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Chiral substituierte 2-Imidazolin-5-one
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Die Erfindung betrifft chiral substituierte 2-Imidazolin-5-one, die
als Zwischenprodukte für die Herstellung optisch aktiver Verbindungen, insbesondere
von optisch aktiven *-substituierten Aminosäuren, verwendet werden können, Für die
Herstellung eines optisch aktiven Stoffes geht man in der Regel von der racemischen
Verbindung aus, die man erhält, wenn das asymmetrische Molekül aus symmetrischen
Bausteinen synthetisiert wird. Die Trennung eines Racemats in die optisch aktiven
Komponenten wird im allgemeinen auf zwei Wegen erreicht: durch spontane Spaltung
Kristallisation oder durch Benutzung eines optisch aktiven Hilfsstoffes0 Beispielsweise
im Falle der Synthese von optisch aktiven Aminosäuren, wie von -Methyl-DOPA, werden
beide Methoden beschrieben.
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Dabei kann die Trennung durch Kristallisation auf der Stufe der Aminosäure
oder einer Vorstufe erfolgen; auch die Trennung mittels eines Hilfsstoffes, wie
einem optisch aktiven Amin oder einer Säure, wird normalerweise auf der Stufe eines
Vorproduktes durchgeführt (DT-AS 15 93 989).
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Der eindeutige Nachteil dieser Verfahren liegt darin, daß maximal
die Hälfte des eingesetzten Racemats in der Form des gewünschten Enantiomeren erhalten
werden kann, während die zweite Hälfte, die das unerwünschte Enantiomere ausmacht,
entweder verlorengeht oder erst auf umständliche Weise racemisiert werden muß, um
wieder in den Trennungsgang eingesetzt werden zu können. Das gilt auch für biochemische
Methoden zur Racematspaltung, bei welcher in vielen Fällen ein Enantiomeres, nämlich
das nicht gewünschte1 durch Abbau zerstört wird0
Optisch aktive
Stoffe lassen sich auch dadurch herestellen, daß man die Synthese aus einer symmetrischen
Verbindung in Gegenwart eines optisch aktiven Hilfsstoffes ausführte Bei dieser
sogenannten asymmetrischen Synthese muß der optisch aktive Hilfsstoff mit der symmetrisch
gebauten Verbindung eine Bindung eingehen, die sowohl kovalent als auch von komplexer
Art sein kann.
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Dadurch wird bei der Synthese die Bildung von zwei Diastereomeren
bedingt, die wegen ihres verschiedenen Energieinhalts in ungleichen Mengen entstehen
können0 Ein Maß für den Erfolg der asymmetrischen Synthese ist die asymmetrische
Induktion, welche den prozentualen Überschuß des bevorzugt gebildeten Diastereomeren
A gegenüber dem Diastereomeren B angibt, X $ 100 (%).
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Nach Abtrennung des optisch aktiven Hilfsstoffes erhält man das Gemisch
der beiden Enantiomeren, in dem nun ein Enantiomeres überwiegt und bei günstigen
Verhältnissen sogar nahezu ausschließlich vorliegt, Der bei der Racemattrennung
als Nachteil auftretende Verlust des nicht gewünschten Enantiomeren wird auf diese
Weise verringert oder sogar vermieden.
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Ein Beispiel hierfür ist die Synthese optisch aktiver Aminosäuren,
die in «-Position noch ein Wasserstoff tragen, durch Hydrierung von *-Amidoacrylsäure-derivaten
in Gegenwart optisch aktiver Katalysatoren, welche mit hoher asymmetrischer Induktion
erfolgt. (J. D. Morrisen et al., Asymmetric Organic Reactions, New Jersey, 1971.)
Diese Methode versagt jedoch bei in *-Stellung voll substituierten Aminosäuren,
wie den pharmakologisch wichtigen i-Methyl-DOPA und *-Methyl-Tyrosin. Der Versuch,
Verbindungen dieser Art durch asymmetrische Alkylierung von i-Isocyancarbonsäure-menthylestern
zu erhalten, liefert nach anschließender Verseifung die Aminosäure mit einer unbefriedigenden
asymmetrischen Induktion von maximal 15 %0 (M. Susuki et al., Chem.
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and Ind., 1972, 687.)
Es wurde nun gefunden, daß 2-Imidazolin-5-one
der Formel I
in der R1 einen optisch aktiven Rest, der sich von einem primären optisch aktiven
Amin oder einer optisch aktiven Aminosäure ableitet, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl, R3 und R4 jeweils verschieden sind und
R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio-
oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxyrest,
einen Benzylthiorest, einen Acyloxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, einen Cyanrest,
einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder Phenylrest
substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei im Benzoyl-oder Phenylrest
der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom,
Jod, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen
im Alkyl, einen Benzyloxy, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen
im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1
bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen
Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Allylrest oder einen Phenylring
und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio-
oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Piperidino-
oder Pyrrolidinorest, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Cyanrest,
einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder Phenylrest
substituierten
Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei im Benzoyl-
oder Phenylrest der Phenylring ein bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor,
Chlor, Brom, Jods eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit
1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest
mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy
oder Acyloxy, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl-
oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Pyridylmethyl, Furylmethyl,
Thionylmethyl oder einen Allylrest bedeuten, als Zwischenprodukte für die Synthese
asymmetrischer Verbindungen hervorragend geeignet sind0 Bei dem Rest R1 handelt
es sich um einen optisch aktiven Rest, dem ein optisch aktives primäres Amin oder
das Derivat einer optisch aktiven w-Aminosäure, zweckmäßigerweise ein Ester mit
1 bis 4 C-Atomen in dem den Ester zugrundeliegenden Alkohol oder ein am Amidstickstoff
unsubstituiertes oder mono- oder dialkyliertes Amid mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl
zugrundeliegt.
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Als primäre optische Amine seien beispielsweise L- und D-α-Phenyläthylamin,
L-α-Phenyl-propylamin, (-)-Nopinylamin, (+ )- und (- )-Aminomethylpinan, S-Bornylamin,
L(+)-threo-2-Amino-l-phenyl-1,3-propandiol, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-l-Naphthyl--l-äthylamin,
*-Norbornyläthylamin, Menthylamin, Norephedrin, ß-Methoxy-α-phenyläthylamin,
α-Methoxy-ß-phenyläthylamin, (+)-und (-)-l-Aminoindan, (+)- und (-)-Amphetamin,
(+)- und (-)-2-Amino-l-butanOl und als optisch aktive Aminosäurederivate beispielsweise
L- und D-Alaninester, wie L-Alanin-tert-butylester, L- und D-Valinester, wie L-Valinisopropylester,
L- und D-Leucines-ter, L-Phenylalaninester, wie L-Phenylalaninäthylester, L-und
D-w-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninäthylester, L- und D-Serinester, L- und
D-Cysteinester, L- und D-Glutaminsäure-diester, L-Glutamifl-ester, L- und D-Asparaginsäure-diester
und L-Asparaginester genannt.
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Für R² seien als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl genannt.
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Für R3 seien beispielsweise genannt: als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen,
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl; als substituierte
Alkylreste Methoxymethyl, -Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methylthiomethyl,
R-Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, #-Dimethylaminobutyl, Benzyloxymethyl, w-Benzyloxyäthyl,
Benzylthiomethyl, ß-Benzylthioäthyl, Acetoxymethyl, α-Acetoxyäthyl, Butyroxymethyl,
Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, Carbo-tert-butoxymethyl,
Benzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl, α-Phenyläthyl;
als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste handelt,
seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl-, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-,
4-Acetoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-, 3-Methoxy-4-acetoxy-, 3,4-Dibenzyloxy,
3,4-Methylendioxy-, 3,5-DiJod-4-acetoxy-, 3,5-DiJod-4-(p-methoxyphenoxy)-, 3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-,
3-Methoxy-, 4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-, 3-Chlor-4-methoxy-, 2-Fluor-,
4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Ohlor-, 4-Chlor-, 3-Acetoxy-, 3-Methoxy-4-chlor-,
2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Trifluormethyl-,
3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-,
p-Brombenzoylmethyl-.
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Für R4 seien beispielsweise genannt: als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; als substituierte Alkylreste mit 1
bis 6 C-Atomen Methoxymethyl, Äthoxymethyl, ß-Methoxyäthyl, #-Methoxybutyl, ß-MethylthioSthyl,
ß-DimethylaminoSthyl, ß-Dipropylaminoäthyl, 7u-Diäthylaminopropyl, p-Piperidinoäthyl,
#-Pyrrolidinoproypl, Benzyloxymethyl, ß-Benzylthioäthyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl,
Carbäthoxymethyl,
Benzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl
und Benzyl; als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste
handelt, seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-,
4-Ac etoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-, 3-Methoxy-4-acetoxy-,
3,4-Dibenzyloxy, 3,4-Methylendioxy-, 3,5-DiJod-4-acetoxy-, 3,5-Diåod-4-(p-methoxyphenoxy)-,
3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-, 3-Methoxy-, 4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-,
3-Chlor-4-methoxy-, 2-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Ohlor-, 3-Acetoxy-,
3-Methoxy-4-chlor-, 2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-,
4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-,
3,4,5-Trimethoxyphenyl.
