DE69516457T2

DE69516457T2 - Tetracyclische 1,4-Oxazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE69516457T2
Application number: DE69516457T
Authority: DE
Inventors: Valerie Audinot; Bertrand Goument; Mark Millan; Jean-Louis Peglion; Jean-Charles Schwartz; Pierre Sokoloff; Joel Vian
Original assignee: ADIR SARL; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2001-01-18
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: AU681780B2; CN1050358C; FI952802L; DE69516457D1; DK0686637T3; CA2151096A1; NO952249L; AU2052395A; US5593989A; JPH07330778A; GR3033762T3; FR2721027B1; ATE192155T1; FI952802A0; JP3157418B2; ZA954738B; US5668142A; CA2151096C; PT686637E; NO952249D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetracyclische Derivate von Piperazin und Oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.[0001]
Sie betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) [0002]
in der
- X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Sauerstoffatom oder CH&sub2; bedeuten;
- A-B -(CH&sub2;)&sub2;- oder -HC=CH- bedeuten und darüber hinaus:
· wenn Y ein Sauerstoffatom darstellt, A-B auch -(CH&sub2;)&sub3;- bedeuten kann und
· wenn Y CH&sub2; darstellt, A-B auch
oder
bedeuten kann;
- R ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkenylgruppe oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkinylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen eine gerade oder verzweigte Kette aufweist und jeweils substituiert sein kann durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl-, Thienyl- und Pyridylresten, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxygruppen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert sein kann; und
- n:
· Null oder 1, wenn X -CH&sub2; darstellt und
· lediglich 1, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, bedeutet.
[0003] Bei den erfindungsgemäßen Produkten besteht die Möglichkeit von zwei geometrischen cis- und trans-Isomerenformen. Diese beiden Formen sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen. In gleicher Weise hat die Anwesenheit von asymmetrichen Kohlenstoffatomen zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Moleküle in Form einer racemischen Mischung oder des Racemats und von optischen Isomeren oder Enantiomeren vorliegen, welche ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren organischen oder anorganische Salze bilden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
[0004] Der der vorliegenden Erfindung nächstkommende Stand der Technik betrifft:
- Benzopyranverbindungen der Struktur:
in der:
· X' ein Sauerstoffatom darstellt (EP 0246633) oder
· X' -CH&sub2;- darstellt (EP 0161218),
- sowie die Verbindungen der Struktur:
die in der Anmeldung WO 93 24471 beschrieben sind,
welche Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, wie der Schizophrenie oder der Parkinsonschen Krankheit.
[0005] Diese Substanzen üben ihre Wirkung im Bereich der dopaminergischen Rezeptoren D&sub2; aus und induzieren demzufolge unangenehme Nebenwirkungen, wie eine Erhöhung der Prolactinsekretion, eine Muskelverhärtung oder eine Verlangsamung der Motorik und nach einer längeren Behandlung das Auftreten von unerwünschten anormalen Bewegungen (tardive Dyskinäsien).
[0006] In jüngster Zeit haben P. Sokoloff et al. (Nature 347 (1990). 147) die Existenz eines neuen dopaminergischen Rezeptors, der als D&sub3; bezeichnet wird, nachgewiesen. Seine starke Konzentration im Bereich des limbischen Systems und seine niedrige Konzentration im Bereich der lactotrophen Zellen und in dem nigrostriären System (système nigrostrié) haben es zum Zielpunkt der Wahl für den Erhalt von antipsychotischen Mitteln gemacht, die frei sind von einer Wirkung auf die Prolactinsekretion und die weniger Anlaß zur Verursachung von Symdromen des extrapyramidalen Typs geben.
[0007] In vitro durchgeführte Untersuchungen (Bindung an clonierten Rezeptoren D&sub2; und D&sub3; von Menschen und Ratten) mit den erfindungsgemäßen Verbindungen haben gezeigt, daß diese sich als Liganden verhalten, die stark affin sind im Bereich der dopaminergischen Rezeptoren D&sub3;, jedoch nur eine geringe Affinität besitzen für die dopaminergischen Rezeptoren D&sub2;. Die große Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte bezüglich der Rezeptoren D&sub3; gegenüber den Rezeptoren D&sub2; ermöglicht bei den erfindungsgemäßen Produkten eine deutliche Verringerung der Nebeneffekte, die für die Substanzen, die spezifisch auf D&sub2; ausgerichtet sind, angegeben werden.
[0008] Diese Selektivität verleiht den erfindungsgemäßen Produkten ein besonderes Interesse zur Anwendung als Medikamente, die im Bereich des dopaminergischen Systems einwirken, da sie keine unerwünschten Effekte der D&sub2;-Liganden verursachen.
[0009] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich damit von den Verbindungen des Standes der Technik nicht nur durch ihre chemische Struktur, sondern auch im Bereich ihrer pharmakologischen und therapeutischen Aktivität.
[0010] In vivo durchgeführte Untersuchungen haben es ermöglicht:
1. am Tier eine antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte im Bereich der Rezeptoren D&sub3; nachzuweisen (Umkehr der durch den prototypischen Agonisten D&sub3; : 7-OH-DPAT verursachten Hypothermie) gemäß der Methode von M. J. Millan (Eur. J. Pharmacol. 260 (1994), R&sub3;-R&sub5;),
2.) erstmals die Nützlichkeit der Produkte bei der Behandlung von Depressionen nachzuweisen unter Verwendung des gut bekannten Tests des erzwungenen Schwimmens, welcher 1978 von Porsolt veröffentlicht worden ist (Eur. J. Pharmacol. 47 379-391)
[0011] Des weiteren wird es allgemein in der Literatur anerkannt, daß Produkte, die vorzugsweise im Bereich der dopaminergischen Rezeptoren D&sub3; wirken, bei der Behandlung des Drogenmißbrauchs (B. Caine, Science 260 (1993), 1814), als Antiparkinson-Mittel (Carlsson, J. Neur. Transm. 94 (1993), 11-19), als antipsychotische Mittel und gegen Störungen des Gedächtnisses (P. Sokoloff, loc. cit.) eingesetzt werden können.
[0012] Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen somit sehr interessante phar makologische und therapeutische Eigenschaften und erweisen sich als Arzneimittel gegen Störungen des Zentralnervensystems, die als Antidepressiva, Antipsychotika, Antiparkinson-Mittel und Mittel gegen Gedächtnisverlust eingesetzt werden können. Sie sind weiterhin zur Behandlung von Störungen geeignet, die mit dem Drogenmißbrauch verbunden sind.
[0013] Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zu der Familie des 1,4-Oxazins gehören, d. h. den Verbindungen der Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
in der:
- A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R' einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, von denen jeder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert sein können, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine (C&sub1;-C&sub9;)-Alkylgruppe, (C&sub2;-C&sub9;)-Alkenylgruppe oder (C&sub2;-C&sub9;)-Alkinylgruppe, die jeweils in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl-, Thienyl- und Pyridylresten substituiert sein können, von denen jeder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert sein können, bedeutet,
zur Bildung einer Verbindung der Formel III:
in der:
- A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R" die Bedeutung von R besitzt mit Ausnahme der Bedeutungen von Wasserstoff und Methyl;
welches Derivat III mit einem Säurehalogenid der Formel IV behandelt wird:
in der Hal und Hal', die identisch oder verschieden sein können, jeweils ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,
zur Bildung einer Verbindung der Formel V:
in der A-B, X, n, R" und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; welche man mit einem Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel VI:
in der A-B, X, n und R", die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; welche man mit einem Lithiumaluminiumdoppelhydrid behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia:
in der A-B, X, n und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und wobei in dem Fall, da R" die Bedeutung Benzyl besitzt, man die entsprechende Verbindung der Formel Ia' debenzyliert:
in der A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib:
