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DE2601540A1 - Acetidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Acetidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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Publication number
DE2601540A1
DE2601540A1 DE19762601540 DE2601540A DE2601540A1 DE 2601540 A1 DE2601540 A1 DE 2601540A1 DE 19762601540 DE19762601540 DE 19762601540 DE 2601540 A DE2601540 A DE 2601540A DE 2601540 A1 DE2601540 A1 DE 2601540A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acetidine
dihydro
dibenzo
cycloheptenyl
methylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762601540
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Lauria
Piero Melloni
Norina Passerini
Alessandro Rossi
Raffaele Tommasini
Arturo Della Torre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carlo Erba SpA filed Critical Carlo Erba SpA
Publication of DE2601540A1 publication Critical patent/DE2601540A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

50 17? - BE
Anmelder: Carlo Erba S,p.Α., Via Carlo Imbonato "24-, Mailand/Italien
Acetidinderivate, Verfahren zu Hirer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue N-tricyclische Derivate von Acetidin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen N"-tricyc~ lischen Acetidinderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin bedeuten:
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A eine C^-C^-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^-C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Cp-C^-Alkenylengruppe, eine Cyclopropylengruppe oder eine -CHp-B- oder -B—CHp-Gruppe, worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
E, Ry, und Rp, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-C^-Alkylgruppe;
Y ein Wasserstoffatom, eine C^-Cg-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine -OR^-Gruppe, worin R^ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl bedeutet, oder eine -SOpR/, -Gruppe, worin R^, eine C, -Cg-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C,-C>--Alky!gruppen substituierte Aminogruppe bedeutet;
η die Zahl 0 oder 1;
η,] die Zahl 0, 1 oder 2;
Rc und R6, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils (a) Wasserstoff, (b) Formyl, (c) eine C^-Cg-Alkyl-, C2-C6_Alkenyl- oder Cg-Gg-Alkiny!gruppe, vrorin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, jCS^-Cg-Alkoxy, C^-Cr7-CyCIoalkyl, Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C,-Cg-Alky!gruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
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mehrere Y-Reste, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat,, substituiert sein können, (d) eine C2-C,--Alkanoyl-■ gruppe, worin die Alkylkette gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cj-Cg-Alkoxy, Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Cj-Cg-Alkylgruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Y-Reste, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, substituiert sein kann, oder (e) Rc- und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen monoheterocyclischen Rest, der ggf. ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^-C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, die ihrerseits gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cj-Cg-Alkoxy und Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei G^-Gg-Alkylgruppen, substituiert sein können, mit der Maßgabe,
/Rr
daß dann, wenn n^ = O, der Rest -(CH)
ausschließlich an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I ' und alle möglichen Stereoisomeren und Mischungen davon.
Bei den Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen kann es sich um verzweigtkettige oder geradkettige (unverzweigte)·Gruppen
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handeln. Wenn A eine C^-C^-Alkylengruppe ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um die Gruppe -CH2-CH2-, während dann, wenn A eine Cp-C^-Alkenylengruppe ist, es sich dabei vorzugsweise um die Vinylengruppe handelt«, R, R^, und/oder R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, η bedeutet vorzugsweise die Zahl O, ru bedeutet vorzugsweise die Zahl O oder 1. Wenn Rr- und Rr- zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten monoheterocyclischen Rest, wie oben angegeben, bedeuten, handelt es sich bei dem monoheterocyclischen Rest vorzugsweise um einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-yl-Rest. Rr- und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl. R1- bedeutet vorzugsweise Wasserstoff und R,- bedeutet vorzugsweise G^-G1,-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl. Y bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Methylsulfonyl. Wenn η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, ist der Rest -(CH) - Nv ^
R2 ' E6 vorzugsweise an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Aceti-
dinrestes gebunden. · -
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin A Äthylen, Vinylen, Cyclopropylen, -CH2-B- oder -B-CH2-, worin B die oben angegebenen Bedeutungen hat, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl oder Methylsulfonyl, R Wasserstoff, R. Wasserstoff oder Methyl, η die Zahl O, n^ die Zahl 0, Rn. Wasserstoff und Rc
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^^, insbesondere Methyl oder Äthyl,bedeuten· Beispiele für bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche mit Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Die erfindungsgemäßen Acetidinderivate werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
(9K)n - ζ
worin A, R, R^, Ro, η, n^ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z ein H-alogenatom oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet und worin dann, wenn ILj = O, Z ausschließlich an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
/ E5
HH ^ III
E6
worin Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter
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Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin
• dann, wenn ru - O, der Rest -(GH) - ΙΓ J ausschließlich
H0 1 E6
an das Kohlenstoffatom in R -Stellung des Acetidinrestes gebunden ist;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A, R, R^, Ro und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, η die Zahl 0, H1 die Zahl 0 oder 1 und Z eine CyanogruOpe oder den Rest -COIT. ^ , worin Rn und Rc wie oben definiert sind, mit Aus-
E6
nähme von Formyl und Cp-Cg-Alkanoyl bedeuten, reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin η die Zahl 0, τιΛ die Zahl 1 oder 2 bedeuten und Rc und Rc die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme von Formyl und Co-Cg-Alkanoyl;
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A, R, R^, Ro, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, ru die Zahl O oder 1 und Z den Rest -CORo, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, einer reduktiven Aminierung unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin τχΛ die Zahl 1 oder 2 bedeutet und Rn und R,- wie oben definiert sind mit Ausnahme von Formyl und Co-Cg-Alkanoyl;
und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt und/oder gewüns'chtenfalls ein Gemisch der optischen Isomeren' in die verschiedenen Isomeren auftrennt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure,
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vorzugsweise einer pharmazeutisch vertraglichen Säure, in ein Salz überführt.
Wenn in der Verbindung der Formel II Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols -bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um den -O-Mesyl- oder -O-Tosylrest; wenn Z Halogen bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Brom oder Chlor.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel III ist beispielsweise ein Salz davon, vorzugsweise das Salz mit einem Alkalimetall. .
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II, worin Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeutet, und der Verbindung der Formel III kann entweder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln, wenn die Verbindung der Formel III flüssig oder niedrigschmelzend ist, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 25 bis etwa 1200O durchgeführt werden. - *
Wenn in der Verbindung der Formel III R1- und/oder Rg Formyl oder eine gegebenenfalls substituierte C^-Cg-Alkanoylgruppe bedeutet (bedeuten),kann die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III entweder in den oben angegebenen Lösungsmitteln, vorausgesetzt, daß sie wasserfrei sind, öder in Benzol oder Toluol durchgeführt werden,
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nachdem das Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natriumsalz, der Verbindung der Formel III durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Metall, z.B. einem Alkalimetall oder mit einem Hydrid davon,hergestellt worden ist.
Die Reduktion der Verbindung der Formel II, worin Z eine Cvanogruppe oder den Rest -GOlT y bedeutet, erfolgt vor zugsweise
mit einem gemischten Hydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Diboran, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther oder Diglyme.
Die reduktive Aminierung der Verbindungen der Formel II, worin Z den Rest -GORo bedeutet, worin Rp wie oben definiert ist, kann auf übliche Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer Verbindung der oben angegebenen Formel III, worin R,- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Formj^l oder Co-Cg-Alkanoyl haben, beispielsweise nach dem Leuckart-Verfahren in Gegenwart von Ameisensäure oder mit Natriumborhydrid. In diesem Falle werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin Rj- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Formyl und Cp-Cg-Alkanoyl haben. Die reduktive Aminierung kann auch ohne Verwendung der Verbindung der Formel III mit Natriumborhydrid und Ammoniumacetat nach dem in "J. Med, Chem.", 17, 358 (1974-), beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin Hr und Rg Wasserstoff bedeuten. Das in dieser Literaturstelle be-
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sc"fcu?ie~bene Verfattren erlaubt die unveränderte Beibehaltung der in der Verbindung der Formel II gegebenenfalls vorhandenen N-Oxid-Funktion.