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Von den für R1 bis R4 genannten Bedeutungen sind die folgenden hervorzuheben:
Für R1 L-«-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Nopinyl, L-*-Carbo-tert-butoxyäthyl
D Für R² Wasserstoff und Methyl.
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Für R³ Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, und als substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
Methoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Carbäthoxymethyl, Caräthoxyäthyl,
Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Phenyl.
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Für R4 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, inbesondere Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl, und als substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen Methoxymethyl,
ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl,
p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, und substituiertes Benzyl, wie für R3 angegeben, insbesondere
3,4-Dimethoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl,
o- und p-Chlorbenzyl,
p-Brombenzyl, p-Brombenzoylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Allyl, 3, 4-Dibenzyloxybenzyl.
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Davon sind besonders bevorzugt für R1 L-ffi-Phenyläthyl, für R2 Wasserstoff,
für R3 Methyl, Benzyl, ggf. ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis
4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy,
3,4-Dimethoxy, 3,4-Methylendioxy, für R4 Methyl, Benzyl, ggfO ein- oder zweifach
durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch
Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy, 3,4-Dimethoxy, 3,4-Methylendioxy.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt
werden, indem man ein 2-Imidazolin-5-on der Formel II
in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben» in einem Lösungsmittel oder
einem~Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, die eine Verbindung der Formel
II in ihr Anion überführt, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R4-X, in dem
R4 die oben genannten Bedeutungen hat und für X ein bei Alkylierungen leicht abspaltbarer
Rest steht, umsetzt.
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Die Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht
werden.
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Welches der beiden Diastereomeren» IA oder IB, durch die asymmetrische
Induktion dabei bevorzugt gebildet wird» hängt von dem Rest R1 ab. Das erfindungsgen'äße
Verfahren schafft die Möglichkeit, ausgehend von einem 2-Imidazolin-5-on der Formel
II mit einem Rest R R1, der die S- oder R-Konfiguration aufweist, das gewünschte
Diastereomere IA oder IB zu erhalten, d.h. die sterische Stellung des einzuführenden
Restes R4 zu bestimmen.
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Als Lösungsmittel für die Herstellung des Anions der Verbindung-der
Formel II und für die anschließende Alkylierung kommen solche in Betracht, die gegenüber
der verwendeten Base und dem verwendeten Alkylierungsmittel inert sind. Zweckmäßige
Lösungsmittel sind cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dialkyläther, wie
Diäthyläther, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform,
Kohlenstofftetrachlorid, Oarbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Benzol sowie
Alkyl-und Halogenbenzole, wie Toluol» Xylol, Chlorbenzol, sowie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethylpho sphorsäuretriamid oder Mischungen der genannten
Lösungsmittel.
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Davon sind als besonderes bevorzugt hervorzuheben cyclische Äther,
wie Tetrahydrofuran, und Ghlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
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Als Basen, durch die eine Ausgangsverbindung der Formel II in das
Anion übergeführt wird, verwendet man zweckmäßigerweise Alkali- oder Erdalkali-Verbindungen,
insbesondere des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums und Calciums, in denen
das Metall gebunden ist an einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest
oder an ein Acetylid, an das N-Atom eines primären oder sekundären Amins oder des
Ammoniaks, oder in denen das Metall als Hydrid, Alkoholat oder Hydroxid vorliegt.
Geeignete Basen sind auch Grignard-Verbindungen und quartäre Ammoniumhydroxyde.
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Im einzelnen seien beispielsweise genannt Butyllithium, Phenyllithium,
Phenylnatrium, Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert-butanolat, Kaliumamid,
Lithiumdiisopropylamid, Natriumacetylid, Phenylmagnesiumbromid, Methylmagnesiunchlorids
Natriumhydrid, Calciumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd,
Triäthylbenzyl-ammoniumhydroxyd, Tetrabutylammoniumhydroxyd, Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid.
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Davon sind als bevorzugt zu verwendende Basen Alkaliverbindungen des
Lithiums, Natriums und Kaliums zu nennen, beispielsweise Metallalkyle, wie Butyllithium,
Alkoholate, wie Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tertO-butanolat, Metallamide,
wie Lithiumdiisopropylamid» Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid,
und quartäre Ammoniumverbindungen, wie Triäthylbenzylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid
oder Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid.
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Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen
man den Rest R4in metallierte oder anionisierte Verbindungen der Formel II einführen
kann. In den Alkylierungsmitteln 4 R4-X, in denen R4 die obengenannten Bedeutungen
hat, ist der Rest X in der Regel ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder
Jod, oder der Rest eines entsprechenden organischen Schwefelsäurederivates, insbesondere
eines Tosylates, Benzolsulfates oder Methansulfonates.
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Beispiele für zweckmäßige und besonders bevorzugte Alkylierungsmittel
sind Methylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Benzylchlorid, -bromid, -tosylat,
4-Methoxybenzyl-chlorid, -bromid, 3,4-Dimethoxybenzyl-chlorid, -bromid, -tosylat,
3,4-Methylendioxybenzylchlorid, -bromid, -tosylat» Allylchlorid, -bromid, -jodid,
-tosylat, Chlor-, Bromacetonitril, Chlor-, Bromessigsäuremethyl, -äthylesterO In
der Regel wird die Alkylierung so durchgeführt, daß man in dem verwendeten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch die Base und das Alkylierungsmittel zweckmäßigerweise
in stöchiometrischer oder überschüssiger Menge verwendet0 Man kann zunächst das
Anion erzeugen und dann das Alkylierungsmittel zugeben. Es kann aber auch vorteilhaft
sein, das Gemisch aus der Ausgangsverbindung und dem Alkylierungsmittel zur Base
zu geben oder die Base dem vorgelegten Gemisch aus Ausgangsverbindung und Alkylierungsmittel
zuzusetzen0 Die Temperaturen für die Metallierungs- und Alkylierungsreaktionen liegen
zweckmäßigerweise bei -80 bis +800C, bevorzugt bei -40 bis +500C, Gegebenenfalls
ist es vorteilhaft, unter Ausschluß des Sauerstoffs der Luft» beispielsweise unter
Stickstoff, zu arbeiten.
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In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Alkylierung werden zweiphasige
Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten
Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol,
Toluol, oder Essigester verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse,
wie beispielsweise von M. Makosza in Pure Applied Chemistry, 1975, Nr. 43, S. 439
beschrieben angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem
Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder
einer Phosphoniumbase, die in katalytischer Menge in Form ihres Halogenids verwendet
wird,
beispielsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid,
Dimethyl-dib enzylammoniumchlorid, Tributyl-hexadecylphosphoniumbromidO überraschenderweise
führt die Alkylierung eines Anions eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II, das in
1-Stellung einen optisch aktiven Rest trägt, mit hoher und in manchen Fällen mit
nahezu 100 %-iger asymmetrischer Induktion zu den in 4-Stellung disubstituierten
2-Imidazolin-5-onen der Formel Io Zudem war es nicht vorhersehbar, daß die Alkylierung
praktisch vollständig am C-Atom 4 erfolgt und keine Alkylierung am Sauerstoffatom
zu beobachten ist, wie es erwartet werden könnte; zumal die 2-Imidazolin-5-one der
Formel II je nach Art der Substituenten ganz oder teilweise in der Enolform vorliegen
können0 Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin,
daß durch Hydrolyse Aminosäuren erhalten werden können.