in der A-B, X und n die oben definierten Bedeutungen besitzen;
welche ihrerseits mit einem Methylierungsmittel behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel Ic:
in der A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0014] Alternativ können die Verbindungen der Formel I, in der A-B eine Gruppe -HC=CH- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel:
in der X, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ebenfalls durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der A-B (CH&sub2;)&sub2; bedeutet, hergestellt werden.
[0015] (Diese Oxidation erfolgt mit Vorteil beispielsweise mit Hilfe von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Essigsäure.)
[0016] Die Gesamtheit der Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt.
[0017] Die Reduktion der Verbindungen der Formel II erfolgt mit Vorteil mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran.
[0018] Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel Ia' erfolgt in besonders zufriedenstellender Weise durch Einwirkung von Wasserstoff oder mit Überdruck in Gegenwart von klassischen Hydrierkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C.
[0019] Die Methylierung der Verbindungen der Formel Ib erfolgt in besonders geeigneter Weise mit Hilfe eines Methylhalogenids, von Methylsulfat, von Methylphos phat oder Formaldehyd in Ameisensäure.
[0020] Bezüglich der Verbindungen des 1,4-Oxazins können die als Ausgangsmaterial eingesetzten Alkohole der Formel II in den beiden geometrischen cis- und trans-Isomeren der Formeln II cis und II trans vorliegen.
worin A-B, X, R' und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0021] Die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln II cis und II trans bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel II.
[0022] Man erhält die Verbindungen II trans ausgehend von den Amino-ketonen der Formel VII:
in der A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche einer Schotten-Baumann-Reaktion in Gegenwart eines Säurehalogenids der Formel VIII unterworfen werden:
in der R' und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man die Verbindungen der Formel IX erhält:
in der A-B, X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert werden zur Bildung der Verbindungen II trans.
[0023] Die Amino-ketone der Formel (VII) sind bekannte Substanzen oder kön nen mit Hilfe von bekannten Verfahren ausgehend von bekannten Substanzen hergestellt werden.
[0024] Man erhält die Verbindungen II cis ausgehend von Azido-ketonen der Formel X:
in der A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Aminoalkoholen in der cis-Form der Formel XI führen:
in der A-B, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche der Einwirkung eines Säurehalogenids der Formel VIII unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen II cis.
[0025] Die Azido-ketone der Formel X sind bekannte Substanzen oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen ausgehend von bekannten Substanzen hergestellt, wie es nachfolgend in dem Kapital zur Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben wird.
[0026] In gleicher Weise existieren die Verbindungen der Formeln III, V, VI, Ia, Ia', Ib und Ic in Form der geometrischen cis- und trans-Isomeren.
[0027] Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die der Familie des Piperidins angehören, d. h. der Verbindungen der Formel I, in der Y CH&sub2; bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel XII:
in der X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert;
zur Bildung einer Verbindung der Formel XIII:
in der X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
welche Verbindung mit einem Säurehalogenid der Formel VIII behandelt wird:
in der R' und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel XIV:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung von Bortribromid in Chloroform unterzieht zur Bildung einer Verbindung der Formel XV:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion alkyliert zur Bildung einer Verbindung der Formel XVI:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in einem basischen Medium cyclisiert zur Bildung einer Verbindung der Formel XVII:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit Natriumborhydrid reduziert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel XVIII:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in saurem Medium dehydratisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel XIX:
in der X, n und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit einer Lösung von Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluollösung reduziert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel Id:
in der X, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gegebenenfalls mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage von Pt oder Pd auf Kohlenstoff mit oder ohne Druck reduzieren kann zur Bildung einer Verbindung der Formel Ie:
in der R, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0028] Die Verbindungen der Formel Ie können gegebenenfalls auch durch Reduktion der Verbindungen der Formel XVII mit Boran-Dimethylsulfid erhalten werden.
[0029] Andererseits führt die Reduktion der Verbindung der Formel XVII mit Aluminiumhydrid zu den Verbindungen der Formel If:
in der X, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit einem Oxidationsmittel, wie Manganoxid oder dem Jones-Reagens, oxidiert werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel Ig:
in der X, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0030] Was die Herstellung der Verbindungen betrifft, die der Familie des Piperidins angehören, werden die Verbindungen der Formel XII mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder mit Boran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran reduziert.
[0031] Die Alkylierung der Verbindungen der Formel XV erfolgt mit Vorteil mit Chloracetonitril in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid in Methylenchlorid.
[0032] Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel XVI wird über ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, in Chloroform bewerkstelligt.
[0033] Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel XVIII erfolgt am vorteilhaftesten in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure.
[0034] Was die Herstellung der Verbindungen anbelangt, die der Familie des Piperidins angehören, ist zu sagen, daß die als Ausgangsmaterial eingesetzten Piperidinone der Formel XII in Form der beiden geometrischen cis- und trans-Isomeren der Formel XIIcis und XIItrans vorliegen können:
worin X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0035] Die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln XIIcis und XIItrans bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel XII.
[0036] Man erhält die Verbindungen der Formeln XIIcis und XIItrans durch Reduktion der Verbindungen der Formel XX:
in der X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen XX ihrerseits ausgehend von den Verbindungen der Formel XXI:
in der X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von Pyrrolidin in Gegenwart von APTS in Benzol am Rückfluß, gefolgt von einer Behandlung mit einem Überschuß Acrylamid bei 80ºC und dann bei 140ºC erhalten werden.
[0037] Man erhält die Verbindungen der Formel XIItrans durch Reduktion der Verbindungen der Formel XX mit Triethylsilan in Methylenchlorid und in Gegenwart von Trifluoressigsäure, während man die Derivate XXcis durch katalytische Reduktion der Verbindungen der Formel XX in Gegenwart von Pt/C erhält nach der chromatographischen Trennung der Reaktionsmischung, die aus 62% der Verbindung XIIcis und 36% der Verbindung XIItrans besteht.
[0038] In gleicher Weise existieren die Verbindungen der Formeln XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, Id, Ie, If und Ig in Form der geometrischen cis- und trans-Isomeren.
[0039] Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
[0040] Die Schmelzpunkte wurden mit einer Kofler-Heizplatte (K) oder mit Hilfe einer Heizplatte unter dem Mikroskop (M. K) gemessen. Die protonenkernmagneti schen Resonanzspektren (NMR) wurden (wenn nichts anderes angegeben ist) bei 200 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teile pro Million (ppm) angegeben.