Wie oben angegeben,-kann eine Verbindung der Formel I nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden» So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin EV und/oder Eg Wasserstoff bedeutet (bedeuten) i in eine Verbindung der Formel I, worin R1- und/oder Rg Formel oder gegebenenfalls substituiertes
g bedeuten, wie oben angegeben überführt werden durch Acylierung unter üblichen Reaktionsbedingungen, z.B. mit dem Halogenid mit einer Säure oder mit einem einfachen oder gemischten Anhydrid, wobei letzteres beispielsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, durch Umsetzung einer Carbonsäure mit Äthylchlorformiat in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt wird.
Wenn die Acylierung mit dem Halogenid einer Säure durchgeführt wird, werden als Akzeptoren für die bei der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure Alkalimetallhydroxide oder -Carbonate verwendet. Eine Verbindung der Formel I,,worin η die Zahl O, Er Alkyl und Rg Wasserstoff bedeuten, kann beispielsweise in eine Verbindung der Formel I, worin η die Zahl O und R1- und Bg Alkyl bedeuten, überführt werden,z.B. durch Acylierung nach den vorstehend beschriebenen Verfahren und anschließende Reduktion des Amids zu einem Amin, beispielsweise mit einem ge-
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mischten Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder mit Diboran, !vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther oder Diglyme, oder durch Alkylierung beispielsweise mit einem Sulfat oder einem Alkylhalogenid oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid.
Wenn man, ausgehend von einer Verbindung, in der R1- und Rg Wasserstoff bedeuten, Verbindungen herstellen will, in denen R1- Wasserstoff und Rg C^-Cg-Alkyl bedeuten, kann eine wie vorstehend beschrieben hergestellte Verbindung der Formel I, worin Rt- Wasserstoff und Rg Formyl oder Co-Cg-Alkanoyl bedeuten, beispielsweise mit einem gemischten Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden oder man kann ein Acylderivat, das Tosylderivat oder das Trifluoracetylderivat des Amins herstellen, das Amin mit einem Sulfat oder mit einem Alkylhalogenid alkylieren und anschließend die drei oben erwähnten Gruppen durch alkalische oder saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren entfernen. Wenn die freie Aminogruppe zu einer Verbindung der Formel I methyliert werden soll, kann das durch Behandlung des Amins mit Äthylchlorformiat in Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und in Gegenwai't einer Base, wie z.B. eines Alkalxmetallhydroxxds, hergestellte Carbamat nach üblichen ■" Verfahren, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, reduziert werden. Auch die gegebenenfalls durchgeführte Über- ■ führung in ein Salz sowie die Auftrennung des optischen Isomerengemisches können nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren
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durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin su die Zahl O und Z einen Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeuten, wobei Z an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist, werden nach dem in "J. Org. Chem." ^2, 2972 (1967), oder in "J. Org. Chem.11, 37, 3 953 (1972), beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man von Verbindungen der allgemeinen Formel ausgeht
worin A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, die ihrerseits nach Verfahren hergestellt werden können, wie sie in "J. Med. Chem.", 6, 255 O963), "Ber.", j?8, 1439 (1925), "Chem. Abstr.", £0, H583, "Chem. Abstr.", 66, 2426a>und "J. Het. Chem.", 4, 645 (1967), beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel II, worin n,, die Zahl O und Z die Gruppe -CN oder -CON y , worin Rn- und R,- die oben angegebenen -
E6
Bedeutungen mit Ausnahme von Formyl und Co-Cg-Alkanoyl haben, bedeuten und die Gruppe Z an das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist, werden nach bekannten Verfahren aus dem entsprechenden Carbonsäureester hergestellt, der seinerseits direkt erhalten wird bei der Acetidinringbildung nach dem in "J. Het. Chem.", 8, 795 (1.973), beschriebenen Verfahrene ·.
.-'·'■ 609831/1022
Die Verbindungen der Formel II, worin ru die Zahl O und Z
/R<3
die Gruppe -CN oder -CONv , worin Rc- und R,- die oben angege-
R6·
benen Bedeutungen mit Ausnahme von Formyl und C2-Cg-Alkanoyl haben, bedeuten und die Gruppe Z an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist, werden herge-• stellt aus Verbindungen der Formel II, worin ilj die Zahl O und Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeuten, indem man beispielsweise das Halogenderivat mit einem Alkal imet allcyanid in Wasser/Aceton oder Dimethylformamid umsetzt unter Bildung des entsprechenden Nitrils, das dann nach bekannten Verfahren in das Amid überführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel II, worin n.., die Zahl 1 und Z die
/R5
Gruppe -CN oder -CON ' , die entweder an das Kohlenstoffatom
R6
in der 2-Stellung oder an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden sein kann, bedeuten, werden auf ana loge Weise hergestellt.
Die Verbindungen der Formel II, worin n^ die Zahl 1 und Z den Rest eines aktiven Esters oder ein Halogenatom bedeuten, werden hergestellt aus Verbindungen der Formel II, worin n,t die Zahl 0 und Z vorzugsweise eine Cyanogruppe bedeutet, ^venn diese an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinringes gebunden ist, oder in der Z vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, wenn diese an das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Acetidinringes gebunden ist, durch Überführung der Cyano- oder Alkoxycarbony!gruppe nach an sich be-
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kannten Verfahren in einen primären Alkohol und anschließende Umwandlung der dabei erhaltenen Hydroxygruppe in einen aktiven Ester, beispielsweise durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin bei O0C oder in ein Halogenatom, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Phosphoroxyhalogenid.
Die Verbindungen der Formel II, worin Z den Rest -CORp, worin R£ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl ist, und rL, die Zahl 0 oder 1 bedeuten, wenn Z an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist, während ru ausschließlich die Zahl 1 bedeutet, wenn Z an das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist, werden hergestellt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung mit 1,3-Dithianen nach dem Verfahren von Corey und Seebach ("Angew. Chem. Intern. Ed.", 4, 1075 (1965)).
Die Verbindungen der Formel II, worin n^ die Zahl 1, Z -CHO bedeuten und der Rest -CH-Z an das Kohlenstoffatom in der
3-Stellung des Acetidinringes gebunden ist, können ebenfalls aus den entsprechenden Verbindungen der .Formel II hergestellt werden, worin η die Zahl 0 und Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeuten, durch Umsetzung mit 1,3-Oxazinen nach dem Verfahren von Meyer ("J. Am. Chem. Soc", 91, 763, 2155, 5887 (1969)).
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Die Verbindungen der Formel II, worin U1 die Zahl 2 und Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeuten, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin n^ die Zahl O und Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom bedeuter, mit einem Malonsäureester unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin n^ die Zahl 1 und Z eine Carboxylgruppe bedeuten, die nach der Reduktion zu einem Alkohol nach bekannten Verfahren unter Anwendung an sich bekannter Verfahren, wie oben angegeben, in eine Verbindung überführt werden kann, in der Z den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols oder ein Halogenatom und n^j die Zahl 2 bedeuten«. Die anderen funkt ioneilen Gruppen können unter Anwendung von Verfahren, v/ie sie dem Fachmanne an sich bekannt sind, aus der Säure erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswerte Wirkung auf das Zentralnervensystem als antidepressive und antikonvulsive Mittel und in einigen Fällen auch als anxiolytische Mittel auf.
Die antidepressive Aktivität wurde bei Mäusen untersucht durch Verhinderung des durch Reserpin induzierten Blepharospasmus und der Hypothermien.
Reserpin wurde in einer Dosis von 2,5 mg/kg endoperitoneal verabreicht und die getesteten Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung des Reserpins oral verabreicht. Die Aufzeichnung des Blepharospasmus (bestimmt durch Zählen nach
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dem von B. Rubin et al in "J. Pharmacol.", 120, 125 0957), beschriebenen Verfahren und die Messung der Körpertemperatur (mittels eines rektalen Thermoelementes) wurden jeweils 1 Stunde und 4- Stunden nach Verabreichung des Reserpins durchgeführt .