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Damit wird ein neuer vorteilhafter und wirtschaftlicher Weg aufgezeigt,
durch asymmetrische Synthese eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel I und dessen anschließende
Hydrolyse optisch aktive &-substituierte Aminosäuren herzustellen, insbesondere
wenn bei der Herstellung eine asymmetrische Induktion von wenigstens 20 % stattgefunden
hat0 Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen seien beispielsweise
als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I genannt: 1-L-*Phenylpropyl-2-isobutyl-4-äthyl-
(m-methoxybenzyl )-2- imidazolin- 5-on 1--Norbornyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
1-(L-α-Phenyl-α-hydroxy-isopropyl)-4-methyl-4-(3',4',dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
1-(α-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-2,4-dibenzyl-4-isopropyl-2-imidazolin-5-on 1-(α-Hydroxy-sek.-
butyl)-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on 1-(L-α-Carbo-tert.-butoxy-ß-phenyläthyl)-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
1-(L-α-3',4'-dimethoxybenzyl-ß-carbäthoxyiusopropyl)-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
l-(L-aL-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-methoxym 1-(L-α-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-ß-methylthioäthyl-2-imiazolin-5-on
1-(L-α-Phenyläthyl)-4-methyl-4-(3',4'-diacetoxybenzyl)-2-imiazolin-5-on 1-(L-α-Phenylpropyl)-4-methyl-4-p-acetoxybenzyl-2-imiazolin-5-on
1-(α-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-4-benzyl-4-ß-dimethylaminoäthyl-2-imidazolin-5-on
1-(L--Phenylpropyl)-4-methyl-4-(31-methoxy-4 1-acetoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
Die 2-Imidazolin-5-one der Formel II mit einem optisch aktiven Substituenten am
Stickstoffatom 1 sind an sich nicht beschrieben.
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Sie können Jedoch leicht nach in der Literatur beschriebenen üblichen
Verfahren hergestellt werden» wie aus dem Folgenden hervorgeht: 1. Durch Oyclisierung
eines DL-α-Aminosäureamids der Formel IV
in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester
der allgemeinen Formel R2C(OR")3, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat
und R" für Methyl
und Äthyl steht, bei 100 bis 13000 unter Alkoholabspaltung
zu einem 2-Imidazolin-5-on der allgemeinen Formel II. Dieses Verfahren ist in der
Literatur beispielsweise von J. Brunken und G. Bach, Chem.Ber., 89, 1363 ff (1956)
oder von S. Ginsburg» J.org.Chem. 27, 4062 ff (1962) beschrieben.
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Das verwendete DL-α-Aminosäureamid der Formel IV kann erhalten
werden durch Umsetzung eines DL-α-Aminosäureesters der allgemeinen Formel
V
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht»
mit einem optisch aktiven Amin der Formel R1-NH2, in dem R1 die oben angegebenen
Bedeutungen hat, nach einem herkömmlichen Verfahren, wie von J. Brunken und G. Bach
in Chem.
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Ber. 89, 1363 ff, 1956, beschrieben wird.
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2. Es ist bekannt, beispielsweise aus den Ber. dt. chem. Ges. 47,
2545 (1914), daß man Imidosäureester der allgemeinen Formel
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' für Methyl oder Äthyl steht,
mit einem α-Aminosäureester zu einem Kondensationsprodukt der allgemeinen
Formel VI, in der R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und für R' Methyl
oder Äthyl steht,
umsetzen kann, das sich wiederum mit einem Amin der allgemeinen
Formel R1-NH2 zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II cyclisieren läßt, wie es
beispielsweise in J. chem. Soc., 1959, 1648 beschrieben wird.
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3. In 2-Stellung unsubstituierte 2-Imidazolin-5-one der Formel II,
d.h. R2=H, können erhalten werden durch Umsetzung eines -substituierten Isocyanessigsäureesters
der Formel VII,
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht,
mit einem optisch aktiven Amin R¹-NH2, in dem R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einem Isocyansäueamid der allgemeinen Formel VIII
in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das bei Überführung in
das Anion durch Einwirkung einer Base zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II,
in dem R2 Wasserstoff ist, spontan cyclisiert.
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Dazu setzt man eine Verbindung der Formel VIII unter den auf Seite
8 angegebenen Bedingungen zur Herstellung des Anions einer Verbindung der Formel
II- mit einer Base um und gibt anschließend die äquimolekulare Menge einer Säure
zu.
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Die Verbindungen der Formel VIII können auch erhalten werden durch
Umsetzung einer N-Formylaminosäure mit einem optisch aktiven Amin der Formel R1-NH2,
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von Triphenylphosphin
und Tetrachlorkohlenstoff.
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4. 2-Imidazolin-5-one der Formel II, insbesondere solche mit R3 =
Benzyl oder substituiertes Benzyl, und Phenyl- oder Benzylresten in 2-Stellung,
lassen sich aus den entsprechenden Oxazolinonen der Formel IX, in der für R2 Phenyl
oder Benzyl und für Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl steht»
durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin R1-NH2, in dem R1 die oben angegebene
Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren herstellen.
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Diese Verfahrensweise kann beispielsweise den Literaturstellen Indian
J. Chem. 9, 789 ff (1975) oder Aust. J. Chem. 26, 827 ff und 1701 ff (1973) entnommen
werden. Nach der Hydrierung des Zwischenproduktes X nach herkömmlichen Methoden,
beispielsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Platin oder Palladium, wie
beispielsweise in J. Org. Chem. 27, 4527 ff (1962) beschrieben wird, erhält man
die entsprechenden 2-Imidazolin-5-one II.
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Eine zweckmäßige Variante des Herstellungsverfahrens der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I liegt darin» daß man als Ausgangsverbindung unmittelbar
ein oc-substituiertes Isocyanessigsäureamid der Formel VIII unter den auf Seite
8 beschriebenen Bedingungen zu dem Anion eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II,
in dem R2 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert und das
erhaltene Anion
anschließend in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.
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Dabei zeigt sich, daß die gefundene asymmetrische Induktion unabhängig
davon ist, ob man von einem vorher hergestellten und isolierten 2-Imidazolin-5-on
der Formel II ausgeht oder von einem entsprechenden *-substituierterl Isocyanessigsäureamid
der Formel VIII.
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Man kann schließlich auch ein anionisiertes 2-Imidazolin-5-on der
Formel II dadurch erhalten, daß man ein unsubstituiertes Isocyanessigsäureamid der
Formel XI
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten
Base, insbesondere einer metallorganischen Verbindung oder eines Dialkylamids, in
das Dianion überführt und das Dianion stufenweise mit einem Äquivalent Alkylierungsmittel
der Formel-R3-X, wobei R3 und X die obengenannten Bedeutungen haben» monoalkylierts
wobei unter spontaner Cyclisierung ein Anion der Formel II erhalten wird.
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Anschließend wird in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel
entsprechend der Formel R4-X alkyliert zu einer Verbindung- der Formel I.
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Der Vorteil dieser Verfahrensweise liegt darin, daß beide Substituenten
R3 und R4 über eine leicht verlaufende Alkylierungsreaktion eingeführt werden, womit
ein sehr variationsfähiges Verfahren geschaffen wird.
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Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in
ihrer Hydrolyse zu optisch aktiven Aminosäuren. Die Hydrolyse kann in an sich üblicher
Weise durch Einwirkung von Säuren oder Basen nach aus der Literatur an sich bekannten
Verfahren erfolgen.
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Als Lösungsmittel werden zweckmäßigerweise Wasser, niedere ein-oder
zweiwertige Alkohole, wie Äthanol, Methanols n-Butanol, oder 2-Äthoxyäthanol, Äthylenglykol
oder auch aprotische Lösungsmittel» wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid
oder ihre Mischungen, insbesondere Wasser/Alkohol, verwendet0 Gegebenenfalls ist
es von Vorteil, schärfere Hydrolysebedingungen zu wählen. Daher wird zweckmäßigerweise
die Hydrolyse in einem siedenden Lösungsmittel oder durch Erhitzen im Autoklaven
in einem Temperaturbereich von 50 bis 1500C durchgeführt.
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Für die Hydrolyse werden als bevorzugte Lösungsmittel Wasser, niedere
Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ihre Mischungen bei Temperaturen von 50 bis
1000C und gegebenenfalls unter Druck verwendet.
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In manchen Fällen kann es sich als zweckmäßig erweisen, durch Einwirkung
einer wasserfreien Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff
oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsäure in einem Alkohol primär den Aminosäureester
herzustellen, der dann, falls erforderlich, in an sich bekannter Weise verseift
werden kann. Gegebenenfalls kann bei der Hydrolyse das Aminosäureamid erhalten werden»
das dann anschließend zur gewünschten Säure verseift wird0 Im übrigen läßt sich
der Verlauf der Verseifung und das Ende der Hydrolyse ohne Schwierigkeiten dünnschichtchromatographisch
verfolgen.
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Bei der Hydrolyse wird das bei der Synthese verwendete optisch aktive
Amin zurückgewonnen und kann damit wieder verwendet werden. Hierin liegt ein weiterer
hervorzuhebender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens für asymmetrische Synthesen.