Beispiel 1:

trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-Octahydro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-4-propyl-2H- naphthalin

Stufe A: N-(8-Oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-naphtho[2,3-b]furan-7-yl-propionamid

[0041] Man gibt zu 17 g dl-7-Amino-2,3,6,7-tetrahydro-5H-naphtho[2,3-b]furan-8-on-Hydrochlorid in Suspension in 170 ml Methylenchlorid nacheinander 23 ml Triethylamin und 5,7 ml Propionylchlorid. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser, dekantiert und engt zur Trockne ein. Man erhält 20 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 162-164ºC (K) Ausbeute: 100%

Stufe B: trans-N-(8-Hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)- propionamid

[0042] Man gibt 3 g Natriumborhydrid portionsweise zu einer Lösung von 20 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 400 ml Ethanol. Nachdem die Reaktion beendigt ist (dünnschichtchromatographisch überwacht) engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein unter Erhalt von 13 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 182-184ºC (K) Ausbeute: 65%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d6): 6,9 ppm, s, 1H; 6,8 ppm s, 1H; 5,2 ppm 1H austauschbar; 4,45 ppm, t, 2H; 4,3 ppm, t, 1H (J 7,9 Hz); 3,8 ppm, m, 1H (J 7,9 Hz); 3,1 ppm, t, 2H; 2,7 ppm, t, 2H; 2,15 ppm, q, 2H; 1,95 bis 1,6 pm, 2m, 2H; 1 ppm, t, 3H.

Stufe C: trans-N-(8-Hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)- propylamin

[0043] Man gibt 13 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in Lösung in 130 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Suspension von 4,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 3,12 ml Wasser, gefolgt von 2,5 ml 20%- iger Natriumhydroxidlösung und gefolgt von 11,5 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze und dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 11,7 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 144-146ºC (K) Ausbeute: 94%

Stufe D: trans-N-(8-Hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)- N-propyl-2-chloracetamid

[0044] Man gibt zu 11,5 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in Lösung in 600 ml Ethylacetat 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von 3,8 ml Chloracetylchlorid. Nachdem die Reaktion beendet ist (dünnschichtchromatographisch überwacht), dekantiert man das Reaktionsmedium, trocknet es über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein.
[0045] Man erhält 19 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 65-70ºC (K) Ausbeute: 100%

Stufe E: trans-4a,5,6,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-3-oxo- 4-propyl-2H-naphthalin

[0046] Man gibt eine Lösung von 19 g der in der vorhergehenden Weise erhaltenen Verbindung in eine Mischung aus 76 ml Acetonitril und 380 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Suspension von 6,7 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 50 ml Tetrahydrofuran. Nachdem die Reaktion beendet ist, zersetzt man das überschüssige Hydrid mit Ethanol, engt das Reaktionsmedium zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man engt die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase im Vakuum ein und erhält 8,5 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: > 260ºC (K) Ausbeute: 53%

Stufe F: Titelverbindung des Beispiels

[0047] Man behandelt 8,5 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung unter den gleichen Bedingungen, wie sie in der Stufe C angewandt worden sind. Man erhält nach der Umkristallisation aus Ethylacetat 2,5 der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 92-94ºC (K) Ausbeute: 34%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d6)
[0048] 6,9 ppm, s, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,1 ppm, d, 1H (J 8,3 Hz); 3,95 ppm, dd, 1H; 3,75 ppm, td, 1H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,8 ppm, m, 4H; 2,3 bis 2,15 ppm, m, 3H; 2,05 ppm, m, 1H (J 8,3 Hz); 1,5 ppm, m, 3H; 0,85 ppm, t, 3H.

Beispiel 2:

trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-Octahydro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-4-(2-phenylethyl)-2H-naphthalin

Stufe A: N-(8-Oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)-phenylacetamid

[0049] Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Ersatz des Propionylchlorids durch Phenylessigsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 171-173ºC (K) Ausbeute: 100%

Stufe B: trans-N-(8-hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)- benzylamid

[0050] Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der in der oben beschriebenen Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Methode auf die obige Verbindung.
Schmelzpunkt: 148-150ºC (K) Ausbeute: 75%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
[0051] 7,3 ppm, m, 5H; 6,95 bis 6,8 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t+m, 3H, (J 7,9 Hz); 4,0 ppm, m, 1H; (J 7,9 Hz); 3,6 ppm, s, 2H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, m, 2H; 2,15 bis 1,7 ppm, m, 2H.