Die antikonvulsive Aktivität wurde bei Mäusen durch die Verhinderung der durch Pentylenmetrazol induzierten Konvulsionen (Krämpfe) bestimmt. Das Pentylenmetrazol wurde in einer Dosis von 130 mg/kg endoperitone.al verabreicht, während die getesteten Verbindungen 30 Minuten vor Verabreichung des konvulsiven Mittels oral verabreicht wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich außerdem als wenig toxisch erwiesen. Was insbesondere die Verbindungen mit einer antikonvulsiven Aktivität anbetrifft, so wurde festgestellt, daß die Differenz zwischen den bei durch Pentylenmetrazol induzierten Konvulsionen aktiven Dosen und den Dosen, die Veränderungen bis zu einem gewissen Grade an dem Zentralnervensystem, oder an dem vegetativen Nervensystem hervorrufen können, im Vergleich zu bekannten Arzneimitteln mit einer analogen Aktivität groß ist, während bezüglich der Verbindungen mit einer antidepressiven Aktivität gefunden wurde, daß sie im allgemeinen nicht nur weniger toxisch sind im Vergleich zu den üblichen antidepressiven Mittel, sondern daß sie auch weniger toxisch wirken auf das Herz und frei von peripheren Atropineffekten sind· Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht. Die Ergebnisse von klinischen
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Tests bei Menschen haben die pharmakologischen Daten bestätigt.
Bezüglich der antidepressiven Aktivität beträgt die für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosierung beispielsweise für 1-[5-(10,11-Dih;,'-dro-5H-dibenzo[a,djC7/cloheptenyl)]-3~methyi-aminoacetidin, 1-[6-(1,1a,6,10b-Tetrah3/drodibenzo[a,e]cyclopropan[c]cycloheptenyl)]-3-Diethylaitiinoacetidin) 1-[11(6,1'1-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepinyl)]-3-niethylaBiinoacetidin und 1-[11-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepinyl)]-3-methylaniinoacetidin vorzugsweise 20 bis 5° mg pro Dosis 2 bis 4- mal am Tage. Bezüglich der antikonvulsiven Aktivität beträgt die für die orale Verabreichung geeignete Dosierung beispielsweise für 1-[5-(1O,11-Dihydro-5H-dibenzo C a,d]cycloheptenyl)]-3-methylaminoacetidin vorzugsweise 50 bis 100 mg pro Dosis 3 bis 5 mal am Tage.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel, welche als Y/irkstoff mindestens eines der vorstehend genannten erfindungsgenäßenAcetidinderivate oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Verdünnungsmitteln und/oder Trägern^enthalten, werden nach^üblichen Verfahren hergestellt und sie liegen beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten und Pillen vor. Beispiele für Substanzen, die den Wirkstoff enthalten und als pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind Talk, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat sowie alle anderen nichttoxischen Substanzen, die in pharmazeutischen Präparaten ver-
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wendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf "beschränkt zu sein.
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2601 5AO
Beispiel 1
2 g 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo£a,dJcycloheptenyl)]-3-mesiloxyacetidin wurden in 10 ml Dimethylformamid und 12 ml Methylamin gelöst. Die Lösung wurde über Nacht auf 4-5
bis 50°C erhitzt, in 100 ml Wasser gegossen und dann mit 2 χ 50 ml Ätbylacetat extrahiert. Nach, dem Trocknen über Natrium-Sulfat, dem Eindampfen zur Trockne und der Verfestigung mit Petroläther und nach der Kristallisation in η-Hexan erhielt man 1,1 g 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d] cycloheptenyl] -3-methylamino-acetidin, F. 85 bis 870C.
1,1 g dieser Verbindung wurden in 20 ml Äthyläther gelöst und es wurde eine 7%ige äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, wobei 1,1 g 1-£5~(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d3-cycloheptenyl)J-J-methylaminoacetidin-dihydrochlorid, F. 210 bis 2130C, ausfielen.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
acetidin-dihydroChlorid, F. 163 bis 165°C 1-[5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)]-3-dimethyl
amino-acetidin-dihydrochlorid, F. 180 bis 1810C 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo["a,d] cycloheptenyl)] -3-äthyl-
amino-acetidin-dihydroChlorid, F. I38 bis 1410C 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)]-3-diäthyl·-
amino-acet id in-dihydrοchlorid
1-[*5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d] cycloheptenyl)]-3-cyclo-
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hexylamino-acetidin-dihydrochlorid, F. 145 "bis
-3-isopropyl-
amino-acetidin-dihydrocnlorid, F. 179 bis 1810C
] -3-t-butyl-
amino-acetidin-dihydrocnlorid, F. 177 bis 1790C 1_^5_(iO,11-Dibydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)J-3-benzyl-
amino-aeetidin-dinydrochlorid, F. I78 bis 180°C 1_J'5_(iOi11-DiiLydro-5H-dibenzo[a,d]cycloliepteiiyl)]-3-äi-
propargylamino-acetidin-dihydrochlo.rid, F. 165 bis 167°C 1„[5_(3_Ch.lor-10,11-dihydro-5H-dibenzo['a,d]cyclolieptenyl)] -3-metiiylamino-acetidiii-diliydroclilorid _[5-(3-Piuor-10,11 -di]iydro-5H-dibenzof a, dj cycloheptenyl)J -3-
methylamino-acetidin-dihydroctilorid 1-f5-(3-Trif luormethyl-IO, 11-dibydro-5H-dibenzo["a, djcyclo-
b.eptenyl)J -3-methylanlino-acetidiIl-dil·lydΓoc]llorid 1-['5-(3-Methylsulföiiyl-/l0,1/l--äihydro-5H-aiTDenzo[a,äJcyclo-
heptenyl)] -3-metbylamino-acetidin-dihydroclilorid • 1 _ [5- (3-Metb.O3q5T-10,11 -dihydro-5H-dibenzo("a, d] cycloheptenyl)] 3-'ne'tliylamino-acetidiii-dib.ydrochlorid,
■und außerdem wurden auf analoge Weise, ausgehend von den folgenden Verbindungen:
/'-£5-(5H-Dibenzo['ardJcycloh.eptenyl)J -3-mesiloxy-acetidin, F.
96 bis 980C
1-[6-(1,1a,6,10b-Tetrahydro-dibenzo[a,e]cyclopropanfcJcyclo-
heptenyl)]-3-mesilo^-acetidin, F. 187 bis 1890C 1-fi1-(6,11-Dinydro~dibenzo[b,eJoxepinyl)J-3-mesiloxy-acetidin,
F. 110 bis 112°C
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1-pl1-(2-Chlor-6,>l1-äihyclro-clibenzofb,eJoxepii3yl)J -3-mesiloxy-
acetidin
1-fi1-(9-CIiIOr-0,11-dihydro-di"benzofb,eJoxepinyl)]-3-niesiloxy-
acetidin
1-|/l1-(2-Trifl■^OΓmetllyl·-6,/11-dihydro-diberLZof'b,e]oxepiri7l)J -3-
mesiloxy-acetidin
1 -j/11 -(9-Trif luormethyl-6,11-dihydro-dibenzo[b,ejoxepinyl)] -3~
mesiloxy-acetidin
1-£i1-(2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenzo/b,e] oxepinyl)] -3-mesil-
oxy-acetidin
1_p11_(9_Methoxy-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepinyl)J -3-mesil-
oxy-acetidin
1_pl1_(2-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzofb,e]oxepinyl)J-3-
mesiloxy-acetidin
1-fi1-(9-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzo^b,eJoxepinyl)J-3-
mesiloxy-acetidin
1 - j/11 -(6,11 -Dihydro-dibenzofb, ej thiepinyl)] -3-mesiloxy-aceti-
din
1.[i1-(2-Chlor-6,11-dihydro-dibenzofb,e]thiepinyl)] -3-mesil-
oxy-acetidin
1 -[i1-(9-C3alor-6,11 -dihydro-dibenzofbje j thiepinyl )J-3-mesil-
oxy-acetidin
1 - pi 1 - ( 2-Trif luormethyl-6,11 -dibenzof b, e) thiepinyl)J -3-mesil-'
oxy-acetidin
1-.[i1-(9-TrifluoriEeth7l-6s11=-dibenzo(b$eJthiepinyl)] -3-mesil-
1-fi1 -(2»Metho2y-6g 11 -dibenzofb, ejthiepinyl)] -3-mesiloxy-ÖP4 i / I UaZ
2801540
acetidin
1-fi1-(9-Methoxy-6,11-dil)enzo[b,eJtliiepiiiyl)J-3-niesilo3Ey-ace-
tidin
1 „ pil _ ( 2-Methylsulf onyl-6,11-di"benzo["b, ejthiepinyl )J -3-mesil-
oxy-acetidin
1 - pi 1 _ (9-Met hylsulf onyl-6,11 -dibenzojfb,e] tbiepinyl)] -3-mesil~
oxy-acetidin
1-^9-[9,10-Dibydro-(10,10-dimetl)yl)aiith3aceiiylJy -3-mesiloxyacetidin ?