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Wenn die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte unter
quantitativer oder nahezu quantitativer asymmetrischer Induktion verläuft, erhält
man eine Aminosäure, die nach der Hydrolyse praktisch optisch rein ist0 In anderen
Fällen ist gegebenenfalls eine Reinigung erforderlich0 Diese Reinigung bzw. Trennung
kann gegebenenfalls bereits bei dem Diastereomerengemisch der erfindungsgemäßen
Zwischenprodukte der Formel I erfolgen. Die Trennung gelingt im allgemeinen durch
Umkristallisation, wobei Alkohol und Äther zweckmäßige Lösungsmittel sind, oder
die Trennung erfolgt beim Enantiomerengemisch der durch Hydrolyse erhaltenen Aminosäuren
in an sich bekannter Weise, z.B. durch selektive Kristallisation0 Beispiele für
optisch aktive Aminosäuren, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I hergestellt werden können, sind L-α-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,
L-b6-Methyl-phenylalanin L-α-Methyl-ß-(p-hydroxyphenyl)-alanin.
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bs -Methyl-ß-( 3, Lt-dihydroxyphenyl ) alanin genannt α-Methyl-DOPA,
hat sich beim Menschen als starkes antihypertensives Mittel erwiesen, α-Methyl-ß-p-hydroxyphenyl-alnin,
genannt α-Methyltyrosin, ist ein vielversprechender TranquilizerO Die Aktivität
dieser Verbindungen liegt, wie bei den meisten Aminosäuren, die ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom besitzen, in der Form, Die D-Form ist als antihypertensives Mittel
oder als Tranquilizer inaktiv, jedoch ebenso toxisch wie die Form,
Beispiele
In den Beispielen, in denen die asymmetrische Induktion angegeben wird, wird diese
errechnet aus dem Verhältnis der Diastereomeren IA und IB, welches NMR-spektroskopisch
leicht zu bestimmen ist, da die Diastereomeren als physikalisch differierende Spezies
unterschiedliche chemische Verschiebungen für bestimmte Protonen aufweisen. Die
Richtigkeit der Zuordnung läßt sich dadurch beweisen, daß man das Diastereomerengemisch
des Imidazolinons I durch Hydrolyse in das Enantiomerengemisch der Aminosäure überführt,
dessen optischen Drehwert bestimmt und ihn mit dem des reinen, bevorzugt gebildeten
Enantiomeren vergleicht0 A. Herstellung von Ausgangsverbindungen 1. α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenylamid
a) aus α-Isocyanpropionsäuremethylester: 11,3 g (0,1 Mol) α-Isocyanpropionsäuremethylester
werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L<-Phenyläthylamin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Man erhitzt noch 30 Minuten auf 100°C und
reinigt das erhaltene Amid durch Umkristallisation aus Methanol. Man erhält 16,4
g (81 %) oc-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, Schmp. 89°C.
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IR-Spektrum (KBr): 3 300 (N-H), 2140 (N=C), 1665 cm 1 (C=O) C12Hl4N20(202)
Ber. C 71>3 H 7,0 Gef. C: 71,1 H 6,9 b) aus N-Formyl-o-alanin 1,17 g (10 mMol)
N-Formyl-alpha;-alanin, 1,33 g (11 mMol) L-α-Phenyläthyölamin und 3,15 g (12
mMol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man unter
Rühren 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin
und 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff.
Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, fügt die Lösung von 3,15 g (12 mMol) Triphenylphosphin
in 5 ml Acetonitril zu und tropft dazu eine Mischung aus 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff
und 1,0 g (10 nßlol) Triäthylamin. Nach 12 Stunden wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid
abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel
säulenchromatographisch gereinigt (Äther). Nach der Umkristallisation aus Methanol
erhält man 1,2 g (60 %) α-Isocyanpropionsäure-α-phenyläthylamid, Schmp.
890C, 2. α-Alanin-L-α-phenyläthylamid Zu 108,0 g (0,9 Mol) L-α-Phenyläthylamin
werden bei Raumtemperatur 42,0 g (0,3 Mol) DL-Alaninmethylesterhydrochlorid eingetragen
und unter Rühren 3 Std. auf 95 bis 1000C erhitzt0 Nach dem Abkühlen werden 250 ml
abs. Äthanol zugegeben, anschließend 27,0 g (0,33 Mol) Natriumacetat eingetragen
und 45 Min, bei Raumtemperatur gerührt.
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Dann wird das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und mit einer Lösung von 13,2 g (0,33 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml
Wasser alkaliefert, Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die
vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
abdestilliert und das überschüssige L-α-Phenäthylamin bei 15 Torr abdestilliert0
Die bei 78 bis 850c übergehende Fraktion (90,2 g) ist reines L-t-Phenyläthylamin,
das für-weitere Umsetzungen wiederverwendet werden kann.
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Der halbkristalline Destillationsrückstand (28,2 g 49,0 % d. Th.)
ist NMR-spektroskopisch rein.
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1H-NMR (CDCl3): # = 2,33 (breit, CONH), 2,85 (Ph-H), (9, J = 7,0
Hz, CH), 6,62 (9, J = 7,0 Hz, CH), 8,37 (NH2), 8,56 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,75 (d,
J = 7,0 Hz, CH3).
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3. o-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid Die Mischung von 5,7
g (50 mMol) oe-Isocyanpropionsäuremethylester und 8,3 g (50 mMol) (+)-3-Aminomethylpinan
wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillieren des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben
11,6 g kristallines α-Isopropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid, Schmp. 58 bis
59°C.
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IR-Spektrum (KBr): 3230 (N-H), 2130 (N=C), 1670 cm 1 (C=O).
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4. DL-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid 1,40 g (0,1 Mol) S-Alaninmethylester-hydrochlorid
werden in 50,2 g (0,3 Mol) (+)-3-Amlnomethyl-pinan eingetragen und 3 Stunden lang
auf 95 bis 1000C erhitzt.
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Nach dem Abkühlen werden 100 ml absoluter Äthanol zugegeben, 9,0
g (0,11 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen
und mit einer Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser alkalisch
gestellt. Es wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlorid über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem
Rückstand wird das überschüssige (+)-3-Aminomethylpinan bei 15 Torr und 110°C abdestilliert.
Man gewinnt 28,6 g zurück. Das zurückbleibende Rohprodukt, Ausbeute 70 %, kann ohne
weitere Reinigung für die folgenden Ringschlußreaktionen eingesetzt werden.
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1HNMR (CDCl3) z= 2,41 (breit, CONH) 5. α-Isocyanpropionsäue-(-)-nopinylamid
Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) oL-Isocyanpropionsäure methylester'und 7,0 g (50
mMol) (-)-Nopinylamin wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach dem Entfernen de-s gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben 9,8
g kristallines uL-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid.
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Schmp. 114 bis 1150C (aus Isopropanol).
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IR-Spektrum (KBr): 3310 (N-H), 2130 (N-C), 1655 cm 1 (C=0) C13H20N20
(220) Ber. C 70,8 H 9,1 N 1297 Gef. 7098 9,2 12,7 6. α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-α-phenyläthylamid
18,9 g (0,1 Mol) α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäuremethylester werden mit 12,1
g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin 12 Stunden auf 600C erhitzt. Nach dem Entfernen
des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 60°C bleiben 26,5 g Amid. Schmp. 135
bis 1360C (nach Umkristallisation aus Isopropanol).
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IR-Spektrum (KBr): 3290 (N-H), 2150 (C#N), 1665 cm (C=0) C18Hl8N20
(278) Ber. C 77,7 H 6,5 N 10,1 Gef. 77,5 6,6 10,3 7. Isocyanessigsäur-L-α-phenyläthylamid
9,9 g (0,1 Mol) Isocyanessigsäuremehylester werden bei +10°C langsam zu 12,1 g (0,1
Mol) L-α-Phenyläthylamin getropft. Nach dem Ende der schwach exothermen Reaktion
wird noch 2 Stunden auf 30 bis 35°C erwärmt und anschließend das gebildete Methanol
im Hochvakuum bei 60°C entfernt. Die Ukristallisation aus Essigester liefert 15,0
g Isocyanessigsäure-L-α-phenyläthylamid, Schmp. 122 bis 1230C.
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C11H12N20 (188) Ber. C 70,2 H 6,4 N 14,9 Gef. 70,0 6,2 15,2
8.
N-(α-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester 1,13 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäuremethylester
werden mit 1,45 g (10 mMol) L-Alanin-tert-butylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure
bei 50 0C über Nacht gerührt. Anschließend wird über 100 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe
II mit Äther chromatographiert. Man erhält 1,4 g (60 %).
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1H-NMR (60 MHz, CDCl3): t = 8,5 (s, tert.-butyl), 5,53 (mc, beide
CH), 2,7 (mc, NH)¢ IR (Film): y = 1 680 (Amid C=0), 1 735 (Ester-C=0), 2 140 (N=C),
3 305 cm (N-H).