Stufe C: trans-N-(8-Hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho[2,3-b]furan-7-yl)- 2-phenylethylamin

[0052] Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man die gewünschte Verbindung ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 144-148ºC (K) Ausbeute: 67%

Stufe D: trans-N-(8-Hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-naphtho(2,3-b]furan-7-yl)- N-(2-phenylethyl-amin)-2-chloracetamid

[0053] Man erhält die Verbindung in Form eines Schaums nach der Verfahrensweise der Stufe D des Beispiels 1 ausgehend von der obigen Verbindung.
Ausbeute: 100%

Stufe E: trans-4a,5,6,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-3-oxo- 4-(2-phenylethyl)-2H-naphthalin

[0054] Man erhält die Verbindung ausgehend von der obigen Verbindung nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 1.
Schmelzpunkt: 214-216ºC (K) Ausbeute: 34%

Stufe F: Titelverbindung des Beispiels

[0055] Unter Einsatz der obigen Verbindung bei der in der Stufe F des Beispiels 1 beschriebenen Methode erhält man die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus Isopropylether.
Schmelzpunkt: 98-100ºC (K) Ausbeute: 10%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
[0056] 7,4 bis 7,1 ppm, m, 5H; 6,95 bis 6,85 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, d, 1H, (J 8,5 Hz); 4,15 bis 3,8 ppm, 2dd, 2H; 3,2 bis 2,5 ppm, m, 10H (J 8,5 Hz); 2,3 ppm, m, 2H; 1,7 bis 1,5 ppm m, 1H.

Beispiel 3:

trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-Octahydro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-4-(cyclopropylmethyl)-2H-naphthalin

[0057] Man erhält diese Verbindung nach der Methode des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Propionylchlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 98-100ºC (K) Ausbeute: 4% (7 Stufen)
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
[0058] 6,95 und 6,80 ppmn, 2s, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, d, 1H, (J 8,5 Hz); 4,0 ppm, 2dd, 2H; 3,1 ppm, m, 3H (J 8,5 Hz); 3,0 bis 2,7 ppm, m, 3H; 2,55 ppm, t, 1H; 2,4 bis 2,1 ppm, m, 3H; 1,55 ppm, m, 1H; 0,9 ppm, m, 1H; 0,55 ppm, m, 2H; 0,15 ppm, m, 2H.

Beispiel 4:

cis-3,4,4a,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-4-propyl-5H-benzopyran

Stufe A: cis-2,3,7,8-Tetrahydro-3-amino-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0059] Man gibt zu 8,1 g Lithiumaluminiumhydrid in Suspension in 200 ml THF bei Raumtemperatur im Verlaufe von 1 Stunde 2,3,7,8-Tetrahydro-3-azido-4-oxofuro[2,3-g]benzopyran (siehe das Herstellungsbeispiel 2) in Lösung in 300 ml THF. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 5,6 ml Wasser, dann mit 4,5 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 20,4 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze und Einengen des Filtrats im Verdampfer reinigt man den erhaltenen Rückstand nach der Technik der Säure-Basen-Überführung unter Erhalt von 15 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 51%

Stufe B: cis-2,3,7,8-Tetrahydro-3-propionylamino-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0060] Man behandelt 2,5 g der obigen Verbindung nach der in Beispiel 1 Stufe D beschriebenen Methode (unter Verwendung von Propionylchlorid anstelle von 2- Chloracetylchlorid) unter Erhalt von 1,6 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 192ºC (K) Ausbeute: 51%
NMR-Spektrum 400 MHz (DMSO-d6):
[0061] 7,5 ppm, d, H1; 6,7 ppm, s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H; 5,6 ppm, d, 1H; 4,5 ppm, m, 3H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, d, 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,2 ppm, g, 2H; 1,0 ppm, t, 3H.
[0062] Nachweis der cis-Isomerie über einen Kern-Overhauser-Effekt zwischen dem Proton bei 4,5 ppm (Proton, das von dem die OH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom getragen wird) und dem Proton bei 4,1 ppm (Proton, das von dem die NH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom getragen wird).

Stufe C: cis-2,3,7,8-Tetrahydro-3-propylamino-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0063] Man behandelt 1,5 g der obigen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe C beschriebenen Verfahrensweise, so daß man nach der Blitzchromatographie 1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
Ausbeute: 70%

Stufe D: cis-2,3,7,8-Tetrahydro-3-(N-propyl-2-chloracetamido)-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0064] Man behandelt 1 g der obigen Verbindung mit 2-Chloracetylchlorid nach der in Beispiel 1 Stufe D beschriebenen Methode unter Erhalt von 1,05 g der gewünschten Verbindung in Form eines Schaums.
Ausbeute: 81%

Stufe E: cis-4a,8,9,11b-Tetrahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-3-oxo-4-propyl-2H,5H-benzopyran

[0065] Man behandelt 1 g der obigen Verbindung mit Natriumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe E beschriebenen Verfahrensweise unter Erhalt von 0,86 g der gewünschten Verbindung in Form eines Schaums.
Ausbeute: 97%

Stufe F: cis-3,4,4a,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-4-propyl- 5H-benzopyran

[0066] Man behandelt 0,81 g der obigen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe F beschriebenen Weise, so daß man nach der Blitzchromatographie 0,21 g der gewünschten Verbindung in Form der freien Base erhält.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
[0067] 6,7 ppm, s, 2H; 4,7 bis 4,4 ppm, m, 4H; 4,1 ppm, d, 1H; 3,9 ppm m, 2H; 3,0-3,3 ppm, m, 3H; 2,8 bis 2,5 ppm, m, 4H; 1,55 ppm, m, 2H; 0,95 ppm, t, 3H.
[0068] Man nimmt dieses Produkt in 10 ml Ether auf, gibt 0,4 ml 2,3 N Chlorwasserstoff in Ether (1,1 Äq.) auf, filtriert den gebildeten Feststoff über eine Fritte ab, spült ihn mit Ether und trocknet ihn im Vakuum unter Erhalt von 0,22 g der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 122-125ºC (MK) Ausbeute: 30%
NMR-Spektrum (DMSO-d6 + NaOD):
[0069] 6,65 ppm, s, 1H; 6,55 ppm, s, 1H; 4,5 bis 4,3 ppm, m, 3H; 4,3 ppm, dd, 1H; 4,0 ppm, dd, 1H; 3,65 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,85 ppm, m, 1H; 2,7 bis 2,4 ppm, m, 4H; 1,45 ppm, m, 2H; 0,85 ppm, t, 3H.