die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-f5-(5H-Dibenzo[*a,djcycloheptenyl)] -J-metliylamino-acetidin,
E. 156 bis 159°C
1-[δ-(1,1a,6,lOb-Tetrabydro-dibenzo Pa,ej cyclopropanfcjcyclo-
heptenyl)] -S-methylamino-acetidin, F. 98 bis 10O0C 1- [i1-(6,11-Dinydro-dibenzoj[b,eJoxepinyl)J -3-metnylamino-ace-
tidin, Ϊ1. 61 bis 64°C
1_ p11-(2-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo fo, e] oxepinyl)J -3-metbyl-
amino-acetidin
1- pl1_(9_Chlor-6i11-dihydro-dibenzoPb,e7oxepinyl)J -3-methyl-
atnino-acetidin
1 - pi 1 - (2-Trif luormetnyl-6,11 -dihydro-dibenzo pb, ej oxepinyl )"| -3-
methylamino-acetidin
1~fi1-C9-Trifl-uormethyl-6,11-dihydro-dibenzoPb,ejoxepinyl)]-3-
methylatnino-acetidin
1-fl1-(2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenzoPb, e]oxepinyl)J-3-methylatnino-acetidin
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1-j^1_(9_Methoxy-6,11-dihydro-dibenzofb,ejoxepinyl)J -3-
methylamino-acetidin
1- [11 -(2-Methylsulf onyl-6,11 -dihydro-dibenzofb, e] oxepinyl)J -3-
metbylamino-acetidin
1_ fi 1_(9-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzofb,e]oxepinyl)J-3-
methylamino-acetidin
1-fi1-(6J11-Dibydro-dibenzo['bie]thiepinyl)J -3-methylamino-ace-
tidin
1_ fi1-(2-Chlor-6,11-dihydro-dibenzofb,e]thiepinyl)] -3-methylamino-acetidin
G^I-dihydro-dibenzofb^Jthiepinyl)] -3-metnyl-
amino-acetidin.
- fl1 - (2-Trifluormethyl-6,11 -dihydro-dibenzo [b, e]thiepinyl )j 3-methylamino-acetidin
_ fi-1 _(9-Trif luormethyl-6,11 -dihydro-dibenzofb, ejthiepinyl)] -
3-metnylamino-acetidin
1_pl1-(2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenzofbteJthiepinyl)]-3-
methylamino-acetidin
i] _ [-11 _ (9_Methoxy-6,11-dihydro-dibenzofb, ej thiepinyl )J-3-
methylamino-acetidin
1- fi1-(2-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzofb,ejthiepinyl)] 3-methylataino-acetidin
- Pi1 -(9-Methylsulf onyl-6,11 -dihydro-dibenzofb, e] thiepinyl )1 -
3-methylamino-acetidin
1-(9-f9,10-Dihydro-(10i10-dimethyl)anifaracenyl]i -3-me thy laminoacetidin.
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Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung 1-[5- (10,11 -Dihydro^H-dibenzofa, d] cycloheptenyl)] -3-methylamino-acetidin verwendete Verbindung 1-£5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d] cycloheptenyl)] -3-mesiloxy-acetidin wurde wie folgt hergestellt:
89 g Dibenzosuberonoxim, hergestellt gemäß "J. Med. Chem.", €^, 255 (1963), wurde 4 Stunden lang mit 140,5 S 85%igem Zinkpulver, 16 g Ammoniumacetat, 400 ml 99%igem Äthanol und 1.950 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren, dem erschöpfenden Waschen des festen Produktes mit 50%igem Natriumhydroxid, dem Extrahieren mit Äthyläther, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man nach der Kristallisation in Cyclohexan 65 g 5-Amino-IOjii-dihydro^H-dxbenzofajdjcyclohepten, F. 89 bis 91°C. Eine aus 32 g 5-Amino-10,11~dihydro-5H-di"benzofa,d7cyclohepten, 12 ml Epichlorhydrin und 180 ml Methanol bestehende Lösung wurde zuerst 3 Tage lang in einem 500 ml-Kolben stehengelassen und dann wiederum 3 Tage lang unter Eückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man ein öl, das in 250 ml Aceton aufgenommen wurde. Dabei fiel ein festes Produkt aus und beim Abkühlen kristallisierten 15,3 S 1-[5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzofa,djcycloheptenyl)] ^-acetidinol-hydrochlorid, E. I58 bis 1610C, aus. Die zurückbleibende Acetonlösung wurde zur Srockne eingedampft, der Rückstand wurde in 80 ml Methanol aufgenommen, übeT' Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann erneut zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene öl wurde wiederum in 150 al Aceton aufgenommen, wobei erneut 6,5 g des
7.601540
Hydrochloride der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden. Das Hydrochlorid wurde mit 250 ml 25%igem Natriumhydroxid und 300 ml Äthyläther geschüttelt, der Äther wurde entfernt und dann wurde die wässrige Phase zweimal erneut mit Äthyläther extrahiert. Each .dem Vaschen mit Wasser und nach dem Trocknen über Na2S0^ und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 15,2 g 1 _ J5_(10,11 -Dihydro-511-dibenzo[a,d] cycloheptenyl)] -3-acetidinol, Έ. 121 bis 127°C.
14 g 1~[5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzo["a,d]cycloheptenyl)]-3-acetidinol wurden in 104 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Unter Rühren wurden bei -200C 6,12 ml Methansulfοchlorid zugetropft und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei -200C fortgesetzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei O0C stehengelassen, dann in 1.000 ml Wasser/Eis gegossen. Nach dem Filtrieren und Kristallisieren in Isopropyläther und etwas Benzol erhielt man 12,1 g 1-[5-(1O,11-Dihydro-5H-dibenzo [~a,d]cycloheptenyl)J ■3-mesiloxy-acetidin, i1. 102 bis 0
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen dieses Beispiels verwendeten anderen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 5,3 g 1-[5-(10t11-Dihydro-5H-dibenzoja,dl-
609831/102 2.
- 25 - 7601540
cycloheptenyl)] ^-methyl^-acetidinol, 3»5 g Kaliumcyanid und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure in 30 ml Diisopropyläther wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 400C erhitzt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen, mit Äthyläther extrahiert, mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,1 g eines Öls erhielt, das in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur reduziert wurde. Zu der Lösung wurden 1 ml V/asser, 1 ml I5%iges Natriumhydroxid und dann 3 ml Wasser zugetropft. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren, dem erschöpfenden Waschen mit Äthyläther, dem Trocknen über Na2S0^ und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 1,7 g 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)]-3-methyl-3-methylamino-acetidin, F. 91 bis 93°C. Die gleiche Verbindung konnte aus dem wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Mesiloxyderivat hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 1-J5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenyl)] -J-methyl^-acetidinol wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung aus Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 14,2 g Methyljodid und 2,8 g Mg in 200 ml Äthyläther, wurden unter Rühren 10 g 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepteny2)J-acetidin-3-on (F* 99 bis 1050C), seinerseits hergestellt nach einem Verfahren analog zu dem in "J. Am. Chem. Soc", 94, 7586 (1972), beschriebenen, zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung mit 200 ml einer gesättigten wässrigen
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Ammoniumchloridlösung verdünnt, anschließend mit 2 χ 200 ml Äthyläther extrahiert, über Na2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein öl zurückblieb, das in Isopropylather kristallisiert wurde, wobei man 5,6 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyc-loheptenyl)] ^-methyl^-acetidinol, F. 112 bis 1150C, erhielt.