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C1lHl8N203 (226,3) Ber. C 58,39 H 8,02 Gef. 58,5 8,0 B. Herstellung
von Verbindungen der Formel II 1. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imiazolin-5-on
Die Lösung von 3,1 g (15 mMol) i-Isocyanpropionsäure-L- α-phenyläthyl-amid
in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 9,4 ml einer 1,6 normalen
Lösung von n-Butyl-lithium (15 mMol) in Hexan versetzt. Man läßt auf -20°C erwärmen
und neutralisiert bei dieser Temperatur durch Zugabe von 0,9 g (15 mMol) Eisessig
in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert
und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird eingeengt. Nach der Destillation des Rückstandes erhält man 2,05 g (65 %) 1-L-s-Phenyl-äthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on,
Sdp. 1050C/103 Torr.
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IR-Spektrum (Film): 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=0) C12H14N20 (202) Ber.
C 71,3 H 7,0 Gef. 71,1 6,9
2. 1-L-α-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on
26,2 g (0,135 Mol) α-Alanin-L-α-Phenyläthylamid werden mit- 63,6 g (0,6
Mol) Orthoameisensäuretrimethylester versetzt, und 2 Stundn lang auf 85°C und anschließend
1 Std. auf 120°C erhitzt und das dabei entstandene Methanol ab destilliert6 Das
Reaktionsprodukt wird am Rotationsverdampfer von überschüssigem Orthoameisensäuretrimethylester
befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,5 g (38,5 % d. Th.)
1-L-alpha;-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on vom Sdp. 0,1: 129 bis 133°C, Schmp.
43 bis 44°C.
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C12H14NO2 (202,3) Ber. N 13,85 Gef. 13,9 Die Verbindung ist nach
IR und NMR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel Bo lo erhaltenen Produkt0 3.
2,4-Dimethyl-1-L-α-phenyläthyl-2-imiazzolin-5-on 56,4 g (0,293 Mol) α-Alanin-L-α-phenyläthylamid
werdn mit 120 g (1 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester versetzt 4 Stdo auf 85°C und
anschließend 1 Std. auf 120°C erhitzt und das abgespaltene Methanol abdestilliegt
Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Orthoessigsäuretrimethylester am Rotationsverdampfer
ab destilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 37,25 g, das
sind 58,7 % d.Th., vom KP0,4: 139 bis 141°C.
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IR (Film): 1720 cm-1 (c = 0), 1630 cm-1 (c =N) 1H-NMR (COCl3): #
= 2,90 (Ph-H), 4,78 (q, J = z, 0 Hz, CH), 6,13 (q, J = 7,5 Hz, CH), 8,19 (d, J =
2,0 Hz, CH3), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,67 (dd, J = 2,0 bzw. 7,5 Hz, CH3) 6
4.
2-Methyl-4-benzyl-1-Ls -phenylEthyl-2-imidazolin-5-on a) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid
64,7 g (0,3 Mol) DL-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid und 108,0 g (0,9 Mol) α-Phenyläthylamin
werden, wie in Beispiel A. 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält
42,7 g (53,4 % d.Th.) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid, das direkt weiter
umgesetzt wird, b) 2-Methyl-4-benzyl-1-L-Q-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on 21,3 g
(80 mMol) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid und 30,0 g (0,25 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester
werden wie in Beispiel B. 3. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g (33,8
% d.Th.) des gewünschten Produktes vom Sdp.0,2: 160 bis 1700C.
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IR (Film): 1725 cm 1 (C=O), 1635 cm 1 (C=N).
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1H-NMR: t = 2,63 und 2,70 (Ph-H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, CH), 5,62
(dt, J = 2,0 Hz und 5,0 Hz, CH), 6,70 (t, J = 5,0 Hz, CH2), 8,28 (dd, J = 5,0 und
2,0 Hz, CH3), 8,40 (d, I = 7,0 Hz, CH3).
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5. 4-Methyl-1-[(+)-3'-pinylmethyl]-2-imidazolin-5-on 16,6 g (70 mMol)
be-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid und 21,2 g (0,2 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester
werden, wie in Beispiel B. 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der
Destillation im Vakuum erhält man 9,0 g (50,8 % d.Th.) des gewünschten Produktes,
Sdp. 0,1: 144 bis 1480C.
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6. 1-L-α-Phenyläthyl-4-isobutyl-imidazolin-5-on 15,5 g (0,1
Mol) 2-Isocyan-4-methyl-valeriansäuremethylester (Sdp. 56 bis 580C/0,3 Torr) werden
mit 12,1 g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin innerhalb 1 Stunde auf 800C erhitzt
und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Danach werden Methanol
und nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen durch Erhitzen im Vakuum (0,1 Torr) auf
1000C abdestillierte Es bleiben 12,4 g 1-L-*-Phenyläthyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on,
nach NMR- und JR-Spektren als Keto-Enol-Gemisch C. Herstellung von Verbindungen
der Formel I 1. 1-L-e-Phenyläthylo4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung
von 20,2 g (0,1 Mol) i-Isocyanpropionsäure-L-*-phenyläthylamid in 125 ml Tetrahydrofuran
wird bei -600C tropfenweise mit 62,5 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium (0,1
Mol) in Hexan versetzt0 Zu der schwach gelb gefärbten Lösung tropft man bei der
gleichen Temperatur 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid, in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst,
und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, Man destilliert das Lösungsmittel
ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit je 100
ml Wasser0 Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 27,5 g kristallines
1-L-0-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.
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Die Analyse des NMR-Spektru-ms (220 MHz, CDCl3) zeigt, daß das Produkt
zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist. Schmp. (nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther)
1100C.
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IR-Spektrum (KBr)o 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=0) C1gH20N20 (292) Ber.
C 78,1 H 6,9 Gef. 78,1 6,9 2. 1-L-K-phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 1. analogen Versuch wird anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat
eingesetzt.
Das erhaltene rohe 1-L-alpha;-Phenyl-äthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) aus einem Gemisch der Diastereomeren
im Verhältnis 95 : 5, was einer asymmetrischen Induktion von 90 S entspricht.
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3. 1-L-O-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In einem
zu Beispiel C. 1. analogen Versuch wird anstelle von Butyllithium Natriummethanolat
eingesetzt.
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Das Benzylbromid wird bei +500 C zugeropft. Das erhaltene rohe 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, GDCl3) aus einem Gemisch der Diastereomeren
im Verhältnis 76 : 24, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 52 %0 4.
1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on Die Lösung von 2,05 g
(10 mMol) 1-L- <-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 1,3 g (10 mMol) Benzylchlorid
in 10 ml Dichlormethan wird bei 10 bis 200 C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten
Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid
als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wird, getropft, Man rührt noch 2 Stunden
bei Raumtemperatur, trennt die beiden Phasen, wäscht die Dichlormethanlösung mit
Wasser und trocknet mit Natriumsulfat0 Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
bleiben 2,8 g l-L-d-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-onO Die Analyse
des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 84
: 16 (asymmetrische Induktion 68 X).
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5. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) l-L-oC-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
in 30 ml Tetrahydrofuran wird analog Beispiel C. 1. mit Butyllithium metalliert
und
anschließend mit Benzylbromid umgesetzt Nach der analogen Aufarbeitung bleiben 5,9
g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiadzolin-5-on. Die Analyse
des NMR-Spektrums (220 MHza CDCl3) ergibt ein Verhältnis der Diastereomeren von
73 : 27 (asymmetrische Induktion 46 %).
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Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan, Essigester)
wird das im überschuß gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Petroläther umkristallisiert,
Schmp. 108 bis 109°C.
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IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=O)g 1635 cm 1 (C=N) -C20H22N20 (306) Ber.
C 78,5, H 7,2 N 9,2 Gef. 78,5 7,2 9,4 6. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
In zu Beispiel C. So analogen Versuchen werden anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat
oder Natriummethanolat eingesetzt0 Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Reaktions- Diastereomeren- AsymmetrO Base tempO verhältnis Induktion KOC4Hg -400C
70 : 30 40 % NaOCH3 -400C 65 : 35 30 % 7. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on
In die Lösung von 5,8 g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on
in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei -300C 2,6 g (22 mMol) Kalium-tert-butanolat
(95 %-ig) eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C ab und tropft
die Lösung von 1,9 g (20 mMol) Methylbromid in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Man
arbeitet
wie in Beispiel C. 1. beschrieben auf und erhält 5,4 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.
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Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis
der Diastereomeren von 42 : 58, wobei das hier bevorzugt gebildete Diastereomere
dem in den Beispielen C. 5. und C. 6. im Unterschuß entstandenen Diastereomeren
entspricht. Die Umkehr der Reaktionsfolge (in C. 5. und Co 6o war der 4-Methyl-Substituent
vorgegeben und Benzyl wurde eingeführt, im vorliegenden Beispiel wird der 4-Benzyl-Substituent
vorgegeben und Methyl wird eingeführt) hat auch eine Umkehr des Diastereomerenverhältnisses
zur Folge.