Beispiel 5:

trans-3,4,4a,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-4-propyl-5H-b enzopyran

Stufe A: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-propionylamino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

[0070] Man behandelt 7,25 g des in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Produkts nach der in Beispiel 1 Stufe D beschriebenen Verfahrensweise (unter Verwendung von Propionylchlorid anstelle von 2-Chloracetylchlorid) und erhält 7,3 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 184ºC (K) Ausbeute: 94%

Stufe B: trans-2,3,7,8-Tetrahydro-3-propionylamino-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0071] Man behandelt 6,5 g des obigen Produkts mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe B beschriebenen Verfahrensweise und erhält 5,5 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 84%
NMR-Spektrum 400 MHz (DMSO-d6):
[0072] 7,7 ppm, d, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,65 ppm, s, 1H; 5,55 ppm, d, 1H; 4,45 ppm, t, 2H; 4,35 ppm, m, 1H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, m, 2H; 1,0 ppm, t, 3H.
[0073] Nachweis der trans-Isomerie über einen Overhauser-Kern-Effekt zwischen den Protonen bei 4,35 und 4,1 ppm.

Stufe C: trans-2,3,7,8-Tetrahydro-3-propylamino-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0074] Man behandelt 5,4 g der obigen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe C beschriebenen Weise und erhält nach der doppelten Umkristallisation aus Ethylacetat 2,8 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 136-138ºC (K) Ausbeute: 55%

Stufe D: trans-2,3,7,8-Tetrahydro-3-(N-propyl-2-chloracetamido)-4-hydroxy-furo[2,3-g]benzopyran

[0075] Man behandelt 2,7 g der obigen Verbindung mit 2-Chloracetylchlorid nach der in Beispiel 1 Stufe D beschriebenen Weise und erhält 3,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Schaums.
Ausbeute: 100%

Stufe E: trans-4a,8,9,11b-Tetrahydro-furo[2',3'-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-3-oxo-4- propyl-2H,5H-benzopyran

[0076] Man behandelt 3,4 g der obigen Verbindung mit Natriumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe E beschriebenen Weise und erhält nach der Blitzchromatographie 2,35 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 185ºC (K) Ausbeute: 78%

Stufe F: trans-3,4,4a,8,9,11b-Hexahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-4-propyl-5H-benzopyran

[0077] Man behandelt 2,25 g der obigen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach der in Beispiel 1 Stufe F beschriebenen Weise und erhält nach der Blitzchromatographie und der Umkristallisation aus Ethylacetat 0,16 g der gewünschten Verbindung in Form der freien Base.
Schmelzpunkt: 117-119ºC (K) Ausbeute: 7%
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
[0078] 6,8 ppm, s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H; 4,5 ppm, m, 3H; 4,4 ppm, d, 1H (J 9,2 Hz); 4,05 ppm, dd, 1H; 3,9 ppm, dd, 1H; 3,85 ppm, m, 1H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, dd, 1H; 2,7 ppm, m, 1H; 2,4-2,6 ppm, m, 2H; 2,25 ppm, m, 1H; 1,7 bis 1,4 ppm, m, 2H; 0,95 ppm, t, 3H.

Beispiel 6

trans-3,4,4a,11b-Tetrahydro-furo[2,3-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-4-propyl-5H-benzopyran

[0079] Man löst 0,72 g (2,6 mMol) der Titelverbindung des Beispiels 5 in 100 ml Essigsäure. Dann gibt man in einer einzigen Portion 20 ml Wasser und dann portionsweise 2,8 g (7,8 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon zu. Man erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 0,9 g (3,9 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon portionsweise zu und erhitzt erneut während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, dampft zur Trockne ein und reinigt durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxd (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;COOEt: 90/10). Man erhält in dieser Weise 0,17 g des erwarteten Produkts, dessen Hydrochlorid bei 200-205ºC schmilzt.

Beispiel 7

trans-4-Aza-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahydro-4-propyl-furo[2,3-b]phenanthren

Stufe A: 9-Methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-benzo[f]chinolin-3-(2H)-on

[0080] Man gibt zu einer zum Sieden am Rückfluß erhitzten Lösung von 25 g 7- Methoxy-2-tetralon in 285 ml Benzol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure tropfenweise 15,6 g Pyrrolidin in 145 ml Benzol. Nach Auffangen der theoretischen Wassermenge verdampft man das Benzol unter vermindertem Druck und gibt 62,4 g Acrylamid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 90 Minuten auf 80ºC und dann während 30 Minuten auf 140ºC. Nach dem Abkühlen nimmt man das Medium mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 10,3 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 232-234ºC (K) Ausbeute: 32%

Stufe B: trans-9-Methoxy-1,4,4a,5,6,10b-hexahydro-benzo[f]chinolln-3-(2H)-on

[0081] Man gibt 10,4 g Triethylsilan zu einer Lösung von 7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Man rührt die Mischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann 39 ml Trifluoressigsäure zu, wobei man die Mischung mit einem Eisbad kühlt. Man rührt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man ein gelbes Öl, welches in Dichlormethan gelöst wird. Man wäscht die organische Phase bis zu einem basischen pH-Wert mit ei ner Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Man nimmt den Rückstand mit Hexan auf, dekantiert und verfestigt in Acetonitril. Man erhält 6,3 g des erwarteten Isomers.
Schmelzpunkt: 222-224ºC (K) Ausbeute: 74%
NMR-Sektrum 400 MHz: (CDCl&sub3;)
¹H-Spektrum:
[0082] 7,1 ppm, (d, 1H); 6,85 ppm (dd, 1H); 6,75 ppm (dd, 1H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,4 ppm (m, 1H, J = 11 Hz); 2,9 ppm (m, 2H); 2,7 ppm (m, 1H, J = 11Hz); 2,65 ppm (m, 3H); 2,1/1,9 ppm (m, 2H); 1,75 ppm (m, 1H); 7,7 ppm (s, 1H), J = 11Hz: trans-Isomerie der Bindung des Rings.