Beispiel 3
1,5 g i-^-
mesiloxy-acetidin wurden in 15 ml Morpholin bei 70 C gelöst und 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Durch Eingießen der Lösung in Wasser und Eis wurde ein festes Produkt erhalten, das dann filtriert, mit Wasser gewaschen und in Hexan kristallisiert wurde, wobei man 1,2 g 1-[*5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,dJcycloheptenyl)J-3-(N-morpholino)-acetidin erhielt. Auf "analoge Weise wurden alle Derivate hergestellt, zu deren Herstellung man von flüssigen Aminen oder niedrigschmelzenden oder wasserlöslichen Aminen, wie Piperidin, Piperazin, Methylpiperazin, Hydroxyäthylpiperazin ausgehen mußte.
Beispiel 4-
3,4-3 g des nach Beispiel 1 hergestellten 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,dJcycloheptenyl)]-3-mesiloxy-acetidin wurden in
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30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung wurde unter Rühren bei 3O°C gehalten, dann wurden 3,5 S m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Lösung wurde 48 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert; das dabei erhaltene feste Produkt wurde filtriert, dann in Äthylacetat kristallisiert und man erhielt 2,4 g 1-[5-(10,11-Di-hydro-5H-dibenzo£a,d3cycloheptenyl))^-mesiloxy-acetidin-N-oxid. Ausgehend von dieser N-Oxidverbindung erhielt man nach einem Verfahren, das analog war zu dem in Beispiel 1 besdriebenen,,die Verbindung 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo(a,d]cycloheptenyl)]^-methylamino-acetidin-N-oxid sowie, ausgehend von den geeigneten N-Oxidverbindungen, die N-Oxidderivate der anderen in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 0,74 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml wasserfreiem Ithyläther wurden 5,5 g 1-jj?-( 10,11-Dihy dro-5H-dibenzofa,djcycloheptenyl)^-3-cyano-acetidin, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran und 60 ml wasserfreiem Äthyläther, zugetropft. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 0,74 ml Wasser, 0,74 ml I5%iges Natriumhydroxid und 2,3 ml Wasser zugegeben. Nach dem Filtrieren, dem erschöpfenden Waschen mit Äthyläther und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 3,3 g eines Öls. Nach dem Aufnehmen des Öls in Äthyläther, dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen
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über ITa2SO1J. wurde eine 7%ige äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, wobei 3,6 g des hygroskopischen 1-["5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)] -3-aminomethylacetidin-dihydrochlorids, F. 135 bis 1400C, ausfielen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 1-["5-hydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)j-3-cyano-acetidin wurde wie folgt hergestellt:
Zu 5,1 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 1 - £5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo ]_a,djcycloheptenyl)j -3-mesiloxy-acetidins in 30 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,21 g Natriumcyanid in 4 ml Wasser zugetropft. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 65°C stehengelassen, in Eiswasser gegossen und filtriert. Das dabei erhaltene feste Produkt (4 g) wurde dann in 150 ml Äthylacetat gelöst, über Fa2SO^ getrocknet, zur Trockne eingedampft und man erhielt 3,8 g 1-£5-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)]-3-cyano-acetidin, F. 162 bis 1650C.
Beispiel 6 .-
5,3 S 28%iges Ammoniak und 4,4 g 90%ige Ameisensäure wurden miteinander gemischt und die Temperatur wurde durch Entfernung des Wassers auf 160°C gebracht. Zu dieser Mischung wurden 4,8 δ 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenyl)]-3-carboxaldehyd-acetidin zugegeben und die oben angegebene Temperatur wurde 4 Stunden lang aufrechterhalten. Dann wurden 40 ml einer
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20%igen Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Benzol extrahiert, wiederholt mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und es wurde eine 7%ige äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, wobei 1,4- g i-^-CIOjH-Dihydro^H-dibenzofajdJcycloheptenyl^- 3-aminomethyl-acetidin-dihydrochlorid, F„ 135 bis 1400C, ausfielen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoj[a,dJcycloheptenyl)] -J-carboxaldehyd-acetidin vrurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 2,74- g 1-[5-(1O,11-Dihydro-5H-dibenzo-["a,d]cycloheptenyl)}-3-cyano-acetidin, hergestellt nach Beispiel 5» in 40 ml wasserfreiem Toluol, wurde eine Toluollösung von 1,42 g Diisobutylaluminiumhydrid bei O0C zugetropft. Diese Temperatur wurde 2 Stunden lang aufrechterhalten, dann wurde ein Überschuß einer 2n Isopropanollösung in Toluol zugegeben "und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Es wurden einige Tropfen Wasser und dann 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 15 Minuten lang gerührt. Nach dem Basischmachen mit 20%igem Natriumhydroxid wurde die or'ganische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 20 ml Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein klares öl zurückblieb, das allmählich fest wurde unter Bildung von 1-[5~ (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)J -3-carboxaldehydacetidin.
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Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenyl)] ^-äthoxycarbamoylmethyl-acetidin in 70 ml wasserfreiem Äthyläther wurden 0,3'+ g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äthyläther zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, mit 0,34 ml Wasser, 0,34- ml I5%igem Natriumhydroxid und 0,5 ml Wasser zersetzt, dann mit 3 x 50 ml Äthyläther extrahiert. Der Äther wurde mit 1n Chlorwasserstoff säure erschöpfend extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und erneut mit 2 χ 50 ml Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über NapSO^, wurden mit einer 7%igen äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung 0,6 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,dJcycloheptenyl)j-3-methylaminomethyl-acetidin-dihydrochlorid, F. 100 bis 1200C, ausgefällt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 1-f5-(10,11-Di- * hydro-5H-dibenzo £a, dj cycloheptenyl)] -3-äthoxycarbamoylmethylaeetidin wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,4- g 1-J5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,djcycloheptenyl)J-3-aminomethyl-acetidin-dihydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 6, in 16 ml Chloroform wurden 7,2 ml 2n Natriumhydroxid in der Kälte zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 00C wurden 0,61 ml Äthylchlorformiat in 3 ml Chloroform zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren und nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Na2S0^_ und dem Eindampfen zur Trockne und nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man
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26015AO
1,3 g i-^-
äthoxycarbamoylmethyl-acetidin, F. 103 bis 108°C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 2,5 g 1-[5-(iO,11-Mhydro-5H-dibenzo£a,d]-cycloheptenyl)] ^-mesiloxymethyl-acetidin in 12 ml Dimethylformamid wurden 15 ml 35%iges Methylamin zugegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden lang bei 400C gehalten, dann in 120 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Äthyläther extrahiert, lach dem Trocknen über Natriumsulfat' erhielt man 1,6 g 1-(5-(10,11-M-hydro-5H-dibenzo Ja, d] cycloheptenyl)]-3-methylaminomethyl-acetidin.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)]-3-amino-
methyl-acetidin
1_[5_(10,11-Mhydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)] -3-dimethyl-
aminomethyl-acetidin
Λ- [5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo fa.djcycloheptenyl)] -3-äthyl-
aminomethyl-acetidin
1-[5-(^0,11-Dili3räro-5E-äibenzo [a,d]cycloheptenyl)] -3-diäthyl-.
aminomethyl-acetidin
1-[5~(10,H-Dihydro^H-dibenzofa^]cycloheptenyl)] -3-cyclo-
he^laminömethyl-acetidin
i-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoja,d]cycloheptenyl )]-3-iso-
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propylaminomethyl-acetidin
1-jß-(10,11-Dihydro-5H-dibehzο[a,djcycloheptenyl )J -3-benzyl-
aminomethyl-acetidin
i-J^-CiO^Tl-Ditiydro^H-diberLzo^a^dJcycloliepteiiyiyi -3-propargylaminomethyl-acetidin, .