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8. 1-(+ )-3 -Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die
Lösung von 2,5 g (10 mMol) W-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid in 20 ml
Tetrahydrofuran werden bei -300C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig)
eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -650C ab und tropft 1,75 g
(10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet, wie in Beispiel C. 1. beschrieben, auf
und erhält 3,3 g rohes 1-(+)-3'-Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on,
Schmp. 96 bis 980C.
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Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis
der Diastereomeren von 57 : 43.
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IR-Spektrum (KBr): 1710 (C:0), 1610 cm 1 (C=N) C22H30N20 (338) Ber.
C 78,1 H 8,9 N 8,3 Gef. 78,1 8,9 8,5 9. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on
In die Lösung von 11,0 g (50 mMol) d-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid in 100
ml Tetrahydrofuran werden
bei -30°C 6,5 g (55 mMol) Kalium-tert-butanolat
(95 %-ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft
8,8 g (50 mMol) Benzylbromid zu.
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Man arbeitet wie in Beispiel C. lo beschrieben auf und erhält 15,5
g rohes kristallines 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-onO Die Analyse
des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 75
: 25.
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Das im überschuß gebildete Diastereomere wird durch Umkristallisation
aus Isopropanol abgetrennt, Schmp.
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150°C.
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IR-Spektrum (KBr): 1705 (C=0), 1600 cm 1 (C=N) C20H26N20 (310) Ber.
C 77,4 H 8,4 N 9,0 Gef0 77,1 8,2 8,9 10. 1-L->-Phenylåthyl-4-methyl 4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid
in 2,0 ml Tetrahydrofuran werden bei -650C tropfenweise 6,2 ml (10 mMol) Butyllithiumlösung
(1,64 n in Hexan) gegeben0 Man versetzt anschließend mit 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid
und rührt 3 Stunden bei +40°C.
-
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man verteilt den Rückstand
zwischen Dichlormethan und Wasser und dampft die Dichlormethanlösung zur Trockne
ein. Es bleiben 3,6 g rohes, beim Anreiben kristallisierendes -L-w-Phenyläthyl-4-methyl-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on.
-
Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis
der Diastereomeren von 80 : 20, was einer asymmetrischen Induktion von 60 % entspricht,
Durch Suspension in Äther wird das im Überschuß gebildete Diastereomere abgetrennt
und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 99 bis 1000C.
-
IR-Spektrum: 1603 (C=N), 1705 cm 1 (c = 0) C21H24N203 (352) Ber.
C 71,6 % K 6,8 Z N 8,0 % Gef0 71,5 6,8 8,0 11. 1-L-PPhenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid
1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das anfallende Diastereomerengemisch
zeigt die gleiche Zusammensetzung (Verhältnis 80 o 20 = 60 % asymmetrische Induktion).
-
12. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird statt 3,4-Dimethoxybenzylchlorid
3,4-Dimethoxybenzylbromid eingesetzt. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3)
zeigt ein Diastereomerenverhältnis im erhaltenen Imidazolinon von 90 : 10 (asymmetrische
Induktion 80 %).
-
13. 1-L-oe-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) °C-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid
in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat
zugesetzt.
-
Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, gibt 1,9 g
(10
mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 20°C.
-
Man arbeitet wie in Beispiel C. 10o beschrieben auf und erhält 3,6
g 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3#,4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolln-5-ono
Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDC-13) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren
von 78 o 22 (asymmetrische Induktion 56 %).
-
14. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-Q-phenyläthylamid
und 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 250C
innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge
und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triathylbenzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator
zugesetzt wurde, getropft, Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung
noch 3 Stunden auf 400C erhitzt0 Die Phasen werden getrennt, Die Dichlormethanphase
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,6
g 1-Lw Phenyläthyl 4-methyl-4-(32,4'-dimethoxybenzyl)" 2-imidazolin-5-on, aus dessen
NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) sich-ein Verhältnis der Diasteremoneren von 83 : 17
ergibt (asymmetrische Induktion 66 %).
-
Analoge Ansätze mit nachstehenden Katalysatoren liefern die folgenden
Ergebnisse: Tetrabutylammoniumbromid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis
80 : 20 Dimethyldibenzylammoniumchlorid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis
80 : 20 Triäthylbenzylammoniumchlorid in Toluol Diastereomeren-Verhältnis 70 : 30
15.
1-L-t-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem
zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyl-äthylamid
1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das erhaltene
Rohprodukt von 3,7 g 1-L-0-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastere-omeren im Verhältnis 71 :
29.
-
Nach einer Reinigung durch Filtration über Kieselgelsäule (Dichlormethan,
Essigester) wird durch Suspension in Äther das im Unterschuß gebildete Diastereomere
kristallin erhalten, Schmp. 123 bis 1240C.
-
IR-Spektrum (KBr): 1720 (C=0), 1635 cm 1 (C=N) C22H26N203 (366) Ber.
C 72,1 H 7,1 N 7,7 Gef. 71,9 7,2 7,8 16. 1-L--Phenyläthyl-2 4-dimethyl-4- (3' 4
-dimethoxybenzyl )-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-t-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat
gegeben0 Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid
zu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur.
-
Man arbeitet wie in Beispiel C. 10. beschrieben auf und erhält 3,7
g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
(C. 15.). Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der
Diastereomeren von 60 : 40 (asymmetrische Induktion 20 %).
-
17. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-(3',4#-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 9. analogen Versuch werden anstelle von Benzylbromid 9,5
g (50 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid eingesetzt0 Das erhaltene ölige Produkt von
19,2 g 1-(-)-Nopinyl-4-mehyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält
laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 69 : 31 (asymmetrische
Induktion 38 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan;
Essigester).
-
IR-Spektrum (Film): 1720 (C=O), 1600 cml (C=N) C22H30N203 (370) Ber.
N 7,6 Gef. N 7,5 18. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidazolin-5-on
Zur Lösung von 2,0 g (10 mMol) Isocyanpropionsäure-L-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran
werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben.
-
Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C und gibt
bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu, Nach dem Aufwärmen
auf Raumtemperatur wird, wie in Beispiel C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man
isoliert 3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxybenzyl-2-imiadzolin-5-on.
Es enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 86
: 14 (asymmetrische Induktion 72 %).
-
Zur Abtrennung des im Überschuß gebildeten Diastereomeren wird das
Rohprodukt mit Cyclohexan extrahiert und der Extrakt nach dem Ab destillieren des
Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert, Schmp. 72 bis 730C.
-
IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=0), 1610 cm 1 (C=N) C20H22N202 (322) Ber.
N 8,7 Gef. 8,7 19. 1-L-W-Phenyläthyl-2j4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on
Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mfilol) Kalium-tert-butanolat
gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C und gibt bei
dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu. Nach dem Aufwärmen
auf Raumtemperatur wird, wie in C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert
3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on.
Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren
von 64 : 36 (asymmetrische Induktion 28 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration
über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).
-
IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cm 1 (C=N) C21H24N2°2 (336)
Ber. C 75,0 H 7,2 N 8,3 Gef. 74,5 7,2 8,2 20. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitobenzyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 18. analogen Versuch werden anstelle p-Methoxybenzylchlorid
1,7 g (10 mMol) p-Nitrobenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,3 g kristallines
1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum
(220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 70 : 30 enthält (asymmetrische
Induktion 40 %). Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Essigester, Schmp.
138 bis 13900.
-
IR-Spektrum (KBr) 1710 (C=O), 1600 cm 1 (C = N) C19H19N303 (337)
BerO C 67,6 H 5,7 N 12,5 Gef. 67R5 5,6 12,4 21. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu C. 19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,7
g (10 mMol) p-Nitrobenzyln chlorid eingesetzt0 Man isoliert 3,3 g öliges 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-imidazolin-5-on,
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDC13) die Diastereomeren im Verhältnis 62 : 38
enthält0 (Asymmetrische Induktion 24 %.) Die Reinigung erfolgt durch Filtration
über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).
-
IR-Spektrum (Film: 1725 (C = 0), 1630 cm-1 (C = N) C20H21N303 (351)
BerO C 68,3 H 6,0 N 11,9 Gef. 68,1 6,1 11,8 22. 1-L-α-Phenyl-äthyl-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-imidazolinzolin-5-on
In einem zu C. 19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,6
g (10 mMol) o-Chlorbenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1-L-α-Phenyläther-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-imidazolin-5-ont
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 70 : 30
enthält (asymmetrische Induktion 40 %).