Stufe C: trans-9-Methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f)chinolin

[0083] Man gibt zu einer Lösung von 8,3 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 83 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine Suspension von 6,2 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach 18-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß hydrolysiert man die Mischung nacheinander mit 4,1 ml Wasser, 3,3 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 15,4 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze und der Einengung des Konzentrats im Rotationsverdampfer erhält man 4,5 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 68-70ºC (K) Ausbeute: 60%

Stufe D: trans-9-Methoxy-4-propionyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]chinolin

[0084] Man gibt zu einer Lösung von 4, 5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 45 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur 3,7 ml Triethylamin gefolgt von 1,8 ml Propionylchlorid. Man rührt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt das Lösungsmittel zur Trockne ein. Durch Reinigung mittels Blitzchromatographie erhält man 5 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 86%

Stufe E: trans-9-Hydroxy-4-propionyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]chinolin

[0085] Man kühlt eine Lösung von 6,8 g der in der Stufe D erhaltenen Verbindung in 72 ml Chloroform auf 0ºC ab und gibt dann tropfenweise 5,3 ml Bortribromid zu. Man rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man 20 ml Ethanol zugibt. Man filtriert und wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Wasser und isoliert in dieser Weise 5,1 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 79%

Stufe F: trans-8-[(2-Chlor-1-oxo)-ethyl]-9-hydroxy-4-propionyl- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]chinolin

[0086] Man kühlt 47 ml einer 1 M Lösung von Bortrichlorid in Dichlormethan auf 0ºC, gibt dann portionsweise 5,1 g der oben beschriebenen Verbindung und dann 3 ml Chloracetonitril zu gefolgt von 2,6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid. Man rührt während 4 Stunden bei 0ºC und während 18 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man nacheinander mit 12,2 ml Wasser. 22 ml 10%-iger Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen hydrolysiert. Man stellt mit konzentriertem Ammoniak auf einen basischen pH-Wert ein, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 5,9 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 177-179ºC (K) Ausbeute: 89%

Stufe G: trans-4-Aza-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahydro-(9H)-4-propionyl-furo[2,3-b]- phenanthren-8-on

[0087] Man hält 8,3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 142 ml Dichlormethan und 17,8 ml Triethylamin während 2 Stunden 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum behandelt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und erhält 5 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 172-176ºC (K) Ausbeute: 95%

Stufe H: trans-1-(8-Hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,8,9,11b-decahydro-decahydro-4- aza-furo[2,3-b]phenanthren-4-yl)-propan-1-on

[0088] Man gibt zu einer Lösung von 4, 9 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 41 ml Methanol portionsweise bei Raumtemperatur 20 ml einer 10%- igen Natriumhydrogencarbonatlösung und 1,23 g Natriumborhydrid. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein, wobei man 3 g des erwarteten Produkts erhält.
Ausbeute: 61%

Stufe I: trans-1-(1,2,3,4,4a,5,6,11b-Octahydro-octahydro-4-aza-furo[2,3- b]phenanthren-4-yl)-propan-1-on

[0089] Man rührt 3 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 18,7 ml 10%-iger Chlorwasserstoffsäure während 4 Stunden mit Hilfe eines Magnetrühres. Man extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert, wäscht mit 1 N Natriumhydroxidlösung und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen der organischen Phase im Vakuum isoliert man 2,3 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 81,5%

Stufe J: Titelverbindung (in Form des Hydrochlorids)

[0090] Man gibt 1,66 ml (5,82 mMol) 3,5 M Red-Al® in Toluol zu 0,55 g (1,94 mMol der in der Stufe I erhaltenen Verbindung in Lösung in 13,7 ml Toluol. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann durch Zugabe von 0,75 ml Ethanol und dann 1 ml H&sub2;O. Man filtriert die ausfallenden Salze ab, extrahiert die Toluolphase mit 1 N HCl, stellt die wäßrige Phase mit 1 N NaOH alkalisch und extrahiert dann mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man trocknet über MgSO&sub4; und engt ein.
[0091] Zur Bildung des Hydrochlorids löst man das erhaltene Öl in 15 ml Acetonitril, dem man 0,8 ml 2,5 N Chlorwasserstoff-haltigen Ether zugibt. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und erhält 0,35 g des Hydrochlorids der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 235-238ºC (MK) Ausbeute: 59%
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;)
¹H-Spektrum:
[0092] 11 ppm, massiv D&sub2;O austauschbar; 7,95 ppm, d, 1H; 7,5 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, s, 1H; 6,85 ppm, d, 1H; 3,5 ppm, d, 1H; 3,4 bis 2,9 ppm, m, 7H; 2,6 ppm, m, 1H; 2,4 ppm, m, 1H; 2,2 bis 1,9 ppm, m, 3H; 1,7 ppm, m, 2H; 1,5 ppm, m, 1H; 1 ppm, t, 3H.

Beispiel 8

cis-4-Aza-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahydro-4-propyl-furo[2,3-b]phenanthren

[0093] Man erhält die Titelverbindung in gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 7, wobei man jedoch in der Stufe C cis-9-Methoxy-1,4,4a,5,6,10b-hexahydro-benzo[f]chinolin-3-(2H)-on erhält, wie folgt:
[0094] Man rührt 0, 5 g der in der Stufe A des Beispiels 7 erhaltenen Verbindung in 18 ml Essigsäure in Gegenwart von 0,2 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 200 g während 18 Stunden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man 0,5 g des Rückstands über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;COOEt; 85/15) und erhält in dieser Weise 0,32 g des cis-Derivats.
Ausbeute: 62%
NMR-Spektrum 400 MHz: (CDCl&sub3;)
¹H-Spektrum:
[0095] 7,0 ppm, (d, 1H); 6,75 ppm (m, 2H); 6,0 ppm (s, 1H); 3,85 ppm (m, 1H, J = 5,5 Hz); 3,8 ppm (s, 3H); 3,2/2,8 ppm (m, 6H); 3,15 ppm (m, 1H, J = 5,5 Hz); 2,1 ppm (m, 2H). J = 5,5 Hz: cis-Isomerie der Bindung des Rings.

Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien

Herstellungsbeispiel 1: 2,3,7,8-Tetrahydro-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

Stufe A: 3-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl-oxy)-propionitril

[0096] Man vermischt 40,8 g 2,3-Dihydro-5-hydroxy-benzofuran (dessen Herstellung in Synthesis (1988). 950-952 beschrieben ist), 3 ml einer 40%-igen Lösung von Triton B in Methanol und 200 ml frisch destilliertes Acrylnitril bei Raumtemperatur. Dann erhitzt man während 46 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft die Hauptmenge des Acetonitrils, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit 2 N Natriumhydroxidlösung, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand aus 300 ml Isopropanol umkristallisiert wird und 38 g der gewünschten Verbindung liefert.
Schmelzpunkt: < 50ºC (K) Ausbeute: 67%

Stufe B: 3-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl-oxy)-propionsäure

[0097] Man erhitzt 10,6 g der obigen Verbindung und 21 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, extrahiert mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, säuert die basischen wäßrigen Phasen in der Kälte mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum, wobei man 9,65 g der gewünschten Verbindung erhält.
Schmelzpunkt: 131-132ºC (K) Ausbeute: 82%

Stufe C: 2,3,7,8-Tetrahydro-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

[0098] Man gibt zu 46,5 g Phosphorsäureanhydrid in 465 ml Methansulfonsäure bei 60ºC 34,1 g der obigen Verbindung und rührt während 10 Minuten bei 60ºC. Dann gießt man in 2 Liter einer Eis/Wasser-Mischung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird aus 80 ml Ethanol umkristallisiert und ergibt 20,9 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 101ºC (K) Ausbeute: 67%

Herstellungsbeispiel 2: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-azido-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

Stufe A: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-brom-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

[0099] Man gibt zu 27 g der Titelverbindung des Herstellungsbeispiels 1 in 1400 ml Dichlormethan und 560 ml Methanol bei Raumtemperatur portionsweise 69,3 g Tetra-n-butylammoniumtribromid. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel, nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mit 2 N Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 38 g der gewünschten Verbindung, die so, wie sie ist, weiterverwendet wird.
Ausbeute: 100%

Stufe B: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-azido-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

[0100] Man gibt zu dem obigen Produkt in 185 ml DMF bei Raumtemperatur portionsweise 12 g Natriumazid. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in 2 Liter Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 31 g der gewünschten Verbindung, die aufgrund ihrer Instabilität ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Herstellungsbeispiel 3: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-amino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

Stufe A: 7,8-Dihydro-4-hydroxyimino-furo[2,3-g]benzopyran

[0101] Man erhitzt 27,4 g 2,3,7,8-Tetrahydro-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran (siehe Herstellungsbeispiel 1), 42 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 41,9 g Natriumacetat in 288 ml Ethanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Ethanol erhält man 21,85 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 160ºC (K) Ausbeute: 74%

Stufe B: 2,3,7,8-Tetrahydro-4-p-toluolsulfonyloxyimino-furo[2,3-g]benzopyran

[0102] Man gibt zu 21,8 g des obigen Produkts in 106 ml Pyridin bei 0ºC portionsweise 24,3 g Tosylchlorid. Man rührt anschließend während 2 Stunden bei 0ºC und dann während 24 Stunden beim Raumtemperatur. Dann gießt man auf 1 Liter Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit Wasser, 0,5 N Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man 36 g der gewünschten Verbindung erhält.
Schmelzpunkt: 118ºC (K) Ausbeute: 94%

Stufe C: 2,3,7,8-Tetrahydro-3-amino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopyran

[0103] Man gibt zu Natriumethylat in Ethanol (hergestellt ausgehend von 2,64 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Ethanol) bei 0ºC 35,9 g des obigen Produkts in 130 ml Benzol. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank filtriert man den gebildeten Niederschlag ab und spült ihn mit Benzol. Man gießt die Filtrate unter heftigem Rühren auf 250 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum, wobei man 18,7 g der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochlorids erhält.
Schmelzpunkt: > 260ºC (K) Ausbeute: 78%

Beispiel 9: Pharmakologische Untersuchung

[0104] Die Selektivität für die Rezeptoren D&sub3; gegenüber den Rezeptoren D&sub2; wur de wie folgt gezeigt:
in vitro: durch die Technik des Bindens an den Rezeptoren D&sub2; und D&sub3; von Mensch und Ratte (unabhängig ausgedrückt und in stabiler Weise in CHO-Zellen);
in vivo: durch die Fähigkeit der Moleküle, die an der Ratte durch den dopaminergischen Agonisten D&sub3; 7-OH-DPAT induzierte Hypothermie zu modulieren, wobei die Steuerung der Körpertemperatur in Abhängigkeit des post-synaptischen Rezeptors D&sub3; erfolgt (M. J. Millan, loc. cit.).
[0105] Die therapeutischen und insbesondere die antidepressiven Eigenschaften wurden unter Anwendung des Porsolt-Tests (Test des erzwungenen Schwimmens) untersucht.
A - Selektivität D&sub3; gegenüber D&sub2;
[0106]

1. Material und Methode

1.1 In vitro-Bindung

Die Affinität der Verbindungen gegenüber den Rezeptoren D&sub3; und D&sub2; von Menschen und Ratten (ausgedrückt unabhängig und in stabiler Weise in CHO- Zellen) wurde an Membranpräparaten unter Verwendung von [¹²&sup5;I]-Iodsulpirid als Radioligand (Sokoloff et al., loc. cit.), Raclopride (10 uM) zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in IC&sub5;&sub0;-Werten angegeben. Die Selektivität wird durch das Verhältnis IC&sub5;&sub0; D&sub2;/I&sub5;&sub0; D&sub3; angegeben.