sowie die entsprechenden Derivate der Formel (I), worin Y
Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluoroiethyl, Methylsulfonyl bedeutet; außerdem wurden auf analoge Weise, ausgehend von den folgenden Verbindungen:
1 ~|j5-( 5H-Dib enz ο [a, djcyclohept enyl )J -3-mesiloxymethyl-acetidin 1-£δ-(1,1a,6,10b-Tetrahydro-dibenzo[a,eJcyclopropanicJcycloheptenyl)J -3-mesiloxymethyl-acetidin
1-("i1-(6,11-Dihydro-dibenzo£b,eJoxepinyl)j -3-mesiloxymethylacetidin
1_ pH -(6,11-Dihydro-dibenzo[b, e^thiepinyl)] -3-mesiloxymethylacetidin
- 1-{9-["9,10-Dihydro-(iO,10-dimethyl)anthiacenyi]] -3-mesiloxymethyl-acetidin
die folgenden.-Verbindungen hergestellt:
1-j_5-(5H-Dibenzo£a,dJcycloheptenyl)l -3-methylaminomethyl-ace-
tidin
1-["6-(1,1a,6,10b-Tetrahydro-dibenzofa,e}cyclopropanfc]cyclo-
heptenyl)J-3-methylaminomethyl-acetidin
■ · 1- pH-(6,11-Dihydro-dibenzo Jjp, ej oxepinyl)] -3-methylamino-
. methyl-acetidin
1 _ pll _(6,11-Dihydro-dibenzo fb, ej thiepinyl)] -3-methyl amino-
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methyl-acetidin
1_|9_[9)10-Dihydro-(10,10-dimetliyl)arth2HcenyljJ -3-methylaminomethyl-acetidin
sowie all die anderen oben angegebenen Aminoderivate und für jedes von ihnen wurden die entsprechenden Derivate der Formel (I), worin Ί Fluor, Chlor, Methoxy, Irifluormethyl, Methylsulfonyl bedeutet, hergestellt.
Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung 1-Jj^-(IO,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)] -3-methylaminomethyl-acetidin verwendete Verbindung 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo£a,d] cycloheptenyl)] -J-mesilosymethyl-acetidin wurde wie folgt hergestellt:
Ausgehend von 34-»3 g des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)] -3-acetidinols erhielt man bei Anwendung des in "J. Org. Chem.", 52, 3953 (1972), beschriebenen Verfahrens 1? g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,dJcycloheptenyl)J ^-carboxy-acetidin. Durch .Reduktion mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran bei Bückflußtemperatur für einen Zeitraum von 12 Stunden erhielt man nach dem üblichen Aufarbeiten 11,4 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,dj cycloheptenyl)] -3-hydroxymethyl-acetidin. Nach einem Verfahren entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen wurden 2 g 1-J5-(10,11-Dihydro^H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)] ^-hydroxymethyl-acetidin in 2 g 1-f5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl)] -3-naesiloxymethylacetidin umgewandelt. Die für die Herstellung der Verbindungen
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dieses Beispiels als Ausgangsmaterialien verwendeten anderen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 9
Nach einem Verfahren, analog zu dem in Beispiel 8 beschriebenen, wurde die Verbindung 1-Pp-(IO,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]-cycloheptenyl)] -J-chlormethyl-acetidin in 1-jj?-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)] -3-methylaminomethyl-acetidin umgewandelt (Ausbeute 75 %)· Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 1-[5-(iO,11-Dihydro-5E-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)] -3-chlormethyl-acetidin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 2 g 1- [5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,dlcycloheptenyl)] -3-hydroxymethyl-acetidin, hergestellt nach Beispiel 8, in 20 ml Chloroform wurden bei O0C 1,5 ml Thionylchlorid in 3 ml Chloroform zugegeben. Nach der Zugabe wurde *die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, zweimal in 2 χ 30 ml Benzol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft; das Dihydrochlorid von 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,dJcycloheptenyl)] -3-chlor- ' methyl-acetidin (1,8 g) wurde in Isopropanol/Toluol kristallisiert. Das Dihydrochlorid wurde in Vasser/Ithylather (100 ml/ 100 ml) suspendiert und es wurde eine 8%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, -bis das Auflösungsverfahren beendet war. Dieätherische Phase wurde abgetrennt, erschöpfend mit Wasser gewaschen, über NaoSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft,
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wobei man 1,2 g i-JJ-
heptenyl)] ^-chlormethyl-acetidin erhielt
Beispiel 10
3>1 B 1-[5-(10,11-Mhydro-5H-dibenzo j)i,d]cycloheptenyiy]-2-methylaminocarbonyl-acetidin wurden in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wurden 0,8 g
Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann nach der Zugabe von 0,8 ml
Wasser, 0,8 ml 15%igem Natriumhydroxid und 2,4 ml Wasser
filtriert, mit Äthyläther gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach der Aufnahme in 100 ml Äthyläther, dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über HagSO^ wurden durch Zugabe einer 7%igen äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung 1,4- g * des hygroskopischen Λ-fß-(10,11-Dihydro-^H-dibenzo^ajdJcycloheptenyl)J -2-methylaminomethyl-acetidin-dihydrochlorids (F. 110 bis 15O°C) ausgefällt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo ja,djcycloheptenyl)j -2-amino-
methyl-acetidin
1-^5_(10,11-Dihyäro-5H-dibenzo [a,djcycloheptenyl)j -2-dimethyl-
aminomet hyl—a~c'et idin
1_[5_(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenyl^J-2-äthylaminomethyl-acetidin
609831/1022
1_ [5-(10,/11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclo]ieptenyl)] -2-di-
äthylaminomethyl-acetidin
1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d] cycloheptenyl )J -2-cyclo-
hexy 1aminomethy1-ac et id in
1- jj?-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a, dlcycloheptenyl)] -2-iso-
propylaminomethyl-acetidiii
1_r5_(io,11-Dihydro-5H-dibenzofa,djf cycloheptenyl)] -2~benzyl-
aminomethyl-acetidin
1-J5-(10,xl1-Dihydro-5H-di'benzo £a,d] cycloheptenyl)] -2-propargylaminomethyl-acetidin
sowie die entsprechenden Derivate der Formel (I), worin Y Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methylsulfonyl "bedeutet; ferner wurden auf analoge "Weise, ausgehend von den folgenden "Verbindungen:
1-|~5-(5H-Di"benzo (a,djcycloheptenyl)J -2-methylaminocarbony 1-
acetidin
- 1-1[6-(I ,lajojiOb-Tetrahydro-dibenzo fa,e] cyclopropanfcjcyclo-
heptenyl)J-2-methylaminocarbonyl-acetidin 1- fl1-(6,11-D.ihydro-dibenzo[b,e] oxepinyl)] -2-methylaminocarbonyl-acetidin
1- [ii-Cejii-Dihydro-dibenzo^bjeJthiepinyl)^ -2-methylaminocarbonyl-acetidin
1- (9-{9,10-Dihydro-(10,iO-dimethyl)anth3acenyl]| -2-me thyl amino-
carbonyl-acetin
die folgenden Verbindungen hergestellt:
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1 -[5-(5H-Dibenzo fa,d^cyclohepteiiyl)J -2-methylaminomethyl-ace-
tidin
1_|"6_(1 ,lasejiOb-Tetrahydro-dibenzo [a,e]cyclopropan[c] cyclo-
heptenyl)} ^-methylaminomethyl-acetidin 1-[i1-(6,11-Dihydro-dibenzo Jb,e] oxepinyl)] -2-methylamino-
methyl-acetidin
1- £i1-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepinyl)J -2-methylaaino-
methyl-acetidin
^"{9- f9,10-Dihydro-(10, 1O-dimethyl)antluacenyl]| -2-methylaminomethyl-acetidin
sov;ie alle die oben angegebenen anderen Aminoderivate sowie für jedes davon die entsprechenden Derivate der Formel (I)5 worin T Chlor, Fluor, Methoxy, Trifluormethyl, Methylsulfonyl bedeutet.