-
Die Diastereomeren werden säulenchromatographisch über Kieselgel
(Dichlormethan, Essigester) getrennt. Das im Überschuß gebildete Diastereomere wird
wie folgt charakterisiert:
Schmp. 92 bis 930C (Petroläther) IR-Spektrum
(Film): 1720 (C=0), 1630 cm 1 (C=N) C20H21C1N20 (340,5) Ber. C 70,4 H 6,2 N 8,2
Gef. 70,7 6,3 8,2 23. 1-L->-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 19 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid
1,6 g (10 mMol) p-Chlorbenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1-L-e-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on,
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 72 : 28
enthält (asymmetrische Induktion 44 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über
Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).
-
IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cmi (C=N) C20H21ClN20 (340,5)
Ber. C 70,4 H 6,2 N 8,2 Gef. 70,2 6,4 8,1 24. 1-L-*-Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu Beispiel C. 18 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid
0,8 g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,5 g öliges 1-L--Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on,
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 67 : 33
enthält (asymmetrische Induktion 34 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über
Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).
-
IR-Spektrum (Film): 2250 (C=N), 1730 (C = 0), 1620 cm 1 (C=N)
C14Hl5N30
(241) Ber. N 17,4 Gef. 17,3 25. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on
In einem zu C. 19 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 0,8
g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,4 g öliges 1-L-Z-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on,
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 62 : 38
enthält (asymmetrische Induktion 24 %).
-
Die Reinigung erfolgt durch Filtrat ion über Kieselgel (Dichlormethan,
Essigester).
-
IR-Spektrum (Film): 1730 (C=0), 1630 cml (C=N) C15H17N30 (255) Ber.
C 70,5 H 6,7 N 16,5 Gef. 70,5 6,9 16,1 26. 1-L-k-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on
Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) 1-L-ç-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei -60°C tropfenweise mit 12,5 ml einer 1,6 n Lösung
von n-Butyllithium (20 mMol) in Hexan versetzt. Dann tropft man bei der gleichen
Temperatur 2,4 g (20 mMol) Allylbromid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur
wird wie in Beispiel C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Nach der Destillation (Sdp.
135 bis 1400C bei 0,3 Torr) erhält man 4,2 g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on,
das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 78 : 22
enthält (asymmetrische Induktion 56 %).
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IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1630 cm 1 (C:N) C16H20N20 (256) Ber.
C 75,0 H 7,8 N 10,9 Gef. 74,7 7,9 11,0
27. bis 40.
-
Alkylierung von α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-α-ph
äthylamid Allgemeine Vorschrift: Zur Lösung von 2,8 g (10 mMol) Q-Is ocy an-ß-phenyl-propions
äure -L- phenyläthylamid in 45 ml trockenem Lösungsmittel gibt man 10 mMol der angegebenen
Base (Butyllthium bei -70°C; Kalum-tertnolat oder Natriumhydrid bei -25°C). Man
rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -70 0C ab und setzt das Alkylierungsmittel
zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert,
der Rückstand in 45 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 25 ml Wasser
gewaschen. Das nach dem Einengen der Dichlormethanlösung verbleibende Rohprodukt
wird durch Filtrat ion über Aluminiumoxid (Akt." Stufe II, Äther-Petroläther) gereinigt
und durch IR-und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert.
-
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
-
Tabelle 1 R1 = L-α-Phenyläthyl, R2 = H, R3 = Benzyl Alkylierungsmittel
Base/Lösungsmittel Ausbeute Asymmetrische R4X % Induktion % 27 CH3 1 C4HgLi - THF
90 20 28 CH3I K0-t-C4Hg - THF 90 20 29 CH3 1 NaH - DMSO/Äther 90 11 30 C2H5I C4H9Li
- THF 65 23 31 C 2H5 1 KO-t-C4H9 - THF 85 25 32 n-C4H9I C4H9Li - THF 72 55 33 n-c4H9I
KO-t-C4H9- THF 70 50 34 i-C3H7Li K0-t-C4Hg - THF 62 65 35 CH2=CH-CH2I C4H9Li - THF
90 36 36 CH2=CH-CH2Br C4HgLi - THF 90 43 37 CH2=CH-CH2Cl C4H9Li-- THF 85 39 38 CH2=CH-CH2OTos
C4H9Li - THF 90 23 39 p-Br-C6H4-CH2Br C4HgLi - THF 90 >,95 40 BrCH2CO2C2H5 C4H9Li
- THF 75 31 41. bis 49.
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Bisalkylierung von Isocyanessigsäure-L-α-phenyläthylamid Allgemeine
Vorschrift: Zur Lösung von 1,9 g (10 mMol) Isocyanessigsäure-L-a-phenyl-äthylamid
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei -700C 20 mMol n-Butyllithiumlosung
(13 ml einer 1,55 n Lösung in Hexan).
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Nach 10 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 10 mMol des ersten
Alkylierungsmittels, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben.
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Man läßt die Mischung aufwärmen und gibt bei +10°C das zweite Alkylierungsmittel,
in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu. Nach 2 Stunden Rühren wird, wie bei C. 27,
angegeben, aufgearbeitet. Die erhaltenen Produkte werden durch IR- und NMR-Spektren
und Elementaranalyse charakterisiert.
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Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
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Tabelle 2 R¹ = L-α-Phenyläthyl, R² = H 1. Alkylierungs- 2. Alkylierungs-
Ausbeute Asymmetrische mittel mittel Induktion R3X R4X 41 CH3I C6H5CH2Br 90 95 42
C6H5CH2Br CH3I 90 20 43 CH2=CH-CH2Br C6H5CH2Br 75 90 44 C6H5CH2Br CH2=CH-CH2Br 69
45 45 p-Br-C6H4-CIi2Br C6H5CH2Br 72 95 46 C2H5I C6H5 CH23r 85 95 47 n-C4H9I C6H5CH2Br
58 95 48 i-C3H7I C6H5CH2Br 78 95 49 3,4-(CH3O)2- CH3j 60 20 C6H3CH2C1 50. l-L-Z-carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-benzyl-4-mbthyl-2
imidazolin-5-on Gemäß Beispiel C. 1. werden 1,13 g N-(α-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester
und 0,85 g Benzylbromid umgesetzt. Man erhält 1,4 g (89 %) 1-L-i-Carbo-tert.-butoxy
-äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on,
das durch Chromatographie (mit Äther über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II)
gereinigt wird. Es bleiben 0,7 g (45 %) reine Verbindung vom Schmp. 970C (CH2C12,
Äther, Petroläther 1:10:10). Das Diastereomerenverhältnis beträgt 6:1, entsprechend
einer asymmetrischen Induktion von 72 %.
-
1H-NMR (100 Mhz, CSCl3): t = 9,12 (d, CH3, j = 8 Hz), 8,62 (s, tert-butyl),
8,56 (s, 4-CH3), 5,64 (q, C-H, J = 8 Hz), 2,86 (s, Phenyl), für das LL-Diastereomere:
6,96 (s, CH2), 2,42 (s, 2-CH), für das DL-Diastereomers: 6,99 (s, CH2), 2,38 (s,
2-CH).
-
IR (KBr): s = 1 615 (N=C), 1 735 cm 1 (C=0).
-
51. 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on
Gemäß Beispiel 50. werden 1,13 g N-(i-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert-butylester
und 0,6 g Allylbromid umgesetzt. Man erhält 1,1 g (85 %) 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on.
-
Die Destillation ergibt 1,0 g (75 %) reine Verbindung mit dem Sdp.
95 bis 10000/0,01 Torr. Das Diastereomerenverhältnis beträgt 2 : 1, entsprechend
einer asymmetrischen Induktion von 33 %.
-
1H-NMR (100 MHz, CDCl3): t = 8,56 (s, tert-butyl), 7,53 (d, CH2,
J = 7 Hz), 2,18 (s, 2-CH).
-
IR (Film): # = 1 615 (N=C), 1 725 cm 1 (C=0).
-
(Trennung durch Zugabe des paramagnetischen Reagenzes Eu(tfc)3.)
52.
1-L-<-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 2,5
g (10 mMol) 1-L-<-Phenylathyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml THF werden
bei -300C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert.-butanolat (95 %-ig) eingetragen. Man rührt
10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C ab und tropft die Lösung von 1,75 g (10 mMol)
Benzylbromid zu. Man arbeitet wie in B. 1. beschrieben auf und filtriert zur Reinigung
über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). Man erhält 1,1 g 1-L-Q-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on,
Schmp. 1160C.
-
Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt, daß das Produkt
zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist.
-
Schmp. (nach Umkristallisation aus Isopropanol) 1280C.