1.2. In vivo-Hypothermie bei der Ratte

Die Untersuchungen erfolgen an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g, die in Einzelkäfigen mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten werden. Die Produkte werden in destilliertem Wasser gelöst, worauf einige Tropfen Milchsäure zugegeben werden. Die Injektionen erfolgen in einem Volumen von 1,0 ml/kg auf subkutanem Wege. Die Dosierungen sind auf die Base bezogen. Man zeichnet die Rektaltemperatur der Ratten mit Hilfe einer digitalen Thermistosonde auf (Millan et al., J. P. E. T. 264 (1993), S. 1364-1376). Zu einem ersten Zeitpunkt injiziert man den Ratten die Verbindung oder das Trägermaterial und bringt sie dann während 30 Minuten in ihre Käfige zurück. Anschließend verabreicht man den Ratten eine Injektion von 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) und bringt sie erneut in ihre Käfige. Dreißig Minuten später mißt man die Rektaltemperatur und bestimmt den Unterschied im Vergleich zu den Grundwerten (Δ TºC). Die inhibierende Dosis, die die Wirkung von 7-OH-DPAT um 50% verringert (95% Vertrauensgrenze) wird nach der Methode von Finney berechnet (Statistical Method in Biological Assays, 2te Aufl. (1964), Hafner Publishing, New York).

2. Ergebnisse

2.1. Bindung

Die Affinitäten (IC&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rezeptoren D&sub3; liegen zwischen 10&supmin;&sup9; M und 10&supmin;&sup7; M, während jene für die Rezeptoren D&sub2; zwischen 10&supmin;&sup7; M und 10&supmin;&sup5; M liegen.
Beispielsweise beträgt die Selektivität für die Rezeptoren D&sub3; gegenüber den Rezeptoren D&sub2; ausgedrückt durch das Verhältnis IC&sub5;&sub0; D&sub2;/IC&sub5;&sub0; D&sub3; 104 für die clonierten Rezeptoren der Ratte und 45 für die clonierten menschlichen Rezeptoren im Fall des Produkt des Beispiels 1. Diese Werte vergleichen sich günstig mit jenen, die man mit dem spezifischen Agonisten 7-OH-DPAT ermittelt, für den die Selektivität für D&sub3; gegenüber D&sub2; 53 für clinierte Rezeptoren von Ratten beträgt, und insbesondere mit jenen, die man für die Antagonisten AJ 76 und (+)UH 232 ermittelt, bei denen die Selektivität nur 2,2 und 4,8 für die clonierten menschlichen Rezeptoren beträgt.

2.2. Hypothermie bei der Ratte

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich der Rezeptoren D&sub3; in vivo wird durch das Verhalten der Verbindung des Beispiels 1 in dem Hypothermie-Modell verdeutlicht. Die im Verlaufe dieser Untersuchung ermittelten Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1
a) Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung, N ≥ 5-9 pro Wert.
* p < 0,05 gegenüber dem Träger / 7-OH-DPAT gemäß dem Dunnett-Test.
[0107] Die inhibierende Dosis 50 (ID&sub5;&sub0;) (95% L. C. = 95% Vertrauensgrenze) beträgt 1,6 (0,7-3,7) mg/kg s.c. Dies verdeutlicht klar, daß die erfindungsgemäßen Produkte die Rezeptoren D&sub3; nicht nur in vitro erkennen, sondern in vivo über diese gleichen Rezeptoren D&sub3; wirken.

B - Therapeutisches Modell

[0108]

1 - Material und Methode

Test des erzwungenen Schwimmens

Die Methode wurde im Detail von Porsolt et al. (1978) beschrieben.
Die Untersuchung erfolgt im Verlaufe von zwei Tagen, wobei der Test am zweiten Tag durchgeführt wird. Am ersten Tag wird das Tier während 15 Minuten in einen Glaszylinder (30 cm · 20 cm) eingebracht, der mit Wasser gefüllt ist, dessen Temperatur bei 25ºC gehalten wird. Am zweiten Tag, dem Testtag, wird das Produkt oder das Lösungsmittel an das Tier auf subkutanem Wege 30 Minuten vor Beginn des Tests verabreicht. Zum Zeitpunkt T&sub0; wird das Tier während der 5 Minuten der Testdauer in den mit Wasser gefüllten Zylinder eingebracht. Dann wird die Gesamtzeitdauer (ausgedrückt in Sekunden) der Immobilität des Tiers gemessen.
Die inhibierende Dosis (95% Vertrauensgrenze) zur Reduktion der Immobilitätszeit um 50% wurd mit Hilfe der Methode von Finney berechnet (Statistical Method in Biological Assays, 2te Aufl. (1964), Hafner Publishing, New York).

2 - Ergebnisse

Zur Verdeutlichung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachfolgend die mit einer der repräsentativen Verbindungen der Erfindung erzielten Ergebnisse angegeben (siehe Tabelle 2). Die Verbindung des Beispiels 1 zeigt bei diesem Test eine inhibierende Dosis 50 (ID&sub5;&sub0;) (95% L. C. = 95% Vertrauensgrenze) von 1,8 (1,2-2,7) mg/kg s.c., was bedeutet, daß die Verbindung eine starke antidepressive Wirkung entfaltet. Tabelle 2
* p < 0,05 gegenüber dem Träger / 7-OH-DPAT nach dem Dunnett-Test.
Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung N ≥ 4-7 pro Wert.

Claims

1. Verbindungen der Formel I:

in der

- X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Sauerstoffatom oder CH&sub2; bedeuten;

- A-B -(CH&sub2;)&sub2;- oder -HC=CH- bedeuten und darüber hinaus:

· wenn Y ein Sauerstoffatom darstellt, A-B auch -(CH&sub2;)&sub3;- bedeuten kann und

· wenn Y CH&sub2; darstellt, A-B auch

oder

bedeuten kann;

- R ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkenylgruppe oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Alkinylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen eine gerade oder verzweigte Kette aufweist und jeweils substituiert sein kann durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl-, Thienyl- und Pyridylresten, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxygruppen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert sein kann; und

- n:

· Null oder 1, wenn X -CH&sub2; darstellt und

· lediglich 1, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, bedeutet,

- deren geometrische cis- und trans-Isomere,

- deren racemische Mischung oder Racemate und optische Isomere oder Enantiomere

sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-Octahydrofuro[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-4-propyl-2H- naphthalin.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

trans-4-Aza-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahydrofuro-4-propyl-furo[2,3-b]phenanthren.

4. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von psychotischen Zuständen, der Depression, der Parkinsonschen Krankheit, von Gedächtnisstörungen und Störungen, die mit dem Drogenmißbrauch verknüpft sind, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.