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo fa,d]cycloheptenyl)]-2-methylaminomethyl-acetidin-dihydr0chlorid verwendete Λ-[^-(ΛΟ,11-Dihydro-5H-dibenzo£a,djcycloheptenyl)} -2-methylaminocarbonylacetidin wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 34->9 g 5-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzofaίd3-cyclohepten, hergestellt gemäß Beispiel 1, und 14-,4-5 g oL , /-Dibrommethylbutyrat in 250 ml Acetonitril wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene feste Produkt abfiltriert, die zurückbleibende Lösung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 500 ml Äthyläther aufgenommen, dann wurde gasförmiger Chlorwasserstoff
809831/1022
2601 5AO
eingeleitet. Das dabei erhaltene feste Produkt (14· g) wurde abfiltriert, in 300 ml V/asser gelöst und nach, dem Basischmachen der Lösung mit 8%igem Natriumhydroxid mit 2 χ JOO ml Äthyläther extrahiert. Der Äthyläther wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 12 g 1-£5-O0,11-Dihydro-5H-dibenzo £a,d] cycloheptenyl)J -2-methoxycarbonyl-acetidin in Form eines klaren Öls zurückblieben.
9,2 g des wie oben hergestellten 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d3cycloheptenyl)J -2-methoxycarbonyl-acetidins wurden 12 Stunden lang bei 60°C in 100 ml einer 35%igen wässrigen Methylaminlösung gehalten, dann in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser bis zur !Neutralität gewaschen, zur Trockne eingedampft, wobei man 7,1 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo i&^ä]cycloheptenyl)^ -2-methylaminocarbonyl-acetidin,
F. 75 bis 80°C, erhielt. Die für die Herstellung der Verbindungen dieses Beispiels als Ausgangsmaterialien verwendeten • anderen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 11
Ausgehend von 1-[Jj-(IO, 11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)J 2-(U-morpholinocarbonyl)-acetidin und unter Anwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhielt man das 1-£5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)] -2-(N-morpholinomethyl)-acetidin (Ausbeute 88 %). Die als Ausgangsmaterial
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verwendete Verbindung wurde wie folgt hergestellt: 4,6 g 1-r5-(10,11-Dihydro-5H-dit>enzo['a,d]cyclolieptenyl)]-2-methoxycarbonyl-acetidin, hergestellt nach Beispiel 10, wurden in JO ml Morpholin gelöst und 2 Tage lang bei 50°C gehalten, dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, in Toluol kristallisiert und man erhielt 3,6 g /l-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo['a5ä] cycloheptenyl)] -2-(H-morpholinocarbonyl)-acetidin.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,8 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenyl)J-3-methylamino-acetidin, hergestellt nach Beii; spiel 1, in 50 ml Essigsäureanhydrid wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen zur Trockne, dem Mahlen des Rückstandes in Äthyläther und nach der •Kristallisation in Äthylacetat erhielt man 2,7 g 1-[5-(iO511-Dihydro-5H~dibenzo £a,d] cycloheptenyl)J -3-(H-methyl-E-acetyl)-acetidin.
Beispiel.13
Zu einer Lösung von 0,73 g N-Methylacetamid in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,26 g Natriumhydrid zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur in einer
6 09831/102 2
26015AO
Stickstoffatmosphäre wurden 3,5 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo £a,d[Jcycloheptenyiy]-3-mesiloxy-acetidin, hergestellt nach Beispiel 1, zugegeben. Die Temperatur wurde allmählich auf 5O0C gebracht und diese Temperatur wurde 8 Stunden lang beibehalten. Dann wurde die Mischung in 100 ml Wasser gegossen, mit 3 x 30 ml Chloroform extrahiert, wiederholt mit Wasser gewaschen, über ITaoSO^. getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,6 g 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenyl)] -3-(K"-&ethyl-!N-acetyl)-acetidin erhielt.
Beispiel 14
Ausgehend von 3,2 g i-p-f heptenyl)]-3-(lT--methyl-N-acetyl)-acetidin, hergestellt nach Beispiel 13* erhielt man unter Anwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens 1,6 g 1-JJ5-(10,11 -Dihydro-^H-dibenzo-
-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-acetidin.
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Claims (1)

  1. P at ent ansp räche
    worin "bedeuten:
    A eine C,j~C-,~Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder' mehrere CL-C^,-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Cp-C3,-Alkenyl engruppe, eine Cyclopropylengruppe oder eine -CHo-B- oder -B-CHp-G-ruppe, ν/οιάη B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
    R, Pv, und R2 , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-G^-Alkylgruppe;
    ein Wasserstoffatom, eine CpCg-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine -OR^- Gruppe, worin R, Wasserstoff oder CpCg-Alkyl bedeutet, oder eine -SO2R^-GrUpPe, worin R^ C^-Cg oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cxj Alkylgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet;
    609831/102 2'
    η die ZaJbJ. O oder 1;
    n^ die Zahl O, 1 oder 2;
    Rc und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils (a) Wasserstoff, (b) Formyl, (c) eine OpCg-Alkyl-, eine Cg-Cg-Alkenyl- oder G2-Cg-Alkinylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cj-Cg-Alkoxy, C^-CU-Cycloalkyl, Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Y-Reste, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, substituiert sein können, (d) eine 02-Cg-Alkanoylgruppe, worin die Alkylkette gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, (Li-Cg-Alkoxy, Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere T-Reste, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, substituiert sein kann, oder (e) Rj- und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen monoheterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthält, wobei der Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere (L·-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann, dieihrerseits gegebenenfalls durch einen oder mehrere
    609831/1022
    -43- ?6D154Ö
    Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, CpCg und Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C^-(L--Alkyl gruppen, substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n^ = 0, der Rest R5
    -(CH) -H ausschließlich an das Kohlenstoffatom 1 ι "S
    R2 ■ R6
    in der 3-Stellung des Aceditinrestes gebunden ist, 'sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    2. i-^-CiOilimethylamino-acetidin.
    3. 'i-[5-(iq,11-Mhydro-5H-dibenzo£'a,d3cycloheptenyl)1 -3-
    amino-ac et idin.
    H-. i_ j5_(10,11-Dihydro-5H"dibenzo[a,d] cycloheptenyl)] -3-di methylamino-acetidin.
    5. i-j^-ClOjH-Dihydro^H-dibenzofaidJcycloheptenyl)] -3-äthylamino-acetidin.
    e. 1-{5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)] -3-di äthylamino-acetidin.
    7. i-^-CiO^I-Dihydro-^H-dibenzofajd]cycloheptenyl)]-3-cyclohexylamino-acetidin.
    8. 1-[5-(10,11-Dinydro-5H-dibenzo{a,d]cycloheptenyl )]-3-propylamino-acetidin.
    609831/1022
    9. i-J^-CiOjU-
    buty1amino-acetidin.
    10. i-p-CiO^H-Di
    benzylamino-acetidin.
    11. i-p-CiO^I-Dihydro^H-dibenzofa^Jcycloheptenyl)] ~3-dipropargylamino-acetidin.
    12. 1-f5-(3-Clilor-10,11-diliydro~5H-dibenzo[aid]cyclolieptenyl)[]· 3-methylataino-acetidin. .
    13. 1-[5-(3-Fluor-10,11-dinydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)] ■ 3-methylamino-acetidin.·
    14. 1_[5_(3-Trifluormetliyl-10,11-dih.ydro-5H-dibenzo£a,d]cyclob.eptenyl)J -3-metnylamino-acetidin.
    15· 1-[5-(3-Methylsulfonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)] -3-nietnylamino-acetidin.
    16. 1-[5-(3-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [kjdjcyclolieptenyl)J ^-methylamino-acetidin.
    17. 1-/"5-(5H-Dibenzo fa,dj cycloheptenyl)J -3-niethylaniino-acetidin.
    18. 1-[6-(1,1a,6,10b-Tetrahydro-dibenzo|a, cycloneptenyl^^-metnylamino-acetidin.
    acetidin.
    609831/1022
    -45- 26Q1540
    20. 1-[ΐ/1-(2-01ι1θΓ-6,-11-(ϋ]3θΓάΓθ-(ϋΐ)βΐιζο[ί),β] oxepinyl)]-3-methylamino-acetidin.
    21. 1-fi1-(9-Clilor-6,11-dihydro-dibenzofbie] oxepinyl)J-5-methylamino-acetidin.
    22. 1 -[i1-(2-Trifluormethyl-6,11-dihydro-dibenzo[b,ejioxepinyl)J · J-metliylamino-acetidin.