-
IR-Spektrum (KBr): 1 700 (C=0), 1 600 cm 1 (C=N) C22H26N2O (334)
Ber. C 79,0 H 7,8 N 8,4 Gef. 79,1 7,6 8,4 53. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
4,05 g (20 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, 3,4 g (20
mMol) 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 200 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid werden
in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zusatz von 3,2 ml Wasser wird die Mischung zum
Sieden erhitzt. Man tropft unter kräftigem Rühren in 15 Minuten 3,2 g 50 %-ige Natronlauge
(40 mMol) zu, rührt noch 30 Minuten, kühlt ab und trennt die Phasen. Die Dichlormethanphase
wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,8 g öliges 1-L-*-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on,
aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl) sich ein Verhältnis
der
Diastereomeren von 70 : 30 ergibt (asymmetrische Induktion 40 %)0 Das Produkt wird
durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) rein erhalten.
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IR-Spektrum (Film): 1 710 (C=O), 1 600 cm 1 (C=N) C20H20N203 (336)
Ber. C 71,5 % H 5,9 % N 8,3 % Gef. 71,4 5,9 8,4 D. Hydrolyse zu optisch aktiven
Aminosäuren 1. L-Methylphenylalanin Die Lösung von 4,2 g nach Beispiel C. 1. erhaltenen
rohem 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Methanol
und 5 ml Wasser wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 24 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt mit 20 ml halbkonzentrierter
Salzsäure auf und kocht weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend läßt man
erkalten, extrahiert zweimal mit je 20 ml Dichlormethan und engt zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst und mit Propylenoxid versetzt0
Dabei fallen 1,8 g L-α-Methylphenylalanin aus, die abgesaugt und getrocknet
werden (67 %).
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Schmp. 2900C (Z.) (Lit. Schmp. 3160C) [α]D20 = 4,70 (C = 1,025
in 1 n HC1) Lit. [α]D20 = -4,5° ( C = 1 in 1 n HCl) Hydrochlorid: Schmp. 2490C
(Z.) [α]D20 = -8,55° (C = 1,03 in H2O) Lit. [α]D20 = -8,6° (C = 1 in
H2O)
Der Vergleich der gemessenen Werte mit den Literaturangaben
zeigt, daß das erhaltene w-Methylphenylalanin optisch rein anfällt und bestätigt
damit auch das Ergebnis der NMR-Analyse, daß auf der Zwischenstufe das Imidazolinon
zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist.
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Die Literaturangaben entstammen der Publikation von K. Weinges et
al, Chem. Ber. 104, 3594 (1971).
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2. L-(-)-N-Acetyl-ot-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin 7,0 g des
nach Beispiel C. 10. erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimeth-oxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
werden durch Erhitzen mit wäßrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (6 g in 40 ml Äthanol
und 20 ml Wasser) zur Aminosäure hydrolysiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan
und engt sie im Vakuum ein. Der trockene Rückstand wird in Dimethylformamid nach
Zusatz von 6 g Acetanhydrid eine Stunde auf 90° erhitzt. Man saugt vom ungelösten
Salz ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser
auf. Mit Salzsäure wird bis zum pH 1 angesäuert. Der beim Anreiben kristallisierende
Niederschlag von N-Acetyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird abgesaugt,
mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Schmp. 189 bis 1910C; = = 28,80
(C = 2; CH3OH) Die beschriebene Überführung des Imidazolinons in die N-Acetylaminosäure
ist zweckmäßig, weil das Produkt einen relativ hohen Drehwert zeigt, wodurch die
asymmetrische Induktion genau bestimmt werden kann.
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In der Literatur werden folgende Werte fUr das reine Enantiomere
angegeben:
Tristram et al., J. org. Chem. 29, 2053 (1964) Schmp.
192-194°C, [α]D25 = -55° (C = 1, CH3OH) Slater et al, J. org. Chem. 29, 1424
(1964) Schmp. 186-187°C, [α]D = -21° (Aceton) Die durch Verseifung und anschließende
Acetylierung aus optisch reinem L-(+)-N-Formyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin
(vgl. die DT-OS 24 06 898) erhaltene und aus Aceton umkristallisierte N-Acetyl-Verbindung
zeigt die folgenden Werte: Schmp. 186 bis 1870C, E 27 = -52° (C = 2, CH3OH) Danach
errechnet sich die Größe der asymmetrischen Induktion zu 55 % in guter Übereinstimmung
mit dem durch NMR-Analyse des Diastereomerengemisches auf der Imidazolinon-Stufe
erhaltenen Ergebnis von 60 %.
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3. L-α-Methyl-DOPA Die Lösung von 14,1 g (40 mMol) des nach
Beispiel C. 14.
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erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)
2-imidazolin-5-on in wäßrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (18 g in 80 ml Äthanol
und 40 ml Wasser) wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Äthanols und nach Wasserzusatz wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahierte
Die Dichlormethanlösung enthält das bei der Verseifung gebildete L-α-Phenyläthylamin
und einen Rest α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-L-oc-phenyläthylamid,
das Primärprodukt der hydrolytischen Ringöffnung des eingesetzten Imidazolinons.
Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 6,5
eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 800C getrocknet.
Man erhält 7,7 g -Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin als Enantiomerengemisch,
Schmp. 244 bis 2460C.
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7,2 g (30 mMol) dieses Enantiomerengemisches werden mit 60 ml 48
%-iger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure
wird anschließend unter vemindertem Druck bei 70°C abdestilliert. Den Rückstand
digeriert man in 10 ml Wasser, destilliert das Wasser ab, nimmt in 20 ml Wasser
auf, setzt wenig Natriumpyrosulfit und Aktivkohle zu und filtriert die Lösung. Das
Filtrat wird durch Zugabe von etwa 3 ml konz. Ammoniaklösung auf pH 6,3 eingestellt.
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Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser und Aceton nachgewaschen
und bei 600C (3 Torr) getrocknet.
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Man erhält 4,2 g L-α-Methyl-DOPA, Schmp. 289 bis 291°C (Wassergehalt
nach Karl Fischer 11 %), [α]D20 = -4,7° (C = 2 in 0,1 n HCl).
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Auf gleiche Weise werden, ausgehend von diastereomerenreinem Imidazolinon
gemäß Beispiel C. 10. 8,1 g optisch reines L-α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin
erehalten. Schmp. 259°C (aus Wasser).
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7,2 g dieser Aminosäure liefern 6,1 g L-α-Methyl-DOPA mit den
angegebenen Eigenschaften.
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4. α-L-Methyl-DOPA Nach Beispiel C. 53. erhaltenes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on
wird wie in D, 3. beschrieben zu α-Methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
verseift. Der optische Drehwert des Hydrochlorids, E«]D25 = +3,00 (C = 1, CH OH)
im Vergleich zu dem der optisch reinen Verbindung, [α]D20 = +8,1° (C = 1,
CH3OH) (Suzuki et al., Chem. and Ind., 1972, 687) läßt eine asymmetrische Induktion
von 37 % errechnen, in guter Übereinstimmung mit dem in Beispiel C. 53. erhaltenen
Wert.
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Die Verseifung zu α-Methyl-DOPA erfolgt nach bekannten Verfahren,
z.B. mit 20 %-iger Salzsäure in Gegenwart von Phenol, wie in der DT-AS 23 02 937
(Beispiel 1.5) beschrieben wird.
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5. L-α-Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin Die Mischung von 6,45
g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-4-p-methoxyphenyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on
und 5,4 g (80 mMol) Kaliumhydroxyd (85 %-ig) in 20 ml Äthylenglykol wird 5 Stunden
auf 1500C erhitzt. Äthylenglykol und gebildetes L-ot-Phenyläthylamin werden im Vakuum
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser
und Dichlormethan. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert
und im Vakuum eingedampft. Durch Extraktion des Rückstandes mit Äthanol erhält man
4,2 g rohes -Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin, Schmp. 243 bis 244°C, [α]D25
0 -3,1° (C = 1, 1 n HCl).
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Die Umkristallisation aus Wasser liefert die optisch reine Aminosäure,
Schmp. 265 bis 266°C. [α]D25 = -4,4° (C = 1, 1 n HCl) C11H15NO3 (209) Ber,
C 63,2 H 7,2 Gef. 63,0 7,3 NMR-Spektrum (60 MHz, D20): #= 1,47 (s); 2,8 und 3,2
(AB, J = 15 Hz); 3,7 (s); 6,95 ppm (AA'BB', JAB = 8,6 Hz).
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Die optischen Drehwerte bestätigen die in Beispiel C. 18.
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NMR-spektroskopisch bestimmte asymmetrische Induktion.
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Die Verseifung zu L-L-Methyl-tyrosin gelingt mit Bromwasserstoffsäure
unter den in D. 3. angegebenen Bedingungen.