­ cholsäure, Ursocholsäure und Chenoxycholsäure bzw. deren Salze, bevorzugt deren Natriumsalze umfassenden Gruppe ausgewählt ist (sind).

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie enthält:

• a) das Phospholipid in einer Konzentration von 5 bis 250 mg/ml, bevorzugt 40-200 mg/ml,
• b) die Gallensäure und/oder ihr(e) Derivat(e) in einem molaren Verhältnis von 2 bis 10 zu 1 (Lipid zu Cholat),
• c) Ethanol in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 : 1 (V/G) zum Phospholipid.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie durch Verdünnen der Zusammensetzung nach Anspruch 4 im Verhältnis 1:1 bis 1:200, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 40 und besonders bevorzugt 1 : 5 bis 1:20 erhältlich ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel Wasser oder eine Salzlösung ist, bevorzugt 0,1 bis 0,9%ige Kochsalzlösung.

7. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als feindisper­ ses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmi­ zellen, Umkehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamellaren Lipo­ somen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden mit ei­ nem Durchmesser von vorzugsweise weniger als 250 nm, besonders bevorzugt von weniger als 100 nm, vorliegt.

8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter mindestens einen pharma­ zeutischen und/oder kosmetischen Hilfsstoff enthält.

9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie weiterhin mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie Vitamin C und/oder eines seiner Derivate ent­ hält.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Zusammensetzung eingear­ beitet in Gelatine, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, ent­ hält.

13. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zum Erniedrigen des ATP- und/oder cAMP-Spiegels.

14. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krebser­ krankungen.

15. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Immunstimulierung.

16. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Gammopa­ thien, Immundefektkrankheiten und Autoimmunkrankheiten.

17. Kosmetische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

18. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie die Zusammensetzung eingearbeitet in Gelatine, z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln, enthält.

19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere Substanzen, wie Farbstoffe, an- oder eingelagert enthält.

20. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 19 zum Färben und/oder Konditionieren von Textilien, Leder oder Papier.

21. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines feindispersen Systems.

22. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Zusatz zur Dialysierflüssigkeit bei Hemodialyse.

23. Verfahren zur Herstellung eines feindispersen Systems, ent­ haltend die Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte

• a) Druckfiltration, bevorzugt Sterilfiltration, der Zusammen­ setzung und/oder
• b) Mischen oder Rühren oder Homogenisieren der Zusammensetzung mit handelsüblichen Geräten.