    23. 1-[H-Cg-Trifluormethyl-ejH-dihydro-dibenzofb^J oxepinyl)}· 3-tnethylamino-acetidin.
    24-. 1-£i1-(2-Meth.oxy-6,11-dibydro-dibenzo (b, e] oxepinyl)J -3-methylamino-acetidin.
    25· i-fn-O-Methoxy-e^i-dihydro-dibenzofb^Joxepinyl)] -3-methylamino-acetidin.
    26. 1-j/l1-(2-Methylsulfonyl-6t11-dihydro-dibenzo[b,e]-oxepinyl)! -3-methylamino-acetidin.
    27. 1- fl 1-(9-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzo[b,ejoxepinyl)] -3-methylamino-acetidin.
    28. 1-[i1-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepinyl)J-3-methylamino
    acetidin.
    29. 1-[i1-(2-Chlor-6,11-dinydro-dibenzo[bieJthiepinyl)J-3-methylamino-acetidin.
    30. i-fii-Cg-ClilOr-e^i-dibydro-dibenzo/b^] thiepinyl)] -3-metbylamino-acetidin.
    6 0 9831/1022
    -46- 26015
    31. iJ
    J -^-methylamino-acetidin.
    32. 1-[ii-(9-Trifltiormethyl-6,11-dihydro-dibenzo£b,e]thiepin -^-naethylamino-acetidin.
    33. i-Cn-Ca-
    methylamino-acetidin.
    34. i-fii-Cg-Methoxy-e^H-dihydro-dibenzo/bieJthiepinyl)] -3-methylamino-acetidiri.
    35. i-
    3-methylamino-acetidin.
    36. 1- [i1-(9-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzo[b,e7thiepiii yl)J ^-methylamino-acetidin.
    37- 1-{9-C9,10-Dihydro-(10,iO-diniethyl)anl;biaceDyl]| -3-methyl amino-acetidin.
    38. i-J^-CIOjH-Di
    methyl-3-methylamino-acetidin.
    39. i-^-
    morpholine)) acet idin.
    40. 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo["a,d]cycloheptenyl)J-3 methylamino-acetidin-li-oxid.
    41. i-^-
    aminomethyl-acetidin.
    609831/1022
    42. 1
    methylaminomethyl-acetidin.
    43. i-[5-(10,11-Mhydro-5H-dlbenzo [a,d]cyclolieptenyl)]-3-äimethylaminometliyl-acetidirL.
    44. 1-.[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloliepteDyl)]-3-äthylaminometbyl-acetidin.
    4-5. 1 - [5-(10,11 -Dihydro-5H-di"benzofa,d] cycloheptenyl)] -3-diäthylaminomethyl-acetidin.
    46. 1-[5-(10,11-Mhyäro-5H-drbenzo[a,d] cycloheptenyl)] -3-cyclohexylaminomethyl-acetidin.
    47. i_[5_(10,11-:Dihyäro-5H-dit>enzG fa,d]cyclolieptenyl)] -3-isopropylaminomethyl-acetidin.
    48. i-^-CIOiH-Dihydro^H-diTDenzo [a^jcyclohepteny^.)] -3-benzylaminomethyl-acetidin.
    49. 1-f5-(iO,11-Dihydro-5H-di'benzo[aid]cyclohepteiiyl)}-3-propargyl aminometrhyl-acet idin.
    50. 1 - [5- ( 5H-Dibenzo [a, d] cyclohept enyl )~| -3-methylaniinometliylacetidin.
    51. 1 - £θ-(1,1 a, 6, lOb-Tetpahydro-dibenzo fa, e] cyclopropanfcjcycloheptenyl)] -3-mettiylaminoinetliyl-acetidin.
    52. 1-[i1-(6,11 -Dibydr o-dibenzo [b, e] oxepinyl)] -3-methylaminomethyl-acetidin·
    .' 609831/1022
    methyl-acetidin.
    54-. 1-(9-^9,10-Dihydro-(10li0-dimethyl)anblracenyl]] -5-metliyl aminomethyl-acet'idin.
    55· 1_[5_(iO,11-Dihyäro-5H-dibenzo[a,a]cycloheptenyl)] -Z-methylaminoniethyl-ac et idin ·
    56. i-^-CiO^I-Dihydro^H-dibeiizofa^jcycloheptenyiy -2-aminomethyl-acetidin.
    57. 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d]cycloheptenyl)J-2-dimetliylaminometliyl-acetidin.
    58. 1-[5-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo£a,d]cyclolieptenyl)J-2-äthylaminometliyl-acetidin.
    59. 1 - [5-OO ,11-Mbydro-5H-dibenzo [ia, d]cycloh.eptenyl)] -2~diäthylaminometb-yl-acetidiii.
    60. 1-[5-(10,11-Diliydro-5H-dibenzo [a,djcyclokeptenyl)j -2-cyclohexylaminomethyl-acetidin.
    61. 1-[5-(10i11-Mbydro-5H-dibenzo[aidJcycloheptenyl)J-2-isopropylamino-methyl-acetidin.
    62. i-^-CIOjii-Di
    benzylaminomethyl-acetidin.
    63- i-^-ClOjH-DilTjrdro^H-
    •propargylaniiiiomethyl-'acetidiii.
    609831/1022
    -49- · P. 6 O 1 5 A O
    64. 1 - [5- (5H-Dibenzο [a, d Jcycl oliept enyl )J -2-methylaminomethylacetidin.
    65. 1 - [6-(1,1 a,6,lOb-Tetrahydro-dibenzo [a,e"]cyclopropan[c[J-cyclolieptenylOj-^-niettiylamiiiomethyl-acetidin.
    66. 1- jjii-Cojii-Dihydro-dibenzo |b,e]oxepinyl)J-2-niethylaniin.omethyl-acetidin.
    67. 1-pl1-(6,11-Dihydro-di'beiizo(jb,ej|t]iiepinyl)j-2-methylaminomethy 1-ac et idin.
    68. 1-{9-["9,iO-Dihydro-(1O,1O-dimethyl)anthra.cenyl]j -2-niethylaminomethyl-acetidin. "
    69. 1-[5-(/l0,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl)]-2-(l!imorpiiolinometliyl)-acetidin.
    70. 1-[^-(10,11-Diliydro-5H-dibenzofa,cl]cyclohepteDyl)]| -3-(F-meth.yl-N-acetyl)-acetidin.
    71. 1-£5-(10,-11-Dihydro-5H-dibenzo /a,d]cycloh.eptenyl)J -J-(N-metliyl-N-ät]3yl)-amiiio-acetidiii.
    72. Verfahren zur Herstellung der Acetidinderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    609831/102
    (II)
    worin A, E, E^1, E2» n> ni ^110 Y äie in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet und worin dann, wenn n^ =0, Z ausschließlich an das Eohlenstoffatom in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HN (III)
    worin R,- und Eg die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben,
    oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (I), worin dann, wenn n^ = 0, der Rest E5
    -(CH),, -N ausschließlich an das Kohlenstoffatom ι n^ \
    R2 E6
    in der 3-Stellung des Acetidinrestes gebunden ist;
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin A,
    609831/1022
    R, IL], Ι?2 "und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun gen haben, η die Zahl O, n^ die Zahl O oder 1 und Z
    eine Cyanogruppe oder den Eest -CON "bedeuten,
    "V
    worin E1- und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme von Formyl und Cp-Cc-Alkanoyl,reduziert unter Bildimg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin η die Zalii O, n^ die Zahl 1 oder 2 bedeuten und R,- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme von Formyl und Co-Cg
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin A, R, R^, R2, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, "11^ die Zahl O oder 1 und Z den -CORp-Rest bedeuten, worin Rq die oben angegebenen Bedeutungen hat, einer reduktiven Aminierung unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n^ die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R,- und R^ die oben an-.gegebenen Bedeutungen besitzen mit Ausnahme von Formyl und Cg-Cg
    und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch äer optischen Isomeren in die verschiedenen Isomeren auftrennt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, vorzugsweise mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, in
    6098 3 1/1022
    -52- 26015AO
    ein Salz überführt.
    73· Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Acetidinderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 "bis 7^ oder mindestens ein
    pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
    609831/1022